我国人口政策于20世纪70年代提出，生育政策紧跟社会经济发展的变化。随着生育政策与生育结构的变化，母婴健康相关领域也正接受考验。近年我国高龄孕产妇比例从8.5%上升至13.5%，高龄女性人群生理及内分泌环境的改变，导致发生妊娠期糖尿病、妊娠期高血压等并发症风险也随之升高，比如最常见的妊娠期糖尿病，其影响包括分娩难产、剖宫产术、阴道撕裂伤、子痫前期、巨大儿、早产等不良妊娠或子代结局。我国妊娠期糖尿病发病率约为5%~10%^[1]，随着高龄孕产妇占比的上升，妊娠期糖尿病在育龄期女性中的发病率呈上升趋势，高危因素增加了孕期保健预防和相关疾病救治的难度。

目前，妇幼相关疾病仍然面临许多难点^[2-4]，如子痫前期、妊娠期高血压、妊娠期糖尿病等疾病发病机制不明，妊娠期相关疾病也给后代带来远期影响^[5-6]，如患妊娠期高血压孕妇的孩子生长发育到青春期或成年期发生肥胖、糖尿病、高血压和冠状动脉粥样硬化性心脏病的危险性将大大增加。同时，由于社会经济发展水平参差不齐，妇女儿童健康状态在城乡之间、区域之间存在差异，妊娠期相关疾病、宫颈癌和乳腺癌等高发态势仍未扭转^[7-8]，出生缺陷等不良出生结局不仅影响儿童的生命质量和生活质量^[9]，还可能影响我国整体人口素质，导致保障母婴安全的压力增大。因此，我国亟需开展妇幼健康促进行动，减轻妇幼相关疾病的负担。

根据多哈理论^[10]，从生命起点开始，沿着生命周期纵向观察，能够准确收集与疾病发生相关的暴露因素、混杂因素并观察结局的发生，揭示因果关系。母婴出生队列研究在妊娠期疾病防控与婴幼儿发育健康研究方面拥有独特优势^[11]。通过开展母婴出生队列研究，维护全生命周期的健康，加强孕妇妊娠期和儿童早期发展的服务，有助于从源头和基础上提高国民健康水平。

以母婴出生队列为基础建立母婴出生队列特色生物样本库，不仅能为妇幼健康基础研究与临床应用提供样本资源和缩短科研周期，还能收集大人群、大样本和大数据，有助于产出高水平科研成果，为妊娠期相关疾病与儿童生长发育异常的早期筛查、诊断与干预有效药物的研发搭建科研基础平台。

1 国内外母婴出生队列特色样本库建设现状

至今，母婴出生队列经历了百年的发展^[12-14]，世界各地已建立起大规模的母婴特色生物样本库。挪威公共卫生研究所开展挪威母婴出生队列研究^[15]，于1999—2008年在挪威50家医院招募孕17周孕妇及其配偶，已纳入近11.3万名孕妇，约7.5万名配偶及超过11.4万名儿童，收集母婴生物样本和临床数据，通过验证特定的病因假说，发现疾病早期迹象和描述疾病发展轨迹，探索遗传、环境、家庭与生活方式等暴露因素对母婴近远期的健康影响，评估基因与环境共同作用的结局。基于收集的大样本、大数据，建立了挪威母婴队列研究生物样本库^[16]，存储超过38万份样本，计划保存时间长达100年，为今后妇幼相关领域研究提供丰富的样本和数据基础资源。丹麦国家生物样本库(Danish National Biobank)建于2012年，利用其完备的国家人口登记制度和医疗体制，在仅500多万人口的丹麦，收集了几乎涵盖全国人口的生物样本（包括全血、脐血等），建成国家级前瞻性自然人群队列生物样本库，配合完善的相关临床信息，专注于孕期环境暴露与儿童生长发育等方面的研究，成为其国内重要健康领域研究资源平台。

我国母婴出生队列起步较晚，但近年来随着中国经济加速发展，国家对公共卫生领域投入不断扩大，使我国母婴出生队列研究队伍迅速扩大。广州市妇女儿童医疗中心与英国伯明翰大学合作开展的广州市出生队列研究^[17]，预期招募在医院产检及分娩并在广州居住3年及以上和孕20周前30 000名孕妇，随访其孩子至儿童成年期。收集并分析孕期暴露因素与儿童生长发育的影响。目前，广州市妇女儿童医疗中心已建成超800 m2的生物样本库，保存外周血、脐血、脐带、胎盘、干血片等样本类型，引进自动化液氮罐及−80℃全自动存储系统，已储存约230万份样本，为开展妇女儿童健康与疾病临床研究和转化医学研究提供基础支撑作用。天津市妇幼保健中心、深圳华大生命科学研究院、深圳国家基因库共同合作开展的天津市母婴健康出生队列（Tianjin Birth Cohort, TJBC）^[18]，计划招募1万个核心家庭（孕妇-配偶-子代），收集3万人样本、临床数据和多组学数据，借助多组学技术，关联研究疾病生物标志物和相关信息数据，探索妊娠期疾病、妊娠期早期暴露与儿童发育障碍和早发性慢性等疾病方面的相互作用。

随着精准医学和转化医学的兴起和发展，为了使患者真正受益于科研成果，需要将众多科研成果实现产业化，能尽快应用到临床诊疗，而保存了大量高水平样本和数据的生物样本库则是实现该过程的催化剂，所以生物样本库的建设与管理等议题也逐渐纳入我国母婴出生队列的建设规划。目前，母婴出生队列特色资源样本库在探索饮食情况，如叶酸、遗传及环境、早期喂养方式、孕期暴露因素与母婴健康之间的相互关系与影响等方面已取得巨大进展。随着多组学新兴技术的发展，结合多种样本类型和多种维度数据，对妊娠期疾病及儿童生长发育异常从分子层面新角度开展基因组、宏基因组、代谢组及蛋白质组等相关研究。母婴出生队列与生物样本库行业发展规模化与标准化，能够更好规范化管理大样本和大数据，同时避免样本与数据的重复收集，进一步服务妇幼健康相关领域常见疾病或疑难杂症等方面的科学研究。

2 母婴出生队列研究特色分析与建设目标

与其他人群队列研究相比，母婴出生队列研究以“样本类型多样、样本来源关联、研究范围广泛”为特色，为了能够更加规范化、标准化管理庞大且复杂的母婴出生队列产生的样本与数据资源，需结合特色建设母婴出生队列生物样本库。现详细分析母婴出生队列研究特色。

2.1 多对应关系

研究调查对象主要为母亲及其孩子，收集孕期随访的暴露因素和妊娠结局资料，产后随访以及儿童生长发育等情况。但是已有大量研究证明，基因组变异是出生缺陷的重要病因，父亲的年龄与其生殖细胞的基因变异数目及遗传给子代的基因组突变数目相关。因此，某些研究招募孕妇的配偶，采集生物样本及相关临床数据，形成“孕妇-配偶-子代”对应关系，并以家庭为单位进行研究。

2.2 多元化方向

研究范围涵盖遗传、社会、营养、环境、心理等多因素综合，使用新兴科研技术如基因组、代谢组、蛋白组等多组学研究^[19-20]，探明妊娠期特发性疾病、新生儿不良结局及儿童疾病的发生发展机制，探索妇幼健康相关疾病的多组学标志物并搭建预测模型。需多角度、全方位地收集研究数据，才能支撑多元化研究方向，为实现产前提早诊断、提早预防、产后控制及干预提供科学有效的依据，为制定医疗卫生政策、提升临床科研水平奠定基础。

2.3 多中心研究

为保障科研价值，需在顶层设计时保证研究人群具有代表性，所以抽样时须遵循随机化原则，同时根据工作人员情况、经费的支撑能力选取足够样本量的代表性人群。以地区代表性为例，如果开展区域母婴队列研究，需根据区域文化程度、经济水平等因素，选取该区域中不同的行政区，并在这些区中招募受试者，开展多中心的队列研究，这种横向合并的方式可以在短时间内形成多中心研究大样本，但需注意对数据的标准化收集和整理^[21]。

2.4 多类型资源

母婴健康研究不仅需将“孕妇-配偶-子代”的样本及表型信息进行关联使用与分析，同时，随着多组学的发展，需结合不同的科研方向，对同一样本开展包括基因组、蛋白组、代谢组等不同层次、不同角度的分析，即“一样多用”。另一方面，针对同一疾病用不同类型的样本来全方位阐述疾病产生的根本原因，即“多样一用”^[22]。多样本及数据应用于不同科研方向见图 1。

2.5 多节点随访

为了深入探索疾病发病机制，探讨各暴露因素动态变化与妇幼疾病之间的关系，需在多个时间节点收集样本和临床信息。随访节点主要依托国家常规保健项目设定如孕期与儿童常规体格检查，从而提高研究对象依从性。孕前风险因素对妊娠结局与子代的健康造成一定的影响^[23]，从孕前开始收集孕程暴露信息，探明孕前期、妊娠期、儿童成长期间各种内外因素对孕妇及儿童健康的长远影响。

3 建设内容与运营管理 3.1 质量管理体系

2019年8月30日正式实施的《生物样本库质量和能力通用要求》（GB/T 37864—2019）是生物样本库领域的首个国家标准，标志着中国生物样本库行业将进入全面标准化的时代。母婴队列特色资源样本库应以《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》《中华人民共和国人类遗传资源管理条例》及《中华人民共和国生物安全保护法》等法律法规为基础，依据GB/T 37864—2019标准构建生物样本全生命周期的标准操作流程和人、机、料、环的资源管理办法，通过建立系列化、规范化、文件化的质量管理体系，以达到人员安全、质量保证的管理理念，进一步提升样本库质量管理能力^{[21, 24-25]}。此外，还应通过日常监测与测量、年度审核及管理评审、室间质评及第三方质量控制等，推动管理体系的不断完善，从而管控生物样本库风险、提升样本和信息管理水平。

涉及的临床数据、问卷数据和多组学数据等个人信息，应严格对照《中华人民共和国个人信息保护法》《ISO 27001信息安全管理要求》搭建数据管理流程，通过个人信息匿名化、权限最小化和权限分离、数据本地异地备份、全链路监控等手段，结合规范科学的全过程管理与成熟先进的技术，从“防窃取、防滥用、防丢失、防篡改、防误用”多维度保障数据信息安全。

3.2 场地设备与人员 3.2.1 场地设备

母婴出生队列特色生物样本库应根据样本类型设置对应的存储温层（表 1）；根据预计样本数量配置相应的存储空间（表 2），并考虑未来扩容空间与应急使用。样本库还需设计辅助功能区，包括但不限于样本接收实验室、样本前处理实验室、文件室等，实验室均需按照二级生物安全防护实验室（biosafety shelter laboratory, BSL）-2等级建设。为保障样本存储条件，样本库应充分评估风险，配备双回路供电或发电机。

对于规模较大的样本库，还可配备自动化样本存储设备和样本处理设备，以提升样本存取精度、样本全过程环境稳定性和流程科学性，同时降低长期运营成本和能源消耗，从而实现样本高效、安全管理，形成绿色可持续发展的样本库。

3.2.2 人员

科学的人员配置有助于样本全生命周期的高效、有序管理。通常需配置项目宣讲的招募人员，现场信息登记和采样包发放的信息登记员，指导填写问卷的问卷指导员，以及负责样本在招募现场的收集、前处理、出入库及转运的样本管理员，样本运输至样本库后，还需配置相应人员做样本入库、前处理、质量检测等工作，各岗位均应有详细的岗位职责说明书以指导其工作。对于血液和组织等样本采集，应由具有采集资质的专业人员和机构进行。各岗位工作人员均进行基本职责和技能、生物安全、信息安全、人类遗传伦理等培训，经考核合格后再上岗，还应参加定期培训和阶段性考核，确保所有人员长期保持良好的工作敏感度。

3.3 信息化管理体系

母婴出生队列特色生物样本库具有丰富且复杂的样本与数据，面对庞大数据量，需运用信息化管理系统进行科学、高效的管理和整合。功能需覆盖招募随访、样本采集、信息登记、样本转运、前处理、入库、存储、出库等全过程管理，形成整体统一、模块独立、灵活运用的分布式信息化管理平台（图 2），实现样本全生命周期可追溯，提升样本的应用价值。

3.3.1 样本与数据采集阶段

应通过信息系统为每个样本赋予唯一编号，该编号将贯穿样本全生命周期，并能关联样本源的随访信息、结局信息及死亡信息，根据研究对象的家庭关系，实现“母亲-父亲-子代”样本和信息的关联。信息系统能根据不同的实施方案个性化配置随访节点和待采样本及数据的类型，并带有随访提醒功能。信息系统应能支持用户权限按钮级精细管理，满足在多中心、多角色条件下的信息安全，此外还应配合权限分离、信息去标识化、实时备份等技术手段，保障数据的完整性、保密性和可用性。

3.3.2 样本管理阶段

应能实现样本接收、存储到应用的全流程的高效管理和记录。信息系统应能支持自定义审批流程、个性化配置存储容器，为采集多种样本类型提供多温层多耗材存储的选择。应对操作流程分工严谨，样本信息上传、物流跟踪、样本拆包清点、信息核对、样本入库和精准定位分段式管理。通过创建唯一性编码、逻辑校验，实现过程质量控制与智能防错。样本管理系统应能与自动化样本处理和存储设备对接，减少人工重复操作，与温湿度监控设备对接，实时监控和记录样本所处环境。除此之外，还应能与上游业务系统，如医院信息系统（hospital information system，HIS）、样本采集系统、以及下游业务系统，如样本检测系统，形成一套样本库信息化管理体系，实现数据的贯穿和样本的全生命周期管控。

3.4 过程控制

母婴特色资源样本库应该建立覆盖生物样本和相关数据保藏全过程的质量控制活动，保证生物样本和相关数据的质量，以满足后续预期的科研和应用需求。

3.4.1 合规性保证

建立母婴出生队列特色生物样本库，采集母婴特色资源需根据《人类生物样本保藏伦理要求》（GB ∕ T 38736—2020）设计知情同意书、实施方案、隐私保护方案和样本使用计划等，并通过伦理委员会的审批，若属于《中华人民共和国人类遗传资源管理条例》规定的审批范围，还应主动申请人类遗传资源相关行政事项的许可。获批后，采集生物样本和相关临床信息前首先要获得受试者知情同意并签署知情同意书，对样本与数据的保藏需遵守现行的伦理规范要求等法律法规。若后续样本与数据利用的科研方向与原伦理批件不同，需要通过伦理委员会的重新审查。

3.4.2 样本与数据采集阶段

应在信息系统中设置标准数据集和数据校验规则，在信息录入时对各字段进行校验，提升数据采集准确率，便于样本和数据的使用和共享。每年组织对各采集中心的督导，根据现场督导标准化操作规程，记录发现的问题和潜在风险，及时纠正和改进，规范样本和数据采集。

3.4.3 样本管理阶段

应选择专业冷链物流公司，实时监控运输温度。样本接收、出入库等全过程操作应使用样本管理系统记录操作日志、定期管理与监督。生物样本库还应建立室内质量控制计划，设置合适的质量控制品，每年进行检测质控品的重要质量特性，定期进行在库样本盘查，每年参加室间质评和第三方质量控制，评估及验证样本存储和处理的稳定性、准确度等能力。

3.5 样本利用

开展相关疾病病因机制、疾病诊断和治疗标志物、临床治疗有效性等研究，需要大规模流行病学调查数据和生物样本，母婴出生队列特色生物样本库的初衷是保存高质量的妇幼样本及数据资源并服务于临床诊断与科研的基础性平台，科研人员利用海量生物样本与对应临床信息，结合基因组、转录组、蛋白质组、代谢组等不同层次与角度的多组学高通量检测分析，对样本进行多维度解析，从而对妇幼相关疾病做到早发现、早诊断、早治疗与早预防。

此外，样本与数据也可以通过资源共享形式支撑更多科学研究。为了促进资源互通和共享，应搭建母婴特色资源标准数据体系，建立项目、样本、实验到组学数据的标准数据集，并按照标准数据体系的要求收集和记录数据。还应建立数据安全管理与开放共享机制，可分为公开访问数据共享、受保护访问数据共享、受控访问数据共享等。资源提供方可通过官方网站、媒体等方式展示母婴出生队列收集的样本类型和相关数据，资源需求方可通过官网、平台和邮件等途径提交样本和数据使用申请，由资源提供方按照共享制度对其使用权限、申请使用目的及可行性进行评估，通过申请后即可在审批范围内使用样本进行科学研究。

4 挑战与展望 4.1 挑战 4.1.1 成本运营

作为非盈利性质、公益性的机构，生物样本库运营的资金主要来源于政府、大学、科研机构及企业资助^[26]，包括样本收集与存储、样本检测、科研数据收集、设备日常维修、人力与耗材、宣传推广等成本，均需消耗大量经费。所以，生物样本库的资金来源方式多渠道、多方面才能更好地支撑生物样本库整体的建设与运营。比如政府资助、拓展科研合作渠道申报课题、开展第三方存储收费服务、升级生物样本库装备等多种方式^[27]，从而保证母婴队列研究及其生物样本库的可持续发展。

4.1.2 采样难点

婴幼儿采样存在一定困难，如婴幼儿排便和排尿时间不确定导致接样困难，家长对通过有创方式采集婴幼儿血液较难接受。针对采样难点，需通过不断的现场实践找到最适合的采样方法，如使用SNQ-28型婴幼儿尿液收集器，将其贴在婴幼儿皮肤处，能有效解决排尿时间不确定性的问题；依托国家常规保健项目，在临床常规采血基础上增采一管血用于科学研究，从而降低对婴幼儿的额外伤害。

4.1.3 资源共享

国内各地相继开展地域性母婴队列研究，但各队列间交流较少，形成资源孤岛。除了由于国内共享意识较为薄弱，还因为生物样本库缺乏统一的建设运营标准，导致生物样本库质量良莠不齐，样本与数据质量也参差不齐^[28]。随着生物样本库数量及规模逐渐扩大，样本与数据的信息化管理面临的挑战正在从简单材料的收集转变为有质控、可追溯的样本资源信息平台规模化、规范化的建设，我国拥有巨大基数的生物样本资源，多中心、多地区合作以及数据共享是国内母婴队列的发展趋势之一^[29]。

4.1.4 公众认知度

作为一个新兴研究型的行业，民众对生物样本库的意义与未来应用普遍存在认知不足^[30]，一项生物样本库相关知信行情况调查显示^[31]，非医学背景人群中约51%受访者曾听说过“生物样本库”，但是停留在“听说过，不太了解”的程度，部分地区医务人员也存在相关知识匮乏。生物样本库需注重自身推广，应及时调研公众对样本库的认知情况，重视影响公众参与样本库的因素，有针对性地加大宣传力度，拓宽科普渠道，以获得民众的理解与支持。

4.2 展望 4.2.1 自动化趋势

随着我国生命科学的发展，生物样本存储需求逐年增加，样本管理压力增大使采用传统存储模式的样本库出现诸多问题，如管理人员需求增大、人为误差不可控、使用传统冰箱导致样本出入库的频繁暴露于外界环境，此类问题已严重影响样本库的运行效率与样本质量。样本库的自动化存储和处理具有操作智能便捷、设备集成度高和空间利用率高的优点，而国产的自动化设备更能大幅降低人力和运营成本，为科学研究提供更好的样本质量以及改善科研工作者使用样本库的感受。目前，国内多个大型生物样本库普遍配备了自动化系统，如武汉生物样本库、上海张江生物银行和深圳国家基因库^[32]等。

4.2.2 资源共享服务

根据“整合、共享、完善、提高”的原则，国际上许多生物样本库已经实现了资源共享。比如英国生物银行面向全球的研究机构开放申请；欧盟在2012年建立了生物样本库信息共享最小数据集，通过创建通用的生物样本库术语促进共享。

我国《“十四五”规划和2035年远景目标纲要》提出整合优化多领域资源配置，推进科研院所、高等院校和企业科研资源共享。深圳国家基因库作为服务国家战略的重大科技基础设施，为促进资源共享，推动行业发展，建立了国家基因库生命大数据平台，实现了数据从活体到样本再到信息数据全贯穿，整合了来源于美国国立生物技术信息中心（National center for Biotechnology Information, NCBI）、欧洲生物信息学研究所（Europear Bioinformatics Institute, EBI）等平台数据，并建立索引，为精准医学研究等原始创新活动提供高质量的资源支撑，让队列样本资源最大程度地服务于临床与科研。

· 作者声明本文无实际或潜在的利益冲突