我国是全球27个耐多药和利福平耐药结核病（multidrug-resistant/rifampicin-resistant tuberculosis, MDR/RR-TB）高负担国家之一，2019年我国新发MDR/RR-TB患者约6.5万例，居全球第二位^[1]。目前我国MDR/RR-TB治疗覆盖率仅为21%，治疗成功率为54%^[2]，低于世界卫生组织（World Health Organization, WHO）报告的全球平均水平（57%）^[1]。

既往研究表明，治疗方案不适当、药物质量差、药物供应不稳定和患者对治疗的依从性差等都是造成MDR/RR-TB发生的最重要和最直接原因^[3-5]，研究发现，即便在资源充足的地区，不规范、运作不佳的防治体系仍会使MDR-TB患者增加的速度超过其能够治疗的速度，导致患者数增多^[4]。与此同时，药物短缺更是阻碍MDR/RR-TB患者获得有效治疗方案、实现治疗成功的一大重要因素^[6]，药品供应和管理薄弱会减少患者获得治疗的机会或中断现有治疗，影响患者的用药可及性和治疗质量，同时还会增加医疗服务量和治疗成本^[7-8]，最终都会导致患者治疗失败甚至死亡。由此可见，药品供应稳定、合理规范用药在MDR/RR-TB治疗中有着重要的作用。

早在2011年WHO就建议建立一个健全的药品采购和供应系统以解决药品短缺，并确保及时和足够数量的抗结核药物供应，促进MDR/RR-TB的成功治疗^[6]。然而到目前为止，我国对基层耐多药肺结核定点医院的用药情况、短缺和治疗方案等相关的研究有限，专家推荐治疗方案在临床实际中的实施情况及其一些影响因素仍不明晰。研究旨在了解现阶段耐多药肺结核定点医院药物使用、规范治疗、医疗保险（以下简称“医保”）政策落实、药物短缺等情况，为后续完善及落实药品供应，合理规范使用药物等提供依据。

1 资料与方法 1.1 研究对象与方法

2021年4—8月，采用自行设计的机构调查表对长三角三省一市（A、B、C、D）所有43家耐药结核病定点医疗机构（以下三省一市各样本医院分别简称A1、B1、C1、D1等，以此类推）进行问卷调查。邀请医院负责人填写并在规定时间内回收问卷，并由地市级和省级项目负责人审核以保证问卷填写的规范性。问卷内容主要包含本院药品的供应使用现状、医保政策以及药物短缺情况。截至2021年8月，共回收问卷38份，问卷回收率为88.4%。对回收的问卷进行人工核查，其中1份问卷填写内容不完整予以剔除，最后纳入37份有效问卷进行数据录入分析。

1.2 调查内容

研究的药品供应和治疗方案参照《耐药结核病化学治疗指南（2019年简版）》 ^[9]和《中国耐多药和利福平耐药结核病专家共识（2019年版）》 ^[10]，将长程MDR-TB治疗方案中使用的抗结核药物分为以下3组进行调查：a组为首选药物，包括左氧氟沙星（levofloxacin, Lfx）或莫西沙星（moxifloxacin, Mfx），贝达喹啉（bedaquilin, Bdq），利奈唑胺（linezolid, Lzd）和普瑞马尼（pretomanid）；b组为次选药物，包括氯法齐明（clofazinmine, Cfz），环丝氨酸（cycloserine, Cs），特立齐酮（terizidone, Trd）；c组为备选药物，包括吡嗪酰胺（pyrazinamide, PZA/Z），乙胺丁醇（ethambutol, EMB/E），德拉马尼（delamanid, Dlm），乙硫异烟胺（ethionamide, Eto）或丙硫异烟胺（protionamide, Pto），阿米卡星（amikacin, Am）或链霉素（streptomycin, Sm）或卷曲霉素（capreomycin, Cm），对氨基水杨酸（p-aminosalicylic acid, PAS），亚胺培南（imipenem / cilastatin, Ipm-Cln）或美罗培南（meropenem, Mpm），帕司烟肼（pasiniazide, Pa）。

1.3 评价指标

采用Excel 2019对数据进行分类和统计分析，其中计数资料用构成比描述，具体评价指标如下：

$(1)药品使用率=\frac{某医院使用药品数}{推荐使用的药品总数}\times 100\%;$

$(2)药品覆盖率=\frac{使用某药品的医院数}{调查医院总数}\times 100\%;$

$(3)药品短缺率=\frac{某医院出现短缺的药品数}{该院使用的药品总数}\times 100\%;$

$(4)机构短缺率=\frac{某药品曾经出现短缺的医院数}{使用该药品的医院总数}\times 100\%;$

$(5)药品补贴率=\frac{某医院纳入医保目录或免费提供的药品数}{该医院使用的药品总数}\times 100\%;$

$(6)药品补贴覆盖率=\frac{某药品纳入当地医保目录或免费提供的医院数}{使用该药品的医院总数}\times 100\%;$

与此同时，基于长效标准方案，根据各调查医院使用药物的基本情况进行评价，判断现有药品供应情况是否可以满足推荐治疗方案，计算方案满足率，具体推荐方案如下。

方案一：6Lfx（Mfx）-Bdq（Lzd）-Cfz-Cs-Z（E, Pto）/ 12~14 Lfx（Mfx）-Cfz-Cs-Z（E, Pto）；

方案二（含注射剂方案）：6 Mfx（Lfx）-CfzCs-Am（Cm）-Pto（E, Z）/12~14Mfx（Lfx）-CfzCs- Pto（E, Z）；

方案三：6Lfx（Mfx）-Bdq-Lzd-Cfz-Cs/12 Lfx（Mfx）-Lzd-Cfz-Cs；

方案四（含注射剂方案）：6Lfx（Mfx）-Bdq（Lzd）-Cfz（Cs）-PtoZ（E）-Am（Cm）/ 12Lfx（Mfx）-Cfz（Cs）PtoZ（E）。

$满足率=\frac{满足某治疗方案的医院数}{调查医院总数}\times 100\%。$

2 结果 2.1 药品覆盖与使用

在调查的20种药品中，所有机构均使用Lfx、Mfx、PZA、Am，覆盖率达1 0 0. 0 %；而Trd、pretomanid、Dlm和Eto的覆盖率较低，均不足10.0%，分别为2.7%、5.4%、5.4%、5.4%，其中Trd仅有1家医院（A1）使用，Dlm和Eto则分别有2家医院使用。见表 1。另外，值得注意的是，作为治疗MDR/RR-TB长程治疗方案的首选药物Bdq，当前的覆盖率也仅为48.6%，而作为核心药物之一的Cfz，也有近三成（24.3%）的医院尚未使用。

医院A1和C2使用的药品种类最多，分别为20种和18种，占调查药品类别的100.0%和90.0%。而医院D4和C9使用的药品种类较少，仅为7种和9种，分别占调查药品类别的35.0%和45.0%。A7和D4两家医院均未使用b组的3种药品。

2.2 基于WHO及专家指南的药品供应满足需求率

参照WHO及专家指南推荐的4种方案，有32家医疗机构现在提供的药品中可以满足至少1种MDR/ RR-TB推荐治疗方案的药品需求，占调查医疗机构的86.5%，其中有16家医院目前使用的药品可以同时满足4种方案的要求，但仍有4家医院仅能满足专家共识中的注射剂治疗方案（方案四）。5家医院（A7、D4、D7、D9、D12）由于部分核心药物（如Cfz、Bdq）短缺，目前尚无法满足任何一种推荐的长程治疗方案。见图 1。

2.3 使用药品自报短缺发生率

在调查的37家定点医院中，有24家先后出现过药品短缺，最常见的短缺药品是PAS、Cfz和Pto，分别有50.0%、32.1% 和21.9%的使用医院出现过短缺。从分组药品来看，b组药品出现短缺的现象最为突出，而医院B2作为专业性的市级专科医院，拥有较大的肺结核患者服务量，自报曾有过短缺的药品种类最多，有近87.5%的调查药品出现过短缺情况。见表 2。

2.4 使用药品的补偿情况

从使用药品纳入医保目录或免费供给情况来看，有23家医院能将所有使用的药品纳入医保目录或免费提供，其中有2种药物（pretomanid和Trd）在使用的医院中尚未有医保或免费提供的政策。从分组药品来看，c组药品的补偿情况最好；具体分析每家定点医院的药品补偿来看，医院D4的药品补偿情况最差，仅将约70.0% 的使用药品纳入了医保或免费提供。值得注意的是，医院A7和D6均有相应的医保报销政策却尚未使用相应药品。见表 3。

3 讨论

高质量、持续不间断的药品供应是保证WHO关于结核病防治DOTS（directed observed treatment short-course chemotherapy）策略（政府对国家控制结核病规划的政治承诺——加强领导与资金投入；通过痰涂片检查发现传染性肺结核是诊断患者的主要手段；在直接观察督导下，给予患者免费、标准短程化疗方案的治疗；定期不间断地供应抗结核药物；建立和维持一个结核病控制规划的监测系统）顺利进行的关键措施之一^[11]。当前已有研究对抗结核药品供应系统进行评价，但多局限在一线抗结核药，对二线抗结核药品管理与供应的调查分析较少。研究基于耐药结核病定点医院，通过自行设计的机构调查表，了解二线药品使用、短缺和补偿情况，根据现有的推荐治疗方案总结了当前长三角地区MDR/RR-TB治疗药物的可及性。

3.1 大多数医院药品使用较为规范，可满足推荐治疗方案

不合理、不规范的用药会影响患者的治疗效果，甚至引起更广泛的耐药^[12]。研究发现，近九成调研医院能够根据目前使用药品为患者提供至少1种标准推荐治疗方案，可以粗略评价大部分医院MDR/RR-TB用药相对规范，与之前研究结果一致^[13-15]。但部分药品如pretomanid、Trd、Dlm和Eto等在长三角地区的覆盖率相对较低，这可能与目前药品的价格，医保目录覆盖不够全面，报销比例偏低，药品的不良反应大，医院采购、储备少，医生的用药习惯等原因^[16-17]有关。

3.2 多数医院使用药品短缺情况普遍，二线药品的供应与管理体系有待加强

当前，我国基本建立健全了省、市、县三级免费抗结核药供应管理体系。但调查分析的37家耐药结核病定点医院中，有24家出现了二线抗结核药品短缺现象，表明当前二线抗结核药品供给仍然不够稳定，提示二线抗结核药品的供应与管理体系还有待进一步完善。调查显示，PAS的药品短缺率高达50%，这可能与该药品储存、运输条件严格有关^[18-19]。Cfz可增加MDR-TB患者的痰阴转率、病灶吸收率和空洞缩小率，缩短MDR-TB治疗时间，且不增加不良反应率，是MDR-TB常规治疗方案中的核心药品^[20]。但本次调查表明，还有9家医院未使用Cfz，推测多与当前Cfz药品短缺有关。立业制药是国内唯一生产Cfz的企业，2016年企业搬迁停产整改可能是造成现阶段国产Cfz断供的直接原因^[21]。除此以外，部分省市药品的无序使用，国际项目援助结束、后续保障没有及时跟进，采购量过低，原料药涨价或短缺，药品利润微薄或亏本，患者因不良反应中断治疗导致临床需求不稳定等也是药品短缺的主要原因^[22-24]。

3.3 二线药品基本已进入各地医保目录，部分新药尚未进入医保范畴

医保是当前医疗费用的支付方式之一，调查表明，绝大部分使用的药品均已纳入当地医保目录或免费提供，与其他调研结果相符^[24]。Bdq是近40年来美国食品和药品管理局批准的第一个抗结核治疗新药，用于MDR/RR-TB治疗具有很好的疗效^[25]。2018年，WHO把Bdq列为治疗MDR/RR-TB长程治疗方案的首选药物。2020年，Bdq被纳入我国医保目录^[26]，大大减轻了患者的经济负担，推动了Bdq的广泛使用。但调查发现，Bdq在长三角地区的覆盖率约为50.0%，提示药品纳入医保到实际使用存在一定的迟滞性。少数药物如pretomanid和Trd尚未纳入医保目录，可能与部分抗结核新药在国内仍处于研发阶段，相关研究少，其安全性和有效性不明，故尚未大面积推广使用有关^{[9, 27]}。同时，Trd与Cs同属吩嗪类衍生物，两者的作用机制、药效和不良反应等相似，具有完全性交叉耐药，按照抗菌药物管理规定，具有相似或者相同药理学特征的抗菌药物不得重复采购^[27]，而大多数医院都采用了Cs作为抗菌药物，故可能未将Trd纳入目录。

3.4 研究缺陷与不足

研究使用机构调查表对长三角地区耐药结核病定点医院药品供应与短缺情况进行了调查分析，尚存在如下不足：首先，采用的机构调查表是由医院根据药品清单客观填写机构药物的采购、医保覆盖以及短缺等情况，故未进行问卷的信效度检验。为了确保问卷填写的规范，课题组前期召开了培训会明确填表要求，并向所有的调查机构发放了对应的填写说明。调查表由各定点医院结核门诊负责人填写，并由地市级、省级负责人审核，以保证资料的规范性。其次，本次发放的调查表覆盖了长三角三省一市所有耐药结核病定点医院，有个别机构因协调沟通等原因未及时返回问卷而未纳入分析，但现有数据依然能从整体上大致反映长三角地区的耐药肺结核药品供应及短缺等问题。再次，考虑到权限获取等问题，研究并未根据季度报表和年度药品预算进行监测分析，而采用自行设计的问卷对定点医院科室负责人开展横断面问卷调查，由地市级、省级负责人审核的形式进行，故研究结果仅能从宏观层面、医院采购供应角度反映治疗过程中药品的可及性。另外，在资料收集过程中，并没有严格收集药品短缺持续的时间以及具体的短缺数量，也缺乏对患者个体具体治疗方案的评价和追踪，医院药品供应短缺不能直接反映患者的用药情况，同时考虑可能存在患者持医院处方院外购买的现象，故现有数据还不能分析药品短缺对治疗效果的具体影响和相应的卫生服务质量，仅能从侧面推测当前药品供应情况，以及相应机构采购如何满足规范性治疗要求的可能性。今后，研究将进一步结合实地调研、医院药品季度报表、电子信息管理系统、结核病控制项目资料等渠道，以患者为基础收集治疗信息，关注因药物供应不足造成患者治疗中断的时间及对治疗效果的影响，以期得到更精准的治疗可及性研究结果。

4 建议 4.1 进一步提升耐多药肺结核患者的治疗规范性，加强患者的追踪与管理

合理、规范化用药对治愈MDR/RR-TB具有重要作用^[3]。通过药品使用情况分析发现，长三角地区仍然有少数定点医院存在治疗方案不规范的可能。考虑到当前结核病化疗指南的更新速度，建议定点医院医生应及时更新知识储备，在标准推荐治疗方案的基础上，结合患者实际临床需要和不良反应适度调整用药方案。除此以外，当地卫生行政部门和医院医生应持续加强对患者的政策宣传和健康教育，打消患者用药疑虑，同时做好患者随访工作，坚持纳入1例、随访1例、完成治疗1例^{[23, 28]}。

4.2 建立并完善二线抗结核药品的供应与管理体系，提升药品管理人员素质

调查发现，长三角地区尚未建立起完善的二线药品供应管理体系，医院药品短缺情况时有发生，由于药品短缺原因较为复杂，建议从以下多方面着手，完善药品供应机制。首先，建议卫生行政部门出台相关政策，加快抗结核新药的引进、研发与生产，适度放宽国外同类药品或原料药进口，并简化申报流程^[24]。其次，建立高素质专业药品管理人才队伍。二线抗结核药品储备量测算要求以患者数量测算法为主，以消耗量测算法为参考，并考虑患者因不良反应等原因中途换药或中断治疗等情况，测算难度大，因而对药品管理人员的专业性要求更高^[29]。再次，开展国家集中带量采购。研究表明，由于各省MDR/RR-TB患者少，采购分散时，价格会相对较高。因此，建议以国家层面集中采购，减轻患者经济负担的同时也有利于药品的管理和调配^{[24, 30]}。最后，定期评价药品供应与管理效果，灵活调配现有资源。研究发现，由于部分二线药品储存环境要求高、有效期短、过期或破损情况严重，这就要求药房管理人员定期及时评价药品供应管理成效，同时根据目前患者数量和药品消耗，不断调整药品储备量，对于预判短缺药品应及时启动紧急申请，而对于库存量过大的药品可灵活调度给其他省市，防止过期报废，造成浪费资源^{[18, 29]}。

4.3 进一步完善MDR/RR-TB患者医疗保障体系

虽然长三角地区目前大多数MDR/RR-TB治疗药品都已经纳入医保目录，但相关文献指出，当前的医保报销仍然不够充分，患者经济负担重^[24]。故建议卫生行政部门进一步探索MDR/RR-TB的医疗费用支付方式，扩大药品目录范围，提高药品报销比例。同时，相关医院也要充分利用现有政策，切实保障MDR/RR-TB患者的治疗药品可及性。

· 作者声明本文无实际或潜在的利益冲突