2022, Vol. 25
2. 中国医学科学院北京协和医院, 北京 100730
罕见病是指患病人数少、发病率极低的一大类疾病，各国或地区对于罕见病的界定不同[1]。我国官方采用疾病目录形式予以确定，并于2018年公布了《第一批罕见病目录》，包含121种疾病。生命质量（quality of life，QoL）是指不同文化和价值体系中的个体对与其目标、期望、标准以及所关心的事情有关的生存状况的体验。罕见病特异性QoL量表针对特定的疾病特征研制，能更好反映罕见病对特定患者的影响，且通常对罕见病患者感知的QoL变化更加敏感[2]。本文系统梳理121种罕见病的疾病特异性QoL量表的研制、测量性能评价和应用状况，以期为国内开展罕见病诊疗与保障研究提供参考。
1 罕见病特异性QoL量表的研制现状及测量性能评价本研究以《第一批罕见病目录》121种疾病名称为基础，采用多种检索方法，检索了中英文数据库（中国知网、万方数据库、PubMed和Web of Science）和患者报告的临床结局和生存质量量表的数据库（PROQOLID），搜索121种罕见病特异性QoL量表的研制、测量性能评价和应用文献，并对量表的相关信息进行提取，资料提取信息包括罕见病及其量表名称、研制国家、研制时间、适用人群、量表条目、有无中文版，见表 1。量表测量性能评价指标总体情况，见表 2。
| 表 1 罕见病特异性生命质量量表研制基本情况 |
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| 表 2 量表测量性能评价指标总体情况 |
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本研究共纳入50个罕见病特异性QoL量表，涉及22种罕见病，基本信息如表 1所示。绝大多数（86.0%）量表研制的文献发表于2000年后，以美国和英国开发为主。研制特异性QoL量表较多的罕见病为多发性硬化（9个）、血友病（8个）、亨廷顿舞蹈症（5个）和肌萎缩侧索硬化（5个）。成年患者特异性QoL量表占86.0%，以自填为主；儿童/青少年特异性QoL量表分自填和代答两种形式，研究对象包括未成年患者及其照护者和父母。
1.2 罕见病特异性QoL量表的测量性能评价44个罕见病特异性QoL量表已进行信效度测评，5种特异性QoL量表，即I型戈谢病患者报告结局问卷GD1-specifc PROM、视神经脊髓炎患者报告结局量表（NMO-PROM）、阵发性睡眠性血红蛋白尿患者报告结局量表（PRO-PNH）、肌萎缩侧索硬化效用指数（ALSUI）、红细胞生成性原卟啉症特异性生命质量量表（EPP-specific QoL）的信度和效度尚未充分测评。1种特异性QoL量表即儿童和成年C型尼曼匹克氏症生命质量代答量表（NPC quality-of-life questionnaires for children and adults proxy prototype scales）仅对其信度进行了测评。系统性硬化症健康评估问卷（SHAQ）和系统性硬化症生命质量量表（SSc-QoL）在新加坡华人中进行测评，未在中国本土人群进行，故本研究不视为该量表有中文版本[3]。
目前有10个中文版罕见病特异性QoL量表，其中，重症肌无力患者生存质量测定量表（MG-PRO）为国内研制，9个量表为汉化而来。陈新林等[4]基于中医理论，研制出适用于中医临床评价的MG-PRO量表，并证明该量表具有较好的信效度和反应度。目前有国外研制的7个罕见病QoL量表在中国人群进行了信效度测评，分别为加拿大血友病儿童生活质量评估工具2.0（CHO-KLAT 2.0）[5]、成年血友病患者特异性健康相关生命质量量表（Haemo-QoL-A）[6]、多发性硬化患者生存质量量表-54（MSQoL-54）[7]、脊柱侧凸研究会-22问卷（SRS-22）[8]、15项重症肌无力生活质量量表（MG-QoL 15）[9]、特发性肺纤维化患者生活质量量表（ATAQ-IPF）[10]和肺高压疾病特异性量表（emPHasis-10）[11]，其中SRS-22[12-13]和MG-QoL 15[14-15]均分别有两名研究者进行效度测评。40条目肌萎缩侧索硬化评估量表（ALSAQ-40）和成年血友病患者生命质量量表（Haem-A-QoL）已有中国学者用于目标患病人群的研究，但目前仍缺乏中文版的信效度测评。
1.2.1 信度本研究对源量表和汉化量表测量性能评价指标进行综述，见表 2。在量表信度测评中，源量表和汉化量表测评指标基本一致，主要采用内部一致性和重测信度，折半信度使用较少，并且汉化量表测评指标使用频率均高于源量表。
1.2.2 效度在量表效度测评中，源量表效度测评指标与汉化量表大部分一致，但占比存在差异。源量表分别采用结构效度、内容效度、表面效度、同时效度和组间效度。汉化量表测评指标包括结构效度、内容效度、表面效度、同时效度、组间效度和校标效度。与源量表相比，汉化量表在内容效度和同时效度测评方面占比较高，并且评价了校标效度。
1.2.3 反应度、灵敏度等其他性能评价源量表和汉化量表在测评中对反应度和灵敏度关注较低。源量表反应度测评占比为17.8%，灵敏度占比11.1%；汉化量表反应度占比22.2%，灵敏度占比11.1%。源量表（51.1%）在天花板和地板效应测评占比高于汉化量表（22.2%）。
1.3 罕见病特异性QoL量表的应用现状罕见病特异性QoL量表的应用情况存在较大差异。血友病QoL系列量表、15项重症肌无力生活质量量表（MG-QoL 15）、成年遗传性血管性水肿生命质量量表（HAE-QoL）、多发性硬化患者生存质量量表-54（MSQoL-54）和多发性硬化国际生命质量量表（MusiQoL）、系统性硬化症生命质量量表（SSc-QoL）和系统性硬化症健康评估问卷（SHAQ）量表等已在多国人群中进行了信效度测评，且有多种语言版本，已广泛应用于所针对疾病人群的研究中；部分量表仅在单一国家或地区进行开发和测评，不利于量表的推广和应用。
2 讨论与建议 2.1 罕见病特异性QoL量表对评估患者健康状况至关重要，但研制面临挑战罕见病QoL测量主要用于临床试验和观察性研究，辅助指导临床决策和制定护理计划。一些罕见病并不影响预期寿命，但会导致生理、心理或社会功能受限。使用QoL量表有助于确定罕见病患者健康需求、评估疾病和治疗影响以及疾病自然史进程中健康状况的演变。目前，大部分罕见病研究仍使用普适性量表，无法敏感地捕捉到罕见病患者的临床变化[16]。一些研究为全面反应患者的健康变化，综合使用普适性和疾病特异性QoL量表。近年来，国内关于罕见病生命质量的研究也逐渐增多，但是否需要开发罕见病特异性QoL量表，哪些罕见病需要开发相关问题仍有待讨论。罕见病种类繁多，患者人数少，反复测量容易造成患者疲劳，从而影响调研质量；不同种类甚至同一类型疾病异质性大，给量表的设计和规范带来困难。
2.2 罕见病特异性QoL量表研制和汉化测评指标基本一致，对反应度和灵敏度关注少源量表和汉化量表在信效度测评中多采用普遍使用的指标，信度主要使用内部一致性和重测信度，效度主要使用结构效度、内容效度、表面效度、同时效度和组间效度。量表测评中对反应度灵敏度的关注较少。反应度是反映患者生命质量随时间趋势的微小变化，灵敏度是区分不同亚组患者之间的差异，二者都是评估临床结果改善的重要指标，研究者需加强对这两个指标的测评。
另一方面，国内外罕见病患者临床表现和治疗方式存在差异，国外罕见病特异性QoL量表的一些条目并不一定完全适用于中国人群[17]。由于我国人口众多，罕见病患者据估计有2 000万人，因此我国应基于中国人群，进行罕见病特异性QoL量表的研制、测评及推广工作。在量表的研制、汉化和测评过程中，应当遵循相应规范[18-20]；为避免出现量表研制后使用率不高的情况，研究者在研制及测评量表时，应积极开展多中心研究，以扩大量表目标人群的范围和代表性。
2.3 儿童罕见病特异性QoL量表研制和汉化中应纳入多方观点大部分罕见病患者在儿童期发病，本研究纳入的86.0%的罕见病特异性QoL量表主要研究对象是成年患者，对未成年患者的关注较少。加强对未成年罕见病患者QoL的研究有助于更精确和系统地了解罕见病及其治疗对未成年患者重要生活方面的影响，但儿童因理解能力受限、认知水平低给量表的开发、研制及使用带来困难。使用代理报告有助于解决患者由于认知障碍或者年龄较小无法回答问卷这一问题，但由于代理报告和自我报告的结果可能存在差异，评估代理和自我报告之间的相关性至关重要。
不同人群对疾病的关注维度存在差异。临床专家重点关注危及生命的事件和并发症，侧重于评估临床结果如死亡率等；患者更加关注其日常健康状况相关的症状尤其是QoL，而对身体受限关注较少[21]；照护者承担患者的日常医疗照护，可以补充儿童的疾病症状信息。因此，为全面了解儿童的疾病特征，在研制和汉化量表时应纳入多方观点[22]。
2.4 多措并举，解决罕见病患者数据收集难题121种罕见病中，只有22种有特异性QoL量表。大部分罕见病患者人数少且分散，病因复杂且多系统受损，给罕见病特异性QoL量表研制及汉化测评带来挑战。为充分倾听患者的声音，相关研究应摆脱对传统心理测量指标的束缚，探索适合小样本人群研究的统计方法，如定性和定量相结合[23]、序数贝叶斯工具[24]等。建议将罕见病特异性QoL量表电子化[25]，构建全面的电子系统以研究罕见病患者的疾病进展，并通过观察QoL结果和生物标志物的趋势来评估药物疗效，解决罕见病患者分散不易监测的难题[26]。科研机构和患者组织应积极开展多中心研究，构建罕见病信息资源库，推动罕见病资源共享，促进罕见病量表的开发及应用。
3 总结近年来，罕见病特异性QoL研制和汉化方面有所进展，但需要受到更多关注。121种罕见病仅有22种有特异性QoL量表，共50个，9个为汉化量表，1个为国内研制。在量表研制和汉化测量性能评价中，对信度效度指标评价较多，对反应度、灵敏度关注较少，后续研究应补充这两方面数据。对儿童的相关研究较少，而大部分罕见病在儿童期发病，因此应加强对未成年罕见病QoL量表研究。
· 作者声明本文无实际或潜在的利益冲突
| [1] |
RICHTER T, NESTLER-PARR S, BABELA R, et al. Rare disease terminology and definitions-a systematic global review: report of the ISPOR rare disease special interest group[J]. Value Health, 2015, 18(6): 906-914. DOI:10.1016/j.jval.2015.05.008 |
| [2] |
FAYERS P M, MACHIN D. Quality of life: the assessment, analysis and reporting of patient-reported outcomes[M]. 3rd ed. Hoboken: John Wiley&Sons Inc, 2016: 24-26.
|
| [3] |
NG X, THUMBOO J, LOW A H L. Validation of the scleroderma health assessment questionnaire and quality of life in English and Chinese-speaking patients with systemic sclerosis[J]. Int J Rheum Dis, 2012, 15(3): 268-276. DOI:10.1111/j.1756-185X.2012.01731.x |
| [4] |
陈新林, 刘凤斌, 郭丽, 等. 重症肌无力患者报告结局指标量表的研制: 计量心理学测评[J]. 中西医结合学报, 2010, 8(2): 121-125. |
| [5] |
YOUNG N L, WAKEFIELD C, BURKE T A, et al. Updating the Canadian hemophilia outcomes-kids life assessment tool (CHO-KLAT Version 2.0)[J]. Value Health, 2013, 16(5): 837-841. DOI:10.1016/j.jval.2013.02.004 |
| [6] |
RENTZ A, FLOOD E, ALTISENT C, et al. Cross-cultural development and psychometric evaluation of a patient-reported health-related quality of life questionnaire for adults with haemophilia[J]. Haemophilia, 2008, 14(5): 1023-1034. DOI:10.1111/j.1365-2516.2008.01812.x |
| [7] |
VICKREY B G, HAYS R D, HAROONI R, et al. A health-related quality of life measure for multiple sclerosis[J]. Qual Life Res, 1995, 4(3): 187-206. DOI:10.1007/BF02260859 |
| [8] |
ASHER M, MIN LAI S, BURTON D, et al. The reliability and concurrent validity of the scoliosis research society-22 patient questionnaire for idiopathic scoliosis[J]. Spine (Phila Pa 1976), 2003, 28(1): 63-69. DOI:10.1097/00007632-200301010-00015 |
| [9] |
BURNS T M, CONAWAY M R, CUTTER G R, et al. Less is more, or almost as much: a 15-item quality-of-life instrument for myasthenia gravis[J]. Muscle Nerve, 2008, 38(2): 957-963. DOI:10.1002/mus.21053 |
| [10] |
SWIGRIS J J, WILSON S R, GREEN K E, et al. Development of the ATAQ-IPF: a tool to assess quality of life in IPF[J]. Health Qual Life Outcomes, 2010, 8: 77. DOI:10.1186/1477-7525-8-77 |
| [11] |
YORKE J, CORRIS P, GAINE S, et al. emPHasis-10:development of a health-related quality of life measure in pulmonary hypertension[J]. Eur Respir J, 2014, 43(4): 1106-1113. DOI:10.1183/09031936.00127113 |
| [12] |
邱勇, 刘臻, 孙强, 等. 脊柱侧凸研究会-22问卷(SRS-22)中文版的信度及效度分析[J]. 中华骨科杂志, 2008, 28(6): 459-464. DOI:10.3321/j.issn:0253-2352.2008.06.005 |
| [13] |
李明, 王传锋, 贺石生, 等. 简体中文版脊柱侧凸研究学会22项患者量表的信度和效度[J]. 中国脊柱脊髓杂志, 2008, 18(3): 212-217. |
| [14] |
吴慧, 赵重波, 奚剑英, 等. 15项重症肌无力生活质量量表汉语版在成人重症肌无力患者中的评估研究[J]. 中国临床神经科学, 2018, 26(5): 502-507. DOI:10.3969/j.issn.1008-0678.2018.05.005 |
| [15] |
MIAO X H, LIAN Z Y, LIU J, et al. Translation, cross-cultural adaptation, and validation of the Chinese version of the 15-item myasthenia gravis quality of life questionnaire[J]. Muscle Nerve, 2019, 59(1): 95-99. DOI:10.1002/mus.26313 |
| [16] |
SLADE A, ISA F, KYTE D, et al. Patient reported outcome measures in rare diseases: a narrative review[J]. Orphanet J Rare Dis, 2018, 13(1): 61. DOI:10.1186/s13023-018-0810-x |
| [17] |
WU R, ZHANG J, SUN J, et al. Validation of the Chinese version of the Canadian haemophilia outcomes-kids'life assessment tool (the CHO-KLAT)[J]. Haemophilia, 2014, 20(6): 794-799. DOI:10.1111/hae.12489 |
| [18] |
MOKKINK L B, PRINSEN C A C, BOUTER L M, et al. The consensus-based standards for the selection of health measurement instruments (COSMIN) and how to select an outcome measurement instrument[J]. Braz J Phys Ther, 2016, 20(2): 105-113. DOI:10.1590/bjpt-rbf.2014.0143 |
| [19] |
WILD D, GROVE A, MARTIN M, et al. Principles of good practice for the translation and cultural adaptation process for patient-reported outcomes (PRO) measures: report of the ISPOR task force for translation and cultural adaptation[J]. Value Health, 2005, 8(2): 94-104. DOI:10.1111/j.1524-4733.2005.04054.x |
| [20] |
U.S.FOOD AND DRUG ADMINISTRATION. Guidance for industry: patient-reported outcome measures: use in medical product development to support labeling claims: draft guidance[J]. Health Qual Life Outcomes, 2006, 4: 1-79. |
| [21] |
WEISSHAAR K, EWALD H, HALTER J, et al. Development of a patient-reported outcome questionnaire for aplastic anemia and paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PRO-AA/PNH)[J]. Orphanet J Rare Dis, 2020, 15(1): 249. |
| [22] |
BENJAMIN K, VERNON M K, PATRICK D L, et al. Patient-reported outcome and observer-reported outcome assessment in rare disease clinical trials: an ISPOR COA emerging good practices task force report[J]. Value Health, 2017, 20(7): 838-855. |
| [23] |
MOREL T, CANO S J. Measuring what matters to rare disease patients-reflections on the work by the IRDiRC taskforce on patient-centered outcome measures[J]. Orphanet J Rare Dis, 2017, 12(1): 171. |
| [24] |
GARRARD L, PRICE L R, BOTT M J, et al. A novel method for expediting the development of patient-reported outcome measures and an evaluation of its performance via simulation[J]. BMC Med Res Methodol, 2015, 15: 77. |
| [25] |
CARLOZZI N E, SCHILLING S G, LAI J S, et al. HDQLIFE: development and assessment of health-related quality of life in Huntington disease (HD)[J]. Qual Life Res, 2016, 25(10): 2441-2455. |
| [26] |
SPIGA O, CICALONI V, FIORINI C, et al. Machine learning application for development of a data-driven predictive model able to investigate quality of life scores in a rare disease[J]. Orphanet J Rare Dis, 2020, 15(1): 46. |