罕见病是发病率低、患病人数相对较少的一类严重的慢性疾病，可导致进行性失能，缩短期望寿命。国际上已确认的罕见病有5 000~6 000种，约占人类疾病总数的10%。2018年6月，国家卫生健康委员会发布的《第一批罕见病目录》收录了121种罕见病。在我国现行的医疗保障政策下，国家罕见病目录只收录了一小部分罕见病，并且有很多罕见病虽被纳入目录，但其治疗药物没有被纳入国家基本医疗保障体系。

由于罕见病药物使用者少、产量低，大部分罕见病药物的定价较高。将大量高值罕用药纳入医疗保障体系会对医疗保险基金的可持续发展带来重大挑战。那么，如何在维持医疗保险基金可持续发展与满足患者需求之间寻求平衡呢?在国际上，韩国的罕见病用药医疗保障体系较为完善。现分析韩国罕见病药品准入机制和药物报销制度，以期为完善我国罕见病用药保障体系提供建议。

1 韩国罕见病的有关规定

韩国采用病例数来界定罕见病，罕见病认定标准为患病人数小于20 000或尚未开发适当治疗或替代药物的疾病^[1]。1998年，韩国发布了《罕见药指定法规》，政府开始关注和重视罕见病用药带来的社会问题^[2]。2002年10月，韩国批准了130多个罕见病用药上市^[3]。2003年，韩国正式出台《罕见病用药指导法案》，规定了为期6年的专有销售权，以鼓励研究、开发罕用药，规范罕见病用药的使用和管理^[2]。韩国罕见病信息数据库（http://helpine.cdc.go.kr）和韩国罕见病组织（http://www.kord.or.kr）为患者、研究人员、药企和管理人员提供了大量关于罕见病的信息。由家庭事务卫生和福利部（Ministry of Family Affairs，Health and Welfare, MFHW）支持的罕见病研究中心（the Research Center for Rare Diseases, RCRD）于2008年成立，该中心负责监督3个合作研究项目、9个单中心研究项目和7个临床研究网络，为罕见病和罕用药的研究奠定基础^[4]。

2 韩国罕见病药物的定价和审批程序

大部分罕见病药物价格高昂、需求低、没有可替代的新药，因此，难以进行循证评估。制药企业往往会采取溢价的方式收回其开发成本，为正在进行的研发提供资金。同时，患者迫切地希望新药能够快速获批上市并投入使用。基于此，韩国于2006年12月31日实施了积极的药品上市制度，只有具有高性价比的药物才能获得高额报销，以期更有效地为药品分配财政资源。在评估新药时，韩国会考虑是否有替代药物。当有替代药物时，将新药与替代药物比较以评估新药的临床疗效。如果新药的临床疗效接近替代药物，原则上将新药价格协定为低于替代药物的加权平均价格予以报销。如果制药企业接受替代药物加权平均价格的90%~95%，无须协商即可确定药物价格。如果新药的临床疗效优于替代药物，则根据成本-效益评估确定新药价格。新药价格根据A7国家（美国、日本、英国、法国、德国、瑞士和意大利）的价格同韩国国家健康保险协会（National Health Insurance System, NHIS）协商确定。见图 1。

在韩国，高值创新药由药企申请医疗保险报销，健康保险评审和评价服务组织（Health Insurance Review and Assessment, HIRA）的药物报销评估委员会（Drug Reimbursement Evaluation Committee, DREC）会评估药物的成本和临床有效性，在150 d内作出能否予以报销补偿的决定。由独立的药品评审委员会评审并提出修改意见（如模型假设、价格定价等），再进行内部评审或外部评审。如药物通过评审，由NHIS和制药公司进行价格谈判。见图 2。

3 韩国罕见病药物的获批途径

在韩国，新药有3种获批途径：基本药物指定制度、风险共担协议、成本-效益分析豁免协议^[5]。由于成本高昂，罕见病药物往往难以从统计学上证明其临床价值或成本-效益。基本药物指定制度通常无须进行成本-效益评估，但指定为基本药物的标准却十分严苛。因此，韩国政府引入了风险共担协议和成本-效益分析豁免协议2种新途径。见图 3。

3.1 基本药物指定制度

韩国健康保险审查及评估组织的药物审查委员会将符合条件的药物指定为治疗必不可少的基本药物，此类药物无须进行成本-效益评估。符合以下条件的即为基本药物：用于治疗严重威胁生命的疾病，治疗小型患者群（如罕见病患者），显著改善临床疗效或生存率且没有替代药物和替代治疗方法的药物。NHIS需在60 d内确定基本药物的价格，在随后的30 d内决定是否需要进行价格谈判，最后由韩国卫生福利部作出是否予以报销的决策。迄今为止，韩国已有7种罕见病药物被指定为基本药物，见表 1。

3.2 风险共担协议

国际上常采用风险共担协议（risk-sharing agreement, RSA）来分担医疗保险基金为创新药报销所承担的财务风险，是医疗服务支付方和制药企业采取的一种共同承担财务风险和疗效风险的机制。2014年起，韩国就没有成本-效果或循证证据不够充分的药物（如罕用药和抗癌药、价格谈判没有成功的药物等）引入了RSA。在该机制下，政府和制药公司共同承担新药临床结果及其对预算影响的不确定性。实施RSA的目的是积极为具有高性价比的药物报销（如昂贵的抗癌药和缺乏替代药物或治疗方法的罕用药），增加患者获得新药的机会，促进制药业的发展^[5]。

RSA体现在成本-效益评估中，进入RSA需同时满足以下条件：药物为抗癌药或用于治疗严重威胁生命的疾病，缺乏替代品或临床等效的药物/治疗方法；药品审核委员会在考虑疾病的严重性、社会影响及其他在公共卫生方面的影响之后，对附加条件进一步进行评估。即使符合上述条件，在药物被纳入健康保险之前，仍会按照与其他药物相同的程序进行评估。

韩国共有4种类型的RSA：（1）有条件的治疗加费用返还（conditional treatment continuation plus refund）。这是一种基于临床治疗结果的绩效评价，如果未达到临床治疗预期阈值，需返还药费。（2）最大的预算封顶线（maximum budget cap）。其特点是以财政为基础，如将抗癌药物和罕见病药物期望销量（expected volume）的130%设为封顶线。无须评估成本-效益的药物和等效药物以预期销量为封顶线。（3）费用返还（refund）。以财政为基础，按合同约定的治疗人数报销，超出的费用部分返还。（4）对每名患者设立报销封顶线（per patient cap），按人头支付。合同约定了患者数量和药品销售量，如超过患者数量，需将费用返还^[6]。截至2019年，已有33种药物符合RSA的条件，其中有11种罕见病药物，绝大多数采用费用返还形式的RSA，见表 2。

3.3 成本-效益分析豁免协议

尽管实施了RSA，但是某些药物因不具有成本-效益仍不符合协议条件，尤其是抗癌药或罕用药，难以获得其具有成本-效益的证据。为克服此缺点，韩国在2015年2月引入了成本-效益分析豁免协议。该协议允许不符合基本药物标准但符合严格成本标准的药物免于成本-效益评估。自2016年9月以来，成本-效益分析豁免协议覆盖的所有新药都必须与NHIS达成支出上限RSA（即由制药企业分担上市药物的财务风险）。截至2019年，成本-效益分析豁免协议已覆盖的15种药物包含5种罕见病药物，其中4种罕见病药物采用了最大预算封顶线的RSA类型，见表 3。

3.4 韩国罕见病用药的医疗保险报销机制

据统计，韩国国家健康保险覆盖韩国人口的96.7%，仅3.3%的贫困人口享有免费或低共付的医疗保险，主要采取按项目付费的医疗保险支付方式^[5]。韩国国民健康保险法修订案将罕见病用药纳入了健康保险（疗养院目录）。韩国采取全民医疗保障制度，由卫生主管部门和社会保障部门制定报销水平^[7]。韩国罕见病药物费用由国家医疗保险基金和个人共同支付，政府占主导地位^[8]，由国家医疗保险基金报销90.0%，个人自付10.0%。同时，韩国将患者收入水平分为10档，根据档次设定每年81万~582万韩元（约合4 800~34 000元人民币）的支付上限，通过医疗救助提高低收入人群的报销比例^[9]，见表 4。

3.5 韩国罕见病用药的报销情况

2003年韩国正式出台《罕见病用药指导法案》后，韩国的罕见病药物市场以13.8%的总体年增长率持续增长。截至2019年12月31日，韩国共指定了290种罕见病药物。2007—2019年，韩国指定了165种罕见病药物，批准了156种罕见病药物，其中有88种（占56.4%）获得了报销，见表 5。

在患者人数方面，韩国罕见病患者数增长迅速，从2010年的5 348人上升至2018年62 413人，年均增长率为35.95%。获得报销的罕见病患者数逐年增长，从2010年的1 754人上升至2018年的3 422人，年均增长率8.71%。由于罕见病药物研发及审批时间较长，获得报销的罕见病患者比例逐年降低，从2010年的32.80%下降至2018年的5.48%。见表 6。

韩国罕见病人均报销费用有所下降，可能是纳入费用较低的罕见病药物导致平均费用整体下降^[10]。见表 7。

4 经验及启示 4.1 运用卫生技术评估理念，采用多维度决策分析量化新药价值

韩国针对创新医疗技术的收付费引入了卫生技术评估理念和方法，HIRA于2003年起草了韩国药物经济学评价指南（Korean Pharmaco-Economic Guideline, KPEG），2006年发布该指南，2008年开始强制使用。国际上及我国部分地区已采用多准则决策分析（multi-criteria decision analysis, MCDA）来量化新药价值。MCDA方法学运用有系统结构的流程集中反映专家共识，请专家对各价值框架给出结论性的建议并确定权重，最终依据新药分类与核价原则方法学来决定药品单价。我国可借鉴韩国经验，全面引入卫生技术评估技术理念，从医疗保险支付方或社会角度，以成本-效果分析或成本-效用分析作为首选分析方法，对没有成本-效果的药物或者循证证据不够充分的药物（如罕见病药物）进行评估，用MCDA等先进方法理论保证罕见病患者的药品可及性。

4.2 引入RSA，保证患者的药品可及性

2017年以来，我国对部分临床必需、疗效确切的独家创新药开展了国家医疗保险目录药品谈判。谈判后药品价格大幅度下降，但该机制对药品研发创新及国际定价带来的负面影响引发了制药企业及社会各界的广泛思考。此外，目前医疗保障部门主要根据已有的资料进行准入决策，难以排除临床研究与真实世界研究在使用人群和依从性等方面的差异。此类创新药在真实世界的实际治疗效果与临床研究表现并不完全相同，治疗结果的不确定性可能导致医疗保险购买效率的不确定性^[11-13]，从长远看来，这不利于医疗保险基金利用效率的提升。为了进一步优化创新药物的准入问题，我国可以基于国情对罕见病、严重威胁生命的疾病（如恶性肿瘤）及没有等效治疗药物的情况引入RSA，保证患者的药品可及性，建立关于RSA实施效果的第三方评估机制，以此来改善罕用药、抗癌药等药物的可及性。引入RSA机制可以平衡医疗保险方、企业和患者的利益，不仅可以为医疗保障部门的报销决策提供参考依据，还可以更好地处理高值创新药物可能带来的财务和治疗结果风险。

4.3 建立罕见病患者评估体系，设立患者个人自付封顶线

韩国根据患者收入水平分档设定患者个人自付封顶线，患者最高个人自付封顶线为每年582万韩元（约合34 000万元人民币）、最低为81万韩元（约合4 800元人民币），体现了医疗保险管理的精细化程度。发达国家的强制医疗保险大都设立了个人自付封顶线，而我国多采用设立医疗保险报销封顶线的方法，设立个人自付封顶线可成为未来医疗保险改革的方向。目前，我国针对罕见病患者的医疗、社会保障制度尚不完善，没有全国性的可持续的罕见病保障制度，国家层面也没有关于罕见病医疗保障的整体规划。我国部分省市已先行探索，如浙江省2019年底为罕见病患者用药设立了每年10万元的个人自付封顶线。设立自付封顶线既可以减轻社会底层人群的负担，也可以保障医疗公平性，可以在我国观念较为领先、经济水平允许、地方医疗保障有前期探索经验的省市进行推广，将医疗保障与公安、民政等部门的数据进行对接，对患者家庭的经济情况（年可支配收入）进行系统评估，针对不同家庭经济状况的罕见病患者设置不同的报销比例，并设立患者个人自付封顶线，这也符合我国现行“精准扶贫”政策的精神，可以进一步减小医疗保险基金风险。

4.4 创新保障机制，逐步提高高值罕用药保障水平

鉴于目前我国罕见病药物报销机制尚不成熟，即便是在现有基本医疗保险报销范围内的药物也难以获得全额报销，可借鉴韩国罕见病药物报销在个人自付方面的经验，签订RSA，共担财务风险和治疗结果风险。在共担财务风险方面，可通过设立药物报销封顶总额、封顶报销患者数等形式直接控制罕见病药物支出对医疗保险基金的影响。共担治疗结果风险的常见形式为医疗保障部门与药企就药物疗效进行约定，若药物未达到约定疗效，药企向支付方提供折扣、降价或退款。总之，政府主导应是多方共付的有力前提，设置个人自付封顶是提高患者获益的重要手段。共担财务和治疗结果风险能够有效地控制基金支出风险，尤其是共担财务风险，通过预先约定基金支出总额的方式，帮助支付方规划预算，推动医疗保险目录内药品的合理使用。

·作者声明本文无实际或潜在的利益冲突