2021, Vol. 24
2. 南通大学附属南通第三医院, 江苏 南通 226006;
3. 南通特殊教育中心, 江苏 南通 226004;
4. 南通大学公共卫生学院, 江苏 南通 226019;
5. 南通大学附属妇幼保健院, 江苏 南通 226018
先天性巨细胞病毒（cytomegalovirus, CMV）感染是全球最常见的先天性感染之一，感染率为0.2%~2.0%[1]，但尚未得到充分重视。依据临床表现可将其分为症状性感染（约占14.0%）和无症状感染[2]。感音神经性耳聋（sensorineural hearing loss, SNHL）是先天性CMV感染最常见的后遗症，占症状性感染的34.0%~41.0%。7.0%~11.0%的无症状感染者会发生迟发性或进展性听力损失[3]。在发育和学习的关键阶段，早期听力损失可能会影响儿童的身心健康和人际交往，从而对教育和就业等产生长期影响[4-5]。尽早应用抗病毒药物可以适度改善患者的预后[6]，因此，对先天性CMV感染进行早期发现和干预尤为重要[7]。目前，多采用在出生后3周内通过聚合酶链式反应（polymerase chain reaction, PCR）法检测新生儿唾液或尿液中的CMV-脱氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid, DNA）筛查先天性CMV感染[6, 8]。部分国家和地区已对先天性CMV感染筛查开展评估：日本的研究[9]认为对先天性CMV感染采取普遍筛查策略是降低感染患儿后遗症风险的有效方法；犹他州是美国率先实施听力导向先天性CMV感染目标筛查的地区，研究[10]表明该筛查计划是可行的；但也有研究[11]显示，目标筛查收益较低，仅能发现42.9%的CMV相关SNHL[12]，且无法识别出有迟发性SNHL风险的感染患儿。
我国孕妇CMV血清学阳性率和先天性感染率分别约为96.2%和0.7%[6]。当前，我国的先天性CMV感染干预措施较少，越来越多的医学专家呼吁出台公共卫生政策以开展新生儿筛查[6]。国内尚无先天性CMV感染筛查的卫生经济学研究，国外的经济学评估结果不适用于我国，因此，现对新生儿先天性CMV感染的筛查策略进行卫生经济学分析，从我国卫生系统角度比较不同筛查策略的成本效用。
1 对象与方法 1.1 模型建立以不同筛查策略的筛查-诊断-治疗技术信息、成本费用信息等为基础，构建决策树-Markov模型（图 1），模拟中国2018年出生的1 500万名新生儿[13]的临床过程，评价各筛查策略的成本效用。
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注：CMV为巨细胞病毒（cytomegalovirus）；DNA为脱氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid）；GCV为更昔洛韦（ganciclovir）；M为Markov循环。 图 1 不同先天性巨细胞病毒感染筛查策略的筛查流程 |
基于国内外现状确定了3种筛查策略：（1）不筛查，即国内现状。依据相关研究[2, 14]假设有25.0%的症状性感染者可通过临床诊断为先天性感染。（2）目标筛查。仅对新生儿听力筛查失败的新生儿进行感染检测，研究假设有1.5%的新生儿听力筛查失败[2]。（3）普遍筛查。所有新生儿出生后均要通过PCR法对唾液和/或尿液进行CMV-DNA检测。
1.3 筛查流程所有新生儿均采用3种先天性CMV感染筛查策略之一进行筛查。研究[15-16]表明，唾液和尿液的敏感度（97%~100%）和特异度（99%）均较高，因此，假设CMV-DNA检测的准确性为100%，假设所有出现症状和（或）听力损失的感染患儿都能在出生后第一个月内接受更昔洛韦（ganciclovir, GCV）治疗[6]。随后，研究队列进入Markov循环的第一个周期。由于感染患儿的听力损失可能会进一步恶化或改善，且无症状感染的患儿可能出现迟发性听力损失[8]，因此，模型中出生时听力损失患儿的Markov循环包括6个健康状态：①听力正常；②轻-中度（mild to moderate, M/M）听力损失；③重-极重度（severe to profound, S/P）听力损失；④植入人工耳蜗；⑤不植入人工耳蜗；⑥死亡。出生时听力正常的患儿的Markov循环也包含6个健康状态：①听力正常；②迟发性M/M听力损失；③迟发性S/P听力损失；④植入人工耳蜗；⑤不植入人工耳蜗；⑥死亡。参照《婴幼儿听力损失诊断与干预指南》[17]将平均听阈26~60 dBHL定义为M/M听力损失，将平均听阈≥61 dBHL定义为S/P听力损失。依据《人工耳蜗植入工作指南（2013）》[18]将S/P听力损失设定为植入人工耳蜗的唯一指征。
1.4 模型参数表 1列出了感染率、成本、转换概率、健康效用值等模型关键参数。先天性CMV感染率为0.7%，敏感性分析的变量范围为0.2%~2.0%[8, 19]。CMV-DNA检测费用参考北京大学第一医院的收费标准[28]，为100元/人次。参照国内相关指南[6]，抗病毒治疗药物为GCV，每次6 mg/kg，12 h使用1次，静脉滴注，疗程6周，治疗过程中需监测血常规、肝功能。研究是基于卫生系统角度的，因此，模型仅考虑直接医疗成本（包括药品、医疗耗材及随访监测成本），估算为4 500元[30]。2017年发表的国外专家共识[8]推荐抗病毒治疗方案为口服缬更昔洛韦（valganciclovir, VGCV），因此，敏感性分析涵盖了口服VGCV的治疗成本（约9 000元）。参考中国儿童人工耳蜗植入的卫生经济学研究[29]估算听力检测费用、人工耳蜗植入第一年和后续的年度费用，以及M/M、S/P听力损失的年度费用。由于人工耳蜗植入属于高新技术、费用昂贵，目前，我国人工耳蜗植入的比例并不高。因此，参考同类研究[2, 33]，在基础分析中假设仅有50%的S/P听力损失患儿进行人工耳蜗植入。
| 表 1 Markov模型参数 |
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基于既往研究[2, 20-27]估算不同听力状态的转换概率。以1年为循环周期的转换概率p = 1 - exp{-r×1}，r为年发病率，P为时间间隔t年内的累计发生率，r =-[ln（1-P）]/t[34]。迟发性听力损失大多发生在6岁（含）之前[14, 35]的儿童时期，因此，研究仅模拟前6年的迟发性听力损失。由于缺乏国内M/M和S/P听力损失的健康效用值，研究中的健康效用值基于已发表的国外研究[31-32]。模型假设植入人工耳蜗可使S/P听力损失至少恢复至M/M听力损失水平，因此，基础分析中的M/M听力损失和植入人工耳蜗具有相同的健康效用值。模型中的年龄别死亡率来自第六次人口普查数据[36]。参照我国的人均预期寿命设定研究时限为76年、循环周期为1年。
1.5 敏感性分析对先天性CMV感染率、筛查和治疗成本、转换概率、健康效用值进行单因素敏感性分析。参考现实医疗收费标准设定成本变量的参数范围。基于既往研究[32-33]将健康效用值的95%置信区间作为健康效用的上限值和下限值。转换概率的变化范围为±20%。见表 1。
1.6 评价指标用决策树-Markov模型模拟基于不同筛查策略的临床过程。以减少听力损失例数为效果指标，估算成本、质量调整生命年（quality-adjusted life year，QALY）、增量成本效用比（incremental cost-utility ratio，ICUR）。成本和效用均采用5%的贴现率进行分析[37-38]。
1.7 统计学分析用Excel 2010进行数据录入和整理；用TreeAge pro 2019建立决策树-Markov模型，进行成本效用分析。
2 结果 2.1 效果与成本效用与不筛查相比，目标筛查和普遍筛查均有减少听力损失发生的效果。普遍筛查减少M/M听力损失例数约为目标筛查的4倍，目标筛查减少S/P听力损失例数约为普遍筛查的一半。与普遍筛查相比，目标筛查只有41.2%的病例接受了抗病毒治疗。为避免1例CMV相关S/P听力损失发生，目标筛查和普遍筛查策略分别需治疗13人和16人。见表 2。
| 表 2 不同先天性巨细胞病毒感染筛查策略的效果 |
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与不筛查相比：目标筛查增加了约4.13万QALY，总成本增加了4 012.18万元，ICUR为971元/QALY；普遍筛查增加了13.80万QALY，总成本增加了约18.16亿元，ICUR为13 163元/QALY。见表 3。
| 表 3 不同先天性巨细胞病毒感染筛查策略的成本效用分析结果 |
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依据世界卫生组织（World Health Organization, WHO）的卫生经济学分析指南[39]：当ICUR小于人均国内生产总值（gross domestic product, GDP）时，增加的成本完全值得；当ICUR大于人均GDP但小于人均GDP的3倍时，增加的成本可以接受；当ICUR大于人均GDP的3倍时，增加的成本不值得。研究选取2018年我国人均GDP（6.6万元）作为参考值。
由表 3可知，不筛查的平均成本 < 目标筛查的平均成本 < 普遍筛查的平均成本。目标筛查相较于不筛查的ICUR为971元/QALY，小于人均GDP，因此，目标筛查较不筛查更经济。普遍筛查相较于目标筛查的ICUR为18 378元/QALY，小于人均GDP，因此，普遍筛查较目标筛查更经济。Ochalek等[40]认为WHO推荐的以人均GDP的3倍为参照标准并不符合我国实际，我国的筛查支付意愿阈值可能小于人均GDP，为人均GDP的47.0%~88.0%（平均为63.0%），参照该结论将支付意愿阈值调整为3.1万~5.8万元后，普遍筛查仍是最经济的筛查策略。此外，考虑到我国地区经济发展不平衡，以2018年人均GDP最低的甘肃省的人均GDP 3.1万元[41]为阈值进行分析，目标筛查和普遍筛查仍有成本效用，普遍筛查仍是最经济的筛查策略。
2.3 敏感性分析经单因素敏感性分析，对ICUR影响较大的是先天性CMV感染率、CMV-DNA检测费用、抗病毒治疗费用。其中，先天性CMV感染率对ICUR影响最大。与不筛查相比，目标筛查的ICUR最高可达到5 733元/QALY，普遍筛查的ICUR最高可达到40 337元/QALY。当患病率大于1.4%时，与不筛查相比，目标筛查的成本更低、效用更高，此时目标筛查为绝对优势方案。除先天性CMV感染率外，ICUR对CMV-DNA检测费用和抗病毒治疗费用也很敏感。当CMV-DNA检测费用为50~250元、抗病毒治疗费用为4 000~9 000元时，与不筛查相比，目标筛查的ICUR均小于人均GDP（6.6万元）。与目标筛查相比，普遍筛查的ICUR最高可达到55 138元/QALY，小于人均GDP。见图 2。
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注：CMV为巨细胞病毒（cytomegalovirus）；ICUR为增量成本效用比（incremental cost-utility ratio）；QALY为质量调整生命年（quality-adjusted life year）。 图 2 不同先天性巨细胞病毒感染筛查策略的单因素敏感性分析结果 |
先天性CMV感染在我国是一个容易忽视的问题[42]，而新生儿筛查可为早期识别和早期干预提供机会。Gantt等[2]认为，在美国这样医疗资源丰富的国家，目标筛查和普遍筛查都具有成本效果，但其研究结果可能不适用于我国。所以，制定符合我国国情的新生儿筛查计划前需要进行卫生经济学评估。目前，我国已广泛开展包括先天性甲状腺功能减退（congenital hypothyroidism, CH）、苯丙酮尿症和听力筛查等在内的新生儿疾病筛查项目[43]，且已有许多针对疾病早期筛查的经济学评价[44-45]。先天性CMV感染相关的残疾儿童人数多于唐氏综合征和CH等疾病患儿，但我国对先天性CMV感染的干预措施并不多。
基于假设的前提，该研究结果显示：与不筛查策略相比，目标筛查和普遍筛查有明显的成本效用，参照WHO的评价指南[39]，2种筛查策略均是完全值得的，即在我国开展先天性CMV感染筛查是可行且经济的。既往研究[46]也表明开展先天性CMV筛查具有可行性和效益。
目标筛查比普遍筛查的成本低，但效果较差，仅可发现7.1%的感染者和41.2%需治疗的病例。这与国外学者的研究结论相似（Fowler等[12]发现目标筛查仅可发现约42.9%的SNHL；Gantt等[2]发现，当在感染率为0.5%时，与不筛查相比，普遍筛查的效果优于目标筛查，普遍筛查和目标筛查分别可使S/P听力损失减少7.5%~13.0%和4.2%~9.7%）。该研究结果显示，普遍筛查的S/P听力损失减少例数约为目标筛查的2倍，普遍筛查与目标筛查均具有成本效用，因此，鉴于目前我国先天性CMV感染情况，普遍筛查是3种筛查策略中最有效、最经济的策略。尽管普遍筛查与目标筛查均具有成本效用，但我国CMV感染率、人工耳蜗植入开展情况以及经济水平存在地区差异，优先采取何种筛查策略可能取决于各地区的卫生经济状况。
现阶段，我国尚未开展先天性CMV感染筛查项目。2019年发布的《先天性巨细胞病毒感染筛查与临床干预指南》[6]（以下简称“《指南》”）指出，应该普及新生儿CMV筛查，以便尽早发现先天性CMV感染的婴儿，尽早诊断、干预感音神经性听力损失和发育迟缓等器官系统损害。《指南》引用了其他国家的相关研究，目前国内尚无先天性CMV感染筛查的卫生经济学研究。该研究探索性地构建了决策树-Markov模型模拟先天性CMV感染的临床过程，研究结果为我国开展先天性CMV感染筛查及制定相关政策提供了参考和建议。模型中使用的成本变量均基于国内数据，包括对人工耳蜗植入的观察性研究[22]，相较于国外研究，基于本国经济水平的研究结果更具有参考价值。该研究仅估计了筛查对听力健康的影响，若考虑认知障碍和视力障碍等其他CMV相关后遗症，筛查效果可能会显著增加[47]。研究从卫生系统出发，仅估算了直接医疗成本，若从全社会角度进行评估还需考虑直接非医疗成本、间接成本、隐性成本等，但这些成本都是因为减少CMV相关后遗症而节省的费用，即可以转化为具有更高货币价值的效益。因此，无论是从社会角度还是卫生系统角度，该研究结论均是稳定可信的。此外，考虑到模型参数的不确定性，该研究进行了单因素敏感性分析，模型所得结论稳健可靠，在绝大多数情况下筛查都具有成本效用。
通过普遍筛查可发现更多无症状感染患儿。有研究[25]表明，约9.9%的无症状感染患儿有发生迟发性后遗症的风险，为使普遍筛查价值最大化，需要进一步的研究以发现能够预测后遗症风险的生物标志物。尽管目前不推荐无症状感染者接受抗病毒治疗[8]，但口服VGCV治疗听力正常的无症状感染婴儿的Ⅱ期临床试验正在进行中[48]，若药物安全性和有效性得到进一步保证，开展普遍筛查的意义会更大。此外，考虑到人工耳蜗植入的高效益性和高成本性，人工耳蜗植入率可能对ICUR产生重要影响。相较于发达国家，我国完成人工耳蜗植入的耳聋患者比例不高[22, 49]，因此，如何优化医疗保险政策、推广人工耳蜗植入技术、提高人工耳蜗植入率、改善更多患者的耳聋状况是有待解决的问题。当然，尽早发现听力损失的病因并干预对于减少耳聋发生更为关键，在欠发达国家开展先天性CMV感染筛查以优化听力保健服务具有一定的重要性。
鉴于国内现状，该研究结果对政策制定及临床实践具有一定的参考价值，但受数据来源等限制，研究具有一定局限性：健康效用值的测量结果会受到文化体系、价值观念、经济发展水平的影响，由于缺乏国内M/M、S/P听力损失健康效用值的数据，该研究假设基于国外研究[32]，结果可能偏高或偏低；该研究中的转换概率来自前瞻性或回顾性研究，这可能在一定程度上影响结果的准确性；由于缺少部分参数数据，该研究未进行概率敏感性分析。未来可开展进一步研究以弥补该研究的局限性。
总的来说，与不筛查和目标筛查相比，普遍筛查更经济、更有效。该结果可为决策者增设新生儿筛查项目提供参考。
· 作者声明本文无实际或潜在的利益冲突
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