颅内动脉瘤是由于局部脑血管异常扩张产生的血管瘤样突起^[1]，患病率约为0.6%~7.0%^[2-6]。动脉瘤破裂而导致蛛网膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage, SAH）是该病最严重的并发症，近1/3的患者因SAH而死亡，10.0%~20.0%的患者则因其严重残疾^[7]。就临床表现而言，15.0%~20.0%的SAH患者在急性期会出现脑积水^[8]。在出血后的3~12 d内，患者的颅内血管可能会发生痉挛^[1]。此外，大约有11.9%的患者发生癫痫发作^[9]。若干预不及时或不彻底，颅内动脉瘤可能会再次出血，威胁患者的生命。

SAH的高致死率和高致残率也导致了其医疗成本较高。有研究^[10]对重症监护室中具有相似年龄、性别和并发症的SAH患者与其他疾病患者进行匹配，发现SAH患者的住院费用约为其他患者的1.77倍。并发症的发生也会对SAH的医疗成本造成影响，例如，发生脑积水的SAH患者的术后5年医疗费用约为未发生者的1.32倍^[11]。

目前临床上治疗动脉瘤性SAH主要有两种手术方式：开颅夹闭术（以下简称“夹闭术”）与血管内弹簧圈栓塞术（以下简称“栓塞术”）。夹闭术通过打开颅骨，将金属夹放置在动脉瘤的颈部上方，以阻塞流向动脉瘤的血流。栓塞术则是指从股动脉穿刺导管入颅，然后将弹簧圈送到动脉瘤腔中，阻止动脉瘤内部的血流并诱导血栓形成的手术方式^[12]。两种术式各有利弊：夹闭术能够显著降低再出血发生率和动脉瘤复发率，但与栓塞术相比创伤较大^[13]；栓塞术对患者的创伤较小，但存在填塞不致密导致动脉瘤复发甚至再出血的风险。为此，研究旨在收集我国动脉瘤性SAH患者的直接医疗成本，并通过决策树模型比较两种术式的经济学价值，从而为患者和医生的临床决策提供参考依据。

1 对象与方法 1.1 决策树模型构建

采用焦点组访谈的方式，获得夹闭术和栓塞术用于治疗动脉瘤性SAH的标准操作流程，并借此构建决策树模型结构。焦点组访谈对象的选择标准为：①来自能够同时开展夹闭术和栓塞术的三级甲等医院；②所在医院两种术式的年手术台数均超过200台。在此基础上，研究兼顾了医院的地理位置，以更好地反应全国的情况。研究最终选择了东部的3家三级甲等医院（分别位于北京市、上海市和浙江省杭州市），和西部的2家三级甲等医院（分别位于四川省成都市和陕西省西安市），并于2019年6-9月进行了焦点组访谈。在每家医院中，研究召集了同时精通夹闭术和栓塞术的神经外科医生、护士，以及了解两种术式付费情况的财务人员和行政人员进行关键知情人访谈，以更好地收集两种术式的操作流程。

1.2 成本数据来源

研究从卫生系统的视角出发，主要考虑术后1年内患者的直接医疗成本，以医疗机构收费价格代替。两种术式成本的计算基于焦点组访谈的结果。研究根据各医院的术式操作流程，总结出一个较为完善的夹闭术和栓塞术标准操作流程，并通过将流程中的每个医疗项目的单价乘以其次数和概率来获得术式的标准成本，具体见下式：

$ \begin{array}{l} {夹闭术标准成本} = \sum {夹闭术各医疗项目单价 \times 项目次数 \times 发生的概率} \\ {栓塞术标准成本} = \sum {栓塞术各医疗项目单价 \times 项目次数 \times 发生的概率} \end{array} $

式中：医疗项目单价来源于各医院/所在省公示价格，价格收集时间为2019年9-10月。项目被分为7类，各类目成本所包含的具体医疗项目详见表 1。此外，研究还单独计算了各并发症的医疗费用。在此基础上，研究根据各医院项目价格分别计算各类目成本，以其最小值为敏感性分析价格下限、最大值为价格上限，以5家医院的中位价格为初始值。药品价格方面，研究分别记录2019年10月上旬5省药品采购网上相应通用名销量前5药品的价格，以其最小值为敏感性分析价格下限、最大值为价格上限，并取药品中位价格为初始值。医疗器械价格则主要来源于临床调查。复发以及再出血费用基于以下假设：若患者需要再次手术，则会选择与首次手术相同的术式。因仅考虑术后1年成本，因此成本无需贴现。各类目成本及其项目详见表 2。

1.3 效果数据来源

研究选择患者相关临床指标为效果指标，主要包括两类：有效性指标和安全性指标。有效性指标包括不良预后发生率[定义为改良Rankin量表（modified Rankin scale, mRS）3~6分以及格拉斯哥预后评分（Glasgow outcome scale, GOS）1~3分]、全死因死亡率和动脉瘤完全闭塞率；安全性指标指术后常见并发症的发生率，包括患者再出血、缺血性脑梗死、血管痉挛、分流依赖性脑积水和癫痫的发生率。其中，不良预后发生率是对患者术后神经情况的综合评价，mRS 3~6分和GOS 1~3分代表患者术后出现严重残疾、永久性植物人状态或者死亡。研究通过系统综述的方法确定各指标的值和范围，主要关注患者的远期（术后12个月）预后效果。若远期指标不可得，则关注患者短期（术后住院期间）的预后效果。

按照受试对象、干预措施、对照措施、结局、方法（participants、intervention、comparison、outcomes、methods, PICO + Methods）的原则构建检索式^[17]。其中，受试对象为动脉瘤性SAH患者，干预措施为夹闭术，对照措施为栓塞术，结局为相关临床结果，研究方法限定为随机对照试验（randomized controlled trials，RCTs）和前瞻性队列研究。检索数据库选择Embase、Web of Science、Cochrane Library、PubMed、中国知网、万方和中国生物医学文献服务系统，检索时间为2019年3月6日。纳入标准为完全符合PICO + Methods原则的研究，排除标准为提取不到两种术式直接对比数据的文献。

电子数据库检索共获得4 141篇文献，去除重复后，剩余文献3 224篇。通过阅读文题以及摘要，3 016篇文献被排除。对剩余文献的全文进行阅读后，186篇文献被排除，主要排除原因是方法学要求不符（n=106）。最终，研究纳入22篇文献，包含了20个独立研究。对相关数据进行提取后，使用Stata 14.0的metan命令进行Meta分析，Meta分析结果见表 3。此外，若该指标为负性事件，则在经济学评价中选择未发生该负性事件为结局指标。

1.4 成本效果分析与敏感性分析

研究以决策树模型为基础，使用TreeAge Pro（2019版）软件分别模拟两组各1 000名动脉瘤性SAH患者从接受手术开始到特定时间节点所产生的成本费用和获得的临床收益。研究采用成本效果分析的方法，主要指标为成本效果比和增量成本效果比（incremental cost-effectiveness ratio, ICER）。前者表示：两种术式每获得1例有效患者/避免1例并发症发生所需的单位成本；后者表示：与夹闭术相比，栓塞术每多获得1例有效患者/避免1例并发症发生所需的成本。两者计算公式如下：

$ \begin{array}{l} {成本效果比} = 术式成本 /术式效果 \\ {增量成本效果比} \left( {{\rm{ICER}}} \right) = \left( {栓塞术成本 - 夹闭术成本} \right)/\left( {栓塞术效果 - 夹闭术效果} \right) \end{array} $

此外，若某一术式成本更低，且在某一指标上效果更好，则称之为绝对优势策略。在此基础上，由于成本以及效果参数的不确定性，研究对两种术式的价格和效果进行了概率敏感性分析，借助10 000次的蒙特卡罗模拟，分析多种因素联合作用对成本效果比的影响。在该敏感性分析中，所有成本与效果参数均假设服从三角分布，以参数的初始值和上下限分别作为分布的最大可能值、最大值和最小值。此外，研究通过绘制成本效果可接受曲线探索直接医疗成本的支付意愿对术式选择的影响。该曲线通过比较两种术式的ICER与支付意愿的大小判断在多次蒙特卡罗模拟中两种术式成为优势策略的概率。

2 结果 2.1 决策树模型结构

根据焦点组访谈的结果，研究确定了夹闭术和栓塞术的标准操作流程。此外，专家普遍认可影响夹闭术成本构成的主要因素为颅内动脉瘤直径和患者的术前改良Fisher评分，而影响栓塞术成本构成的主要因素是颅内动脉瘤直径。据此，研究以结局指标再出血为例绘制了决策树模型的结构，见图 1。

2.2 成本效果分析和概率敏感性分析结果 2.2.1 夹闭术在有效性与安全性上占优势的指标

以动脉瘤完全闭塞率和再出血发生率为指标，夹闭术产生的临床效果优于栓塞术，且其成本效果比低于栓塞术，ICER为负值，因此夹闭术在该2项指标上占绝对优势，见表 4。对该2项指标进行概率敏感性分析后发现，夹闭术的成本效果比占绝对优势的概率均为100.00%，见表 4、图 2。

2.2.2 栓塞术在有效性和安全性上占优势的指标

以预后不良、血管痉挛和癫痫的发生率为指标，栓塞术产生的临床效果优于夹闭术，但其成本效果比均高于夹闭术，ICER值为55.50万~436.10万元/人，因此在该3项指标上无绝对优势策略，见表 5。对该3项指标进行概率敏感性分析后发现，两种术式均不占绝对优势的概率接近100.00%，即指在一般情况下，栓塞术的成本和临床效果均高于夹闭术，见表 5、图 3。

2.2.3 两种术式有效性与安全性无显著差异的指标

以全死因死亡、缺血性脑梗死和分流依赖性脑积水的发生率为指标，夹闭术与栓塞术的临床效果没有显著差异，且夹闭术的成本效果比均低于栓塞术，ICER值为-1 832.38万~2 289.55万元/人，见表 6。对该3项指标进行概率敏感性分析后发现，夹闭术的成本效果比占绝对优势的概率接近50.00%，即夹闭术不仅成本较低，且有50.00%左右的概率取得比栓塞术更好的临床效果，见表 6、图 4。

2.3 成本效果可接受曲线

预后良好是评价患者预后的综合指标，因此以出院后12个月预后良好率为指标，分析支付意愿对术式选择的影响。当支付意愿为50.00万元左右时，两种术式成为优势策略的概率相等，各为50.00%；当支付意愿低于50.00万元时，夹闭术成为优势策略的概率较高。见图 5。

3 讨论 3.1 夹闭术的成本效果比低于栓塞术

Meta分析结果显示：接受夹闭术的患者的动脉瘤完全闭塞率更高，再出血发生率更低；而接受栓塞术的患者则整体预后情况更好，血管痉挛和癫痫的发生率更低。接受两种术式的患者在全死因死亡率、缺血性脑梗死率和分流依赖性脑积水发生率方面没有显著差异。该研究结果与同类研究^{[12, 40-41]}结果基本一致。由此可见，夹闭术的优势在于能够显著降低颅内动脉瘤的复发率，而栓塞术的优势在于对脑部血流动力学的影响较小及患者的整体预后较好。

经济学分析结果显示，在各指标上，夹闭术获得1例有效患者/避免1例并发症发生所需的单位成本均低于栓塞术。将成本和效果的不确定性加入分析后发现：对于有效性与安全性夹闭术占优势的指标，夹闭术的成本效果比占绝对优势的概率为100.00%；对于栓塞术占优势的指标，无绝对优势术式的概率约为100.00%；对于无显著差异的指标，夹闭术的成本效果比占绝对优势的概率约为50.00%。

该研究结果与傅镁等^[42]对复旦大学附属华山医院夹闭术与栓塞术患者的成本效果分析结果基本一致。Zubair等^[43]对55名巴基斯坦的SAH住院患者的直接医疗成本和出院后6个月预后不良率进行分析后亦认为，栓塞术和夹闭术临床效果没有显著差别，但是栓塞术成本更高，因此夹闭术具有成本效果。然而，一项澳大利亚的研究^[44]则发现，夹闭术的术后直接医疗成本高于栓塞术，且主要归因于夹闭术产生的较高的人力成本和住院费用。研究者^[45]对全美住院患者抽样数据进行匹配后亦得出相似的结论。这可能与各国的医疗成本构成不同有关，以美国和澳大利亚为代表的发达国家人力成本较高，而在以中国和巴基斯坦为代表的发展中国家，医疗器械费会对直接医疗成本产生更大影响^[43]。

3.2 制定针对中国颅内动脉瘤患者的临床指南

2013年，欧洲卒中组织颁布了《关于颅内动脉瘤及蛛网膜下腔出血的管理指南》^[46]；2015年，美国心脏病协会颁布了《未破裂颅内动脉瘤管理指南》^[47]。两部指南分别针对破裂的和未破裂的颅内动脉瘤的自然病史、流行病学、危险因素、筛查诊断和内科以及外科治疗进行了详细的介绍，并提出一系列的管理建议。而在中国，目前仅有相关神经外科学专家组制定的《颅内动脉瘤血管内介入治疗中国专家共识》和《神经血管疾病复合手术规范专家共识》等专家共识，尚未出台针对中国颅内动脉瘤患者的管理指南。临床指南可对现有的安全性、有效性和经济性证据进行系统评价，权衡干预措施的利弊，为防治方案的选择提供建议^[48]。此外，临床指南可指导临床路径的制定。

为此，课题组建议，应推动制定针对中国颅内动脉瘤患者的临床指南，尤其关注适用于不同动脉瘤大小、动脉瘤位置、术前情况和经济状况的患者的管理策略，并充分考虑各种干预措施的安全性、有效性和经济性。临床指南制定完成后，应加大在医务人员中的宣传教育力度，例如通过学术会议或者培训班传播指南的思想^[49-50]，以推动指南的落地。此外，可通过计算机建模的方式，开发基于颅内动脉瘤治疗临床指南的辅助诊疗平台^[51]，从而帮助医务人员更好地使用指南。医院可通过组建多学科合作的指南应用小组，完善现有的颅内动脉瘤治疗流程^[52]，从而推动治疗管理的进步和患者生命质量的改善。

3.3 研究不足

由于焦点组访谈的方法局限性，研究无法获得调查医院颅内动脉瘤患者的原始临床参数，例如动脉瘤直径≥25 mm的患者比例，以及改良Fisher评分≥2级的患者比例。因此，在决策树模型中，部分参数使用了文献数据。这可能造成研究结果的偏倚。为降低偏倚，研究选择了年份最新、纳入患者数量最多、报道中国患者情况的文献数据。在研究结果的基础上，下一步可对不同临床分型患者的术式适用情况进行分析，例如分析对于巨大动脉瘤的患者（动脉瘤直径>25 mm），使用何种术式更具成本效果。此外，可开展临床实例研究--在对术前情况相似的患者进行匹配的基础上，分析接受两种术式的患者的预后情况及花费的经济成本。

· 作者声明本文无实际或潜在的利益冲突