2021, Vol. 24
2. 青岛市妇女儿童医院内分泌代谢科, 山东 青岛 266000;
3. 上海盛特尼医药科技有限公司, 上海 200030;
4. 中山大学医药经济研究所, 广东 广州 510006;
5. 美敦力(上海)管理有限公司医学部, 上海 200126
1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus, T1DM）是严重威胁儿童和青少年健康的重要疾病。2010-2013年全国T1DM发病率调查显示，0~14岁人群T1DM的年发病率为1.93例/100 000人[1]。2010年，我国糖尿病直接医疗费用占卫生总费用的13.0%（数据来源于International Diabetes Federation，http://www.idf.org）。T1DM发病率的上升不仅会危害患儿的个人生命安全，还给患儿家庭及社会带来沉重的经济负担。糖尿病的治疗费用与并发症的数量密切相关，高血糖是T1DM患者发生微血管并发症的重要影响因素[2]。
国际青少年糖尿病联盟推荐使用的胰岛素强化治疗方案主要包括每日多次注射（multiple daily injection, MDI）胰岛素和持续皮下胰岛素输注（continuous subcutaneous insulin infusion, CSII），强化治疗方案能有效控制血糖、改善微血管病变[3]。CSII可根据患儿进食情况随时调整胰岛素剂量，较MDI更接近正常人的胰岛素分泌模式，也能减轻多次皮下注射给患者造成的痛苦和不便，提高患者的生命质量。与MDI相比，CSII能更好地控制血糖，降低糖尿病急性并发症的发生率[4-5]。但也有研究[6]表明，CSII的治疗成本更高。在医疗资源有限且有多种有效治疗方案的情况下，明确治疗方案的成本效果至关重要。国外关于CSII和MDI治疗T1DM的卫生经济学研究[7-9]表明，CSII能更大程度地提高患者的质量调整生命年，降低并发症的长期治疗成本。由于国情、制度、患者等方面的差异，国外的卫生经济学证据无法直接应用于中国[10]，而国内基本没有相关研究，尤其是针对患T1DM的儿童青少年的研究，亟待基于国内的真实世界数据建立符合我国国情的卫生经济学证据。
2015年，青岛地区将患T1DM的0~18岁儿童青少年（以下简称“T1DM患儿”）纳入青岛大病、罕见病特殊医用材料（以下简称“特材”）救助系统，青岛地区T1DM患儿使用Paradigm 722胰岛素泵系统（涵盖输注管路耗材）可额外（在医疗保险资金以外）报销80%。现选择青岛地区所有接受特材救助的T1DM患儿，以同期应用MDI的T1DM患儿为对照，对CSII和MDI两种胰岛素强化治疗方案进行卫生经济学获益评估，以期为临床医务人员及卫生支付政策决策者选择更经济有效的治疗方案、降低患者的治疗总成本提供循证依据。
1 资料与方法 1.1 卫生经济学模型构建研究从中国医疗系统出发，构建符合中国实际情况的经济学评估模型，并使用公开发表且经过有效性验证的CORE糖尿病模型（V 9.5）[11-12]预测患者的长期疾病转归情况，将其代入经济学模型评估青岛地区T1DM患儿应用CSII和MDI两种强化治疗方案的长期健康结果及成本效益。CORE模型是一个构建在中央处理器上的多层结构互联网应用，连接了数学模型计算和结构化查询语言（structured query language, SQL）数据库，由17个相互关联的Markov子模型构成，这些子模型将疾病分为不同的状态，通过蒙特卡罗模拟来模拟糖尿病及其并发症（包括心绞痛、心肌梗死、充血性心力衰竭、卒中、外周血管疾病、糖尿病视网膜病变、黄斑水肿、白内障、低血糖、酮症酸中毒、肾病、神经病变、足溃疡和截肢、肺水肿、抑郁以及非特异性死亡率）的发展进程，最终获得患者在不同干预条件下的预期寿命、质量调整生命年、总成本等，进行经济学评价。CORE模型组合了人群特征数据，包括基线人口学和并发症特征、筛选策略和治疗方式，并将随时间改变的治疗方式和生理学参数纳入考虑。与其他糖尿病模型相比，CORE模型全面覆盖了糖尿病并发症，模拟了并发症的发展以及新的/现有干预方式对临床和卫生经济学结局的作用，是糖尿病经济学评价中较为可靠的工具。近年来，CORE模型在我国药物经济学领域应用增多，尤其在糖尿病领域中有很好的应用前景[13]。
1.2 模型参数及来源 1.2.1 人群基线数据将青岛市2家大型儿科内分泌中心（青岛大学附属医院和青岛市妇女儿童医院）收治的2015年1月1日-2019年3月31日所有接受特材救助、应用Paradigm 722胰岛素泵治疗的青岛地区T1DM患儿作为CSII组，排除接受青岛特材救助前已长期带泵的患儿以及只购买胰岛素泵管路耗材的患儿；将同期接受MDI治疗（注射次数≥3次）的所有T1DM患儿作为MDI组。通过查阅2家医院医疗信息系统中的住院和门诊记录、医生电话随访等方式，收集2组样本的基线人口学数据（包括性别、种族、确诊T1DM时的年龄等），糖尿病病程，糖化血红蛋白、血压、身体质量指数（body mass index, BMI）、总胆固醇、低密度脂蛋白、肾小球滤过率等基线危险因素。应用CSII或MDI治疗方案后的临床疗效参数包括强化治疗1年及以后每年的糖化血红蛋白、血压、BMI、总胆固醇、低密度脂蛋白、肾小球滤过率，以及发生酮症酸中毒、严重低血糖的次数和远期并发症等。最终，CSII组共收集有效病例104例，MDI组共收集有效病例109例。由于糖化血红蛋白是CORE模型的核心参数，研究最终纳入基线和治疗1年后随访期间糖化血红蛋白记录完整的患者，CSII组66例、MDI组51例。以CSII组和MDI组组合数据的均数±标准差作为研究对象的基线数据代入CORE模型，见表 1。
| 表 1 研究对象基线情况及数据来源 |
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统计2组开始CSII或MDI治疗1年及以后每年的糖化血红蛋白水平。因采用回顾性研究，部分患儿随访数据缺失。另外，糖化血红蛋白是CORE模型的核心参数，2组患儿糖尿病病程为1~4年，糖化血红蛋白样本量逐年递减，治疗后第3年和第4年的样本量较小。当样本量小于30例时，样本分布已不符合Student t检验要求，统计检验效能较差，因此，研究最终纳入基线和治疗1年后经随访均有糖化血红蛋白记录的患者数据进行CORE模型模拟。因2组患儿既往发生严重低血糖及酮症酸中毒的情况难以追溯，模型参数设定参考Karge等[15]基于人群的大型队列的研究结果。CSII组严重低血糖发生率低于MDI组（9.55%对13.97%），CSII组酮症酸中毒发生率也低于MDI组（3.64%对4.26%）。因随访周期较短，未观察到2组T1DM患儿出现明显的远期并发症，具体临床疗效参数见表 2、效用值数据见表 3。另外，糖尿病及其并发症间的转换概率采用原CORE模型的数据。
| 表 2 CSII组与MDI组第1年、第2年的治疗效果 |
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| 表 3 健康状态和相关并发症的效用值 |
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研究仅考虑直接治疗成本，主要包括胰岛素泵及耗材成本、疾病管理成本、糖尿病并发症治疗成本及药物治疗成本，所有成本均以人民币计。根据青岛地区特材救助治疗项目优惠政策，Paradigm 722胰岛素泵系统的价格约为60 000元，后续型号升级、技术更新换代费用约为60 000元。泵升级的平均年限是7.7年（依据厂家计算的全国既往泵升级平均年限），如果患者使用60.0年，则胰岛素泵年均平摊费用约为7 792元。CSII组管路耗材年均费用由厂家根据患儿实际使用品规和频率计算得到。MDI组所用胰岛素笔和针头的年均费用依据网上药房价格计算得到。CSII组默认用门冬胰岛素进行降糖治疗，胰岛素年均费用基于网上药房价格计算得出。MDI组默认用门冬胰岛素+甘精胰岛素进行降糖治疗，年均费用及糖尿病管理费用基于吴晶等[18]关于中国2型糖尿病应用甘精胰岛素的剂量与费用调整计算获得。由于缺少国内关于T1DM相关并发症治疗成本的研究资料，因此参考已发表的中国2型糖尿病患者相关并发症直接医疗成本报告[19]，这也是研究的潜在局限性。具体经济学参数见表 4。
| 表 4 CSII组与MDI组的干预成本、管理成本及并发症治疗成本 |
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考虑到T1DM是终身进展型疾病，为模拟患者终身的治疗情况，将模拟时长设为60年，模型周期为1年，以每年5%的贴现率对未来的治疗成本和健康产出进行贴现。
1.4 敏感性分析用单因素敏感性分析和概率敏感性分析检验研究结果的稳健性。单因素敏感度分析的模拟时长分别为30、40、50和60年，CSII组的胰岛素泵升级价格分别降低了10%、20%、30%、40%和50%，贴现率分别为3%、5%和8%。在此基础上进行概率敏感性分析及1 000次蒙特卡罗模拟，以增量成本效果散点图展示分析结果。
2 结果 2.1 基础分析CSII组的预期寿命、质量调整生命年（quality-adjusted life year, QALY）均高于MDI组。CSII组和MDI组患者60年的直接医疗成本分别为724 374元和657 237元，前者比后者高67 137元。虽然CSII组的治疗成本高于MDI组，但其相关并发症的治疗成本明显低于MDI组，尤其是肾脏并发症及严重低血糖事件的处理成本。CSII组的增量成本效果比（incremental cost-effectiveness ratio, ICER）为163 749元/QALY，该结果低于2019年青岛市人均地区/国内生产总值（gross domestic product, GDP）186 423元（数据来源于青岛市统计局官网）的1.5倍。见表 5。因此，CSII具有性价比。
| 表 5 CSII组与MDI组的基础分析结果 |
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在胰岛素泵价格为60 000元、其升级价格不变的情况下，模拟时长越长，ICER越低。在不同模拟时长（60、50、40和30年）下，CSII组的ICER均低于2019年青岛市人均GDP的3.0倍，说明CSII具有性价比。当模拟时长为60年和50年时，CSII组的ICER低于2019年青岛市人均GDP的1.5倍。见表 6。
| 表 6 单因素敏感性分析结果 |
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在胰岛素泵价格为60 000元、模拟60年的情况下，胰岛素泵升级价格降幅越大，ICER越低。当胰岛素泵升级价格分别下降10%、20%、30%、40%和50%时，CSII组的ICER均低于2019年青岛市人均GDP的1.5倍。因此，CSII具有性价比。见表 6。
贴现率越低，ICER越低。在不同贴现率条件下，CSII组的ICER均低于2019年青岛市人均GDP的3.0倍。当贴现率分别为3%和5%时，CSII组的ICER低于2019年青岛市人均GDP的1.5倍。因此，CSII具有性价比。见表 6。
2.2.2 概率敏感性分析增量成本效果散点图（图 1）显示，当以2019年青岛市人均GDP的1.5倍和3.0倍为阈值时，绝大多数散点落在阈值线下方，说明CSII组具有成本效果的概率高于MDI组。成本效果可接受曲线（图 2）显示，当以2019年青岛市人均GDP的1.5倍和3.0倍为阈值时，CSII组具有成本效果的概率分别为62.8%和93.7%。以2019年中国人均GDP（70 892元）的1.5倍为阈值进行概率敏感性分析，CSII组具有成本效果的概率为48.6%（图 3）；以2019年中国人均GDP的3.0倍为阈值进行概率敏感性分析，CSII组具有成本效果的概率为90.9%（图 4）。因此，基础分析结果是稳健的。
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注：CSII为持续皮下胰岛素输注（continuous subcutaneous insulin infusion）；GDP为地区/国内生产总值（gross domestic product）；QALY为质量调整生命年（quality-adjusted life year）。 图 1 CSII组的增量成本效果散点分布（以2019年青岛市人均GDP为衡量标准） |
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注：CSII为持续皮下胰岛素输注（continuous subcutaneous insulin infusion）；GDP为地区/国内生产总值（gross domestic product）。 图 2 CSII组的成本效果可接受曲线（以2019年青岛市人均GDP为衡量标准） |
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注：CSII为持续皮下胰岛素输注（continuous subcutaneous insulin infusion）；GDP为地区/国内生产总值（gross domestic product）；QALY为质量调整生命年（quality-adjusted life year）。 图 3 CSII组的增量成本效果散点分布（以2019年全国人均GDP为衡量标准） |
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注：CSII为持续皮下胰岛素输注（continuous subcutaneous insulin infusion）；GDP为地区/国内生产总值（gross domestic product）。 图 4 CSII组的成本效果可接受曲线（以2019年全国人均GDP为标准来衡量） |
与MDI组相比，CSII组能推迟严重视力丧失、黄斑水肿、白内障、卒中、心肌梗死、心绞痛、充血性心力衰竭等并发症首次出现的时间，见图 5。
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注：MDI为每日多次注射胰岛素（multiple daily injection）；CSII为持续皮下胰岛素输注（continuous subcutaneous insulin infusion）。 图 5 糖尿病并发症首次出现时间 |
该研究所采用的基线资料，短期、长期临床疗效及成本数据均源于真实世界，研究结果对国内临床工作者及卫生支付政策决策者具有参考意义。CORE模型模拟分析结果显示，与MDI组相比，CSII组治疗青岛地区儿童青少年T1DM的总成本虽然更高，但质量效果更好，CSII具有成本效果优势。与MDI相比，CSII治疗可使预期寿命和QALY均增加0.41年，CSII治疗能更好地提高患者生命质量、增加健康产出。该结果与国外对CSII和MDI治疗T1DM的卫生经济学研究[7-9]结果基本一致。
虽然CSII组的近期治疗成本（包括胰岛素泵、管路耗材等）远高于MDI组，但模拟60年的分析结果显示，CSII组的长期直接医疗成本仅比MDI组高67 137元，提示CSII治疗降低了T1DM相关并发症的治疗费用，尤其是肾脏并发症及严重低血糖事件的处理成本。未来，随着胰岛素泵及管路耗材等医用耗材集中采购政策的推进，CSII治疗的直接医疗成本可能会进一步降低，CSII的性价比优势会更加明显。此外，CSII治疗能推迟T1DM各并发症首次出现的时间。CSII组的ICER为163 749元/QALY，低于2019年青岛市人均GDP的1.5倍，说明CSII具有成本效益。但需要注意的是，CSII组样本是参与青岛地区特材救助项目的T1DM患儿，因此，CSII组的直接医疗成本与其他没有报销政策支持的地区可能不同。
在模型模拟的不同T1DM病程情境下，CSII组的ICER均低于2019年青岛市人均GDP的3.0倍，因此，与MDI相比，长期甚至终身进行CSII治疗具有性价比优势。随着胰岛素泵升级价格的降幅越大，CSII治疗的性价比优势越明显。在不同贴现率条件下，CSII均具有性价比。以2019年青岛市和全国的人均GDP为阈值进行概率敏感性分析的结果也表明，该研究基础分析的结果是稳健的。
值得注意的是，胰岛素泵厂家为青岛特材救助项目额外投入了专职服务人员和固定服务场所，对进入项目的带泵患儿提供产品培训、售后服务支持及持续辅导，定期开展带泵患者教育和联谊，这些均对患儿及其家属理解和掌握带泵治疗知识和技术、提高调泵技术具有一定的作用，确保了胰岛素泵发挥治疗优势。
此外，该研究存在一定的局限性：首先，研究数据主要是回顾性临床资料，没有精心设计入组条件和严格控制随访，因此，存在失访和数据不全的情况，最终代入模型的样本较少，且缺少严重低血糖、酮症酸中毒等T1DM急性并发症的数据，相关数据来源于国外大型儿童青少年人群队列研究[15]，可能与中国儿童青少年T1DM急性并发症的实际发生率有偏差。其次，CORE模型中不同子模型所用的糖尿病及其并发症的转换概率来源于国外临床试验和队列研究数据[2]，健康效用值并非基于中国人群的数据[16-17]，可能与中国T1DM并发症的实际发生率有一定差距。由于该研究随访时间较短（不到5年），未观察到儿童青少年患T1DM的远期并发症，且国内T1DM相关并发症的治疗成本研究资料缺乏，因此，该研究涉及的相关并发症治疗成本主要参考了国内2型糖尿病患者的直接医疗成本[19]。最后，该研究只考虑了T1DM的直接医疗成本，未考虑间接成本及精神成本，但间接成本及精神成本在T1DM总医疗成本中占比较大，因此，CSII治疗的长期效益可能被低估。
综上所述，该研究是国内首次基于真实世界人群的临床数据，用卫生经济学模型及CORE疾病转归预测模型对CSII治疗青岛地区儿童青少年T1DM的卫生经济学获益进行分析，结果显示，就T1DM的长期治疗而言，CSII比MDI具有更好的成本效果，能更好地提高患者的生命质量，值得在国内T1DM人群中进一步推广。目前，国内关于T1DM的卫生经济学证据仍十分有限，该研究结果能为临床医护人员及卫生支付政策制定者评估和选择治疗方案提供部分循证依据。
· 作者声明本文无实际或潜在的利益冲突
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