中国卫生资源  2019, Vol. 22 Issue (6): 449-455  DOI: 10.13688/j.cnki.chr.2019.19418

引用本文  

方佳, 宣建伟. 不同剂量鼠神经生长因子治疗三种神经损伤类疾病的药物经济学研究[J]. 中国卫生资源, 2019, 22(6): 449-455. DOI: 10.13688/j.cnki.chr.2019.19418
FANG J, XUAN J W. Pharmacoeconomics evaluation of different doses of mouse nerve growth factor (mNGF) for the treatment of three neuron injury diseases[J]. Chinese Health Resources, 2019, 22(6): 449-455. DOI: 10.13688/j.cnki.chr.2019.19418

作者简介

方佳, 硕士, 主要从事卫生经济研究, E-mail:fangj8@mail2.sysu.edu.cn

通信作者

宣建伟, E-mail:xuanjw3@mail.sysu.edu.cn

文章历史

收稿日期:2019-08-26
不同剂量鼠神经生长因子治疗三种神经损伤类疾病的药物经济学研究
方佳 , 宣建伟     
中山大学药学院医药经济研究所, 广州 510006
摘要目的 评估不同剂量鼠神经生长因子(mouse nerve growth factor,mNGF)治疗小儿脑瘫、卒中和糖尿病周围神经病变的疗效和经济性。方法 采用网络Meta分析方法获得高剂量和低剂量mNGF的疗效,最小成本分析法测定高剂量和低剂量的经济性,成本数据通过平均中标价格、疗程和相关卫生服务价格计算。结果 网状Meta分析显示低剂量和高剂量mNGF疗效相当;最小成本法得出,相对高剂量mNGF,低剂量mNGF治疗3种神经损伤的总费用分别减少3 660.41元、2 205.36元和1 262.94元,是一种更为经济的疗法。结论 低剂量mNGF相比高剂量mNGF成本效果更好。
关键词鼠神经生长因子    小儿脑瘫    卒中    糖尿病周围神经病变    网络Meta分析    药物经济学评估    
Pharmacoeconomics evaluation of different doses of mouse nerve growth factor (mNGF) for the treatment of three neuron injury diseases
FANG Jia , XUAN Jian-wei     
Health Economic Research Institute, School of Pharmacy, Sun Yat-sen University, Guangzhou 510006, Guangdong China
Abstract: Objective To conduct a network meta-analysis and pharmacoeconomics evaluation of low and high doses of mNGF for treatment of three neuron injury diseases(children cerebral palsy, stroke and diabetic peripheral neuropathy). Methods The clinical efficacy of low and high doses of mNGF was obtained through indirect treatment comparison(ITC). The economic value of low and high doses of mNGF was evaluated through cost-minimization analysis. Medical cost was calculated by using the drug price, average treatment course and related medical service price. Results The clinical efficacy of low and high doses mNGF were proven to be equal. The total costs of low dose mNGF for treatment of the three neuron injury diseases were 3 660.41 yuan, 2 205.36 yuan and 1 262.94 yuan less than high dose mNGF, respectively. The low dose mNGF was considered as a cost-saving treatment. Conclusion For the neuron injury, low dose mNGF was demonstrated to be more cost-effective compared with high dose mNGF treatment.
Keywords: mouse nerve growth factor    children cerebral palsy    stroke    diabetic peripheral neuropathy    network meta-analysis    pharmacoeconomics evaluation    

神经元损伤后难以再生,神经自身再生修复能力有限。临床上,对于神经系统不可逆性损伤一直缺少有效的治疗手段[1]。近年来,作为能直接促进神经损伤修复和再生的治疗药物,神经生长因子(nerve growth factor,NGF)的临床应用日益受到国内外神经科学界的密切关注[1]

鼠神经生长因子(mouse nerve growth factor,mNGF)是雄性小鼠颌下腺中提取的生物活性蛋白,可以用于神经损伤治疗。目前临床应用的mNGF主要有低剂量(9 000 U)和高剂量(15 000 U)两种,目前还缺少两种剂量之间疗效是否一致的相关研究,这为临床应用带来困惑,同时关于mNGF的药物经济学研究较少[2],因此通过网络Meta分析方法评估不同剂量mNGF治疗神经损伤的疗效,并评估其经济性具有重要意义,能够为临床应用和医疗保险政策制定提供科学依据。

1 研究方法 1.1 研究总体设计

通过网络Meta分析中的间接治疗比较,评估低剂量和高剂量mNGF的疗效。纳入的mNGF包含低剂量mNGF(20 μg,9 000 U,A药),低剂量mNGF(18 μg,9 000 U,B药),高剂量mNGF(30 μg,15 000 U)。

构建如图 1所示决策树结构的药物经济学评估模型,模拟神经损伤的患者(小儿脑瘫、卒中和糖尿病周围神经病变)接受不同剂量mNGF治疗神经损伤的过程,对比低剂量和高剂量mNGF治疗神经损伤的经济性。评估周期为患者治疗时间,评估角度为支付者角度。本研究根据网络Meta分析结果,选择最小成本法评估低剂量和高剂量mNGF治疗神经元受损的经济性。


图 1 决策树模型结构
1.2 模型参数获取 1.2.1 疗效数据

不同剂量mNGF联合常规治疗的疗效数据来源于网络Meta分析,具体方法如下。

(1) 文献检索。以“注射用鼠神经生长因子/mouse Nerve Growth Factor”为关键词,检索国内外发表的期刊,包含数据库主要有中国知网、万方和PubMed。

(2) 文献纳排标准。纳入标准为:①干预方案为mNGF联合常规治疗对比常规治疗;②小儿脑瘫、卒中和糖尿病周围神经病变3种神经损伤类疾病;③临床终点指标为有效率,且有效率评估标准相同,其中小儿脑瘫评估均采用发育商,卒中评估采用美国国立卫生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale,NIHSS),糖尿病周围神经病变以麻木、疼痛状况明显缓解,痛温觉、腱反射等症状恢复为标准。排除标准:①mNGF和常规治疗联合使用不同的药物;②常规治疗使用了神经营养类药物;③有效率评估标准与选定评估标准不一致。

(3) 文献筛选流程。具体文献筛选流程可见图 2图 3图 4


[注]A药为20 μg,9 000 U;B药为18 μg,9 000 U;高剂量为30 μg,15 000 U 图 2 小儿脑瘫适应证文献筛选流程


[注]A药为20 μg,9 000 U;B药为18 μg,9 000 U;高剂量为30 μg,15 000 U 图 3 卒中适应证文献筛选流程


[注]A药为20 μg,9 000 U;B药为18 μg,9 000 U;高剂量为30 μg,15 000 U 图 4 糖尿病周围神经病变适应证文献筛选流程

(4) Meta分析。整理纳入的文献并进行数据提取,并采用R软件进行Meta分析。由于缺少不同剂量mNGF之间直接对比的临床研究,不同剂量mNGF之间的临床研究,采用网状Meta分析中间接治疗比较方法(indirect treatment comparison,ITC)评估不同剂量mNGF之间疗效[3],低剂量mNGF包括低剂量mNGF(A药)和低剂量mNGF(B药)。

(5) 不良反应。根据刘燕荣[4]Meta分析研究显示,纳入的研究中有20个研究报道不良反应,共计1 359例患者,mNGF的不良反应主要有注射部位疼痛、注射部位硬结、发痒、皮疹、发热、头晕、头痛、恶心呕吐、缺血性肌挛缩等。仅注射部位疼痛发生率在观察与对照组之间的差异有统计学意义,其余不良反应的发生率的两组间差异无统计学意义。所有不良反应程度轻微,无需特殊处理或仅进行对症处理即可缓解,并于治疗结束后消失,因此本研究未考虑mNGF的不良反应。

1.2.2 成本数据

成本数据可分为:(1)mNGF成本。不同剂量mNGF的单价来自于药智网查询到的2018年全国平均中标价(获取时间为2019年4月16日),疗程来源纳入Meta分析中低剂量和高剂量的临床研究的平均疗程[5-11]。同时由于评估时间较短,因此研究不考虑贴现。(2)常规治疗成本。门诊挂号和注射费用采用各省市医疗卫生服务价格均数,见表 1。因两组均采用了常规治疗,研究未考虑常规治疗费用,本研究仅考虑两组的mNGF、挂号和注射费用。

表 1 成本数据
1.3 数据分析

Meta分析以风险比(risk ratio,RR)作为有效率的效应量,计算其合并后的点估计值及95%置信区间。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析(检验水准α=0.05),同时结合I2判断异质性大小。若各研究结果间无统计学异质性,则采用固定效应模型进行Meta分析;若各研究结果间存在统计学异质性,则进一步分析异质性来源,在排除明显临床异质性的影响后,采用随机效应模型进行Meta分析。Meta分析的检验水准设为α=0.05。

1.4 敏感度分析

采用单因素敏感度分析来评估模型结论的可靠性,单因素分析纳入的因素主要有mNGF的单价(高值和低值为最低和最高中标价),低剂量和高剂量mNGF平均疗程(低值和高值为基础值浮动±20%)。

2 结果 2.1 Meta分析

最终共计纳入40篇文献,详见表 2。Meta分析结果显示相对常规治疗,无论低剂量和高剂量mNGF联合常规治疗均具有疗效优势,且绝大多数结果具有统计学意义(P < 0.05)。间接治疗对比结果显示,低剂量和高剂量mNGF治疗小儿脑瘫、卒中和糖尿病周围神经病变疗效之间无差异,见表 3表 4

表 2 纳入研究的基本情况

表 3 低剂量和高剂量鼠神经生长因子对比常规治疗的Meta分析结果

表 4 低剂量与高剂量鼠神经生长因子间接治疗比较分析结果
2.2 最小成本法

由于低剂量和高剂量mNGF疗效相当,研究采用最小成本法进行药物经济学评估,主要成本包含:药品成本(由药品平均单价乘以平均疗程得出)、肌肉注射成本、门诊挂号成本。结果显示:低剂量mNGF治疗小儿脑瘫、卒中和糖尿病周围神经病变的药物成本低,因而导致了低剂量组总费用比高剂量组分别减少3 660.41元、2 205.36元和1 262.94元,是一种更为经济的疗法,见表 5

表 5 不同剂量mNGF治疗小儿脑瘫、卒中、糖尿病周围神经病变最小成本分析结果 
2.3 单因素敏感度分析

将影响药物经济学分析的主要指标疗程、低剂量和高剂量mNGF价格纳入单因素敏感度分析,结果显示:仅当糖尿病周围神经病变疗程取低值时,低剂量组总费用比高剂量组高86元,其余情况无论取低值还是高值,低剂量组的总费用均低于高剂量组,表明了模型结果的稳定性,见图 5图 6图 7


[注]mNGF为鼠神经生长因子(mouse nerve growth factor,mNGF) 图 5 高剂量和低剂量mNGF治疗小儿脑瘫总费用之差的单因素敏感性分析


[注]mNGF为鼠神经生长因子(mouse nerve growth factor,mNGF) 图 6 高剂量和低剂量mNGF治疗卒中总费用之差的单因素敏感性分析


[注]mNGF为鼠神经生长因子(mouse nerve growth factor,mNGF) 图 7 高剂量和低剂量mNGF治疗糖尿病周围神经病变总费用之差的单因素敏感性分析
3 讨论

ITC是网络Meta分析(network meta-analysis)中的一种,通过ITC方法合并直接证据,可以获得间接比较的效果[3]。本研究以常规治疗为桥梁,分别合并低剂量mNGF对比常规治疗和高剂量mNGF对比常规治疗证据,获得低剂量和高剂量mNGF之间疗效比较结果,并以此为基础进行了药物经济学分析,填补了国内研究空白,为临床应用和医疗保险政策制定提供依据。

通过ITC分析方法,研究发现低剂量和高剂量的mNGF在小儿脑瘫、卒中和糖尿病周围神经病变的治疗中疗效相当。最小成本分析结果显示低剂量mNGF在3种疾病治疗中总费用少,均具有经济性。同时由于临床试验中疗程不同,作为影响最小成本分析的一个主要因素,研究将mNGF实际平均疗效上浮或者下降20%,同时浮动低剂量和高剂量mNGF价格,结果显示低剂量组依然具有经济性。

本研究还存在局限性,由于多数临床研究采用的有效率定义不尽相同,在剔除之后,存在部分分组纳入研究较少的情况,同时纳入的部分临床研究样本量较少,方法学质量较低,这对研究结果的可靠性会有一定影响。其次,由于研究数据限制,研究仅关注治疗期间(最长60 d)的药物经济性,长期的药物经济学评价还有待进行。

本研究表明低剂量和高剂量mNGF在小儿脑瘫、卒中和糖尿病周围神经病变的治疗中疗效相当,经最小成本法计算,低剂量mNGF较低价格,使得其总费用低于高剂量mNGF,是一种更具有经济性的治疗药物。

作者声明本文无实际或潜在的利益冲突

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