神经元损伤后难以再生,神经自身再生修复能力有限。临床上,对于神经系统不可逆性损伤一直缺少有效的治疗手段[1]。近年来,作为能直接促进神经损伤修复和再生的治疗药物,神经生长因子(nerve growth factor,NGF)的临床应用日益受到国内外神经科学界的密切关注[1]。
鼠神经生长因子(mouse nerve growth factor,mNGF)是雄性小鼠颌下腺中提取的生物活性蛋白,可以用于神经损伤治疗。目前临床应用的mNGF主要有低剂量(9 000 U)和高剂量(15 000 U)两种,目前还缺少两种剂量之间疗效是否一致的相关研究,这为临床应用带来困惑,同时关于mNGF的药物经济学研究较少[2],因此通过网络Meta分析方法评估不同剂量mNGF治疗神经损伤的疗效,并评估其经济性具有重要意义,能够为临床应用和医疗保险政策制定提供科学依据。
1 研究方法 1.1 研究总体设计通过网络Meta分析中的间接治疗比较,评估低剂量和高剂量mNGF的疗效。纳入的mNGF包含低剂量mNGF(20 μg,9 000 U,A药),低剂量mNGF(18 μg,9 000 U,B药),高剂量mNGF(30 μg,15 000 U)。
构建如图 1所示决策树结构的药物经济学评估模型,模拟神经损伤的患者(小儿脑瘫、卒中和糖尿病周围神经病变)接受不同剂量mNGF治疗神经损伤的过程,对比低剂量和高剂量mNGF治疗神经损伤的经济性。评估周期为患者治疗时间,评估角度为支付者角度。本研究根据网络Meta分析结果,选择最小成本法评估低剂量和高剂量mNGF治疗神经元受损的经济性。
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图 1 决策树模型结构 |
不同剂量mNGF联合常规治疗的疗效数据来源于网络Meta分析,具体方法如下。
(1) 文献检索。以“注射用鼠神经生长因子/mouse Nerve Growth Factor”为关键词,检索国内外发表的期刊,包含数据库主要有中国知网、万方和PubMed。
(2) 文献纳排标准。纳入标准为:①干预方案为mNGF联合常规治疗对比常规治疗;②小儿脑瘫、卒中和糖尿病周围神经病变3种神经损伤类疾病;③临床终点指标为有效率,且有效率评估标准相同,其中小儿脑瘫评估均采用发育商,卒中评估采用美国国立卫生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale,NIHSS),糖尿病周围神经病变以麻木、疼痛状况明显缓解,痛温觉、腱反射等症状恢复为标准。排除标准:①mNGF和常规治疗联合使用不同的药物;②常规治疗使用了神经营养类药物;③有效率评估标准与选定评估标准不一致。
(3) 文献筛选流程。具体文献筛选流程可见图 2、图 3和图 4。
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[注]A药为20 μg,9 000 U;B药为18 μg,9 000 U;高剂量为30 μg,15 000 U 图 2 小儿脑瘫适应证文献筛选流程 |
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[注]A药为20 μg,9 000 U;B药为18 μg,9 000 U;高剂量为30 μg,15 000 U 图 3 卒中适应证文献筛选流程 |
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[注]A药为20 μg,9 000 U;B药为18 μg,9 000 U;高剂量为30 μg,15 000 U 图 4 糖尿病周围神经病变适应证文献筛选流程 |
(4) Meta分析。整理纳入的文献并进行数据提取,并采用R软件进行Meta分析。由于缺少不同剂量mNGF之间直接对比的临床研究,不同剂量mNGF之间的临床研究,采用网状Meta分析中间接治疗比较方法(indirect treatment comparison,ITC)评估不同剂量mNGF之间疗效[3],低剂量mNGF包括低剂量mNGF(A药)和低剂量mNGF(B药)。
(5) 不良反应。根据刘燕荣[4]Meta分析研究显示,纳入的研究中有20个研究报道不良反应,共计1 359例患者,mNGF的不良反应主要有注射部位疼痛、注射部位硬结、发痒、皮疹、发热、头晕、头痛、恶心呕吐、缺血性肌挛缩等。仅注射部位疼痛发生率在观察与对照组之间的差异有统计学意义,其余不良反应的发生率的两组间差异无统计学意义。所有不良反应程度轻微,无需特殊处理或仅进行对症处理即可缓解,并于治疗结束后消失,因此本研究未考虑mNGF的不良反应。
1.2.2 成本数据成本数据可分为:(1)mNGF成本。不同剂量mNGF的单价来自于药智网查询到的2018年全国平均中标价(获取时间为2019年4月16日),疗程来源纳入Meta分析中低剂量和高剂量的临床研究的平均疗程[5-11]。同时由于评估时间较短,因此研究不考虑贴现。(2)常规治疗成本。门诊挂号和注射费用采用各省市医疗卫生服务价格均数,见表 1。因两组均采用了常规治疗,研究未考虑常规治疗费用,本研究仅考虑两组的mNGF、挂号和注射费用。
| 表 1 成本数据 |
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Meta分析以风险比(risk ratio,RR)作为有效率的效应量,计算其合并后的点估计值及95%置信区间。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析(检验水准α=0.05),同时结合I2判断异质性大小。若各研究结果间无统计学异质性,则采用固定效应模型进行Meta分析;若各研究结果间存在统计学异质性,则进一步分析异质性来源,在排除明显临床异质性的影响后,采用随机效应模型进行Meta分析。Meta分析的检验水准设为α=0.05。
1.4 敏感度分析采用单因素敏感度分析来评估模型结论的可靠性,单因素分析纳入的因素主要有mNGF的单价(高值和低值为最低和最高中标价),低剂量和高剂量mNGF平均疗程(低值和高值为基础值浮动±20%)。
2 结果 2.1 Meta分析最终共计纳入40篇文献,详见表 2。Meta分析结果显示相对常规治疗,无论低剂量和高剂量mNGF联合常规治疗均具有疗效优势,且绝大多数结果具有统计学意义(P < 0.05)。间接治疗对比结果显示,低剂量和高剂量mNGF治疗小儿脑瘫、卒中和糖尿病周围神经病变疗效之间无差异,见表 3、表 4。
| 表 2 纳入研究的基本情况 |
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| 表 3 低剂量和高剂量鼠神经生长因子对比常规治疗的Meta分析结果 |
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| 表 4 低剂量与高剂量鼠神经生长因子间接治疗比较分析结果 |
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由于低剂量和高剂量mNGF疗效相当,研究采用最小成本法进行药物经济学评估,主要成本包含:药品成本(由药品平均单价乘以平均疗程得出)、肌肉注射成本、门诊挂号成本。结果显示:低剂量mNGF治疗小儿脑瘫、卒中和糖尿病周围神经病变的药物成本低,因而导致了低剂量组总费用比高剂量组分别减少3 660.41元、2 205.36元和1 262.94元,是一种更为经济的疗法,见表 5。
| 表 5 不同剂量mNGF治疗小儿脑瘫、卒中、糖尿病周围神经病变最小成本分析结果 |
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将影响药物经济学分析的主要指标疗程、低剂量和高剂量mNGF价格纳入单因素敏感度分析,结果显示:仅当糖尿病周围神经病变疗程取低值时,低剂量组总费用比高剂量组高86元,其余情况无论取低值还是高值,低剂量组的总费用均低于高剂量组,表明了模型结果的稳定性,见图 5、图 6、图 7。
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[注]mNGF为鼠神经生长因子(mouse nerve growth factor,mNGF) 图 5 高剂量和低剂量mNGF治疗小儿脑瘫总费用之差的单因素敏感性分析 |
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[注]mNGF为鼠神经生长因子(mouse nerve growth factor,mNGF) 图 6 高剂量和低剂量mNGF治疗卒中总费用之差的单因素敏感性分析 |
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[注]mNGF为鼠神经生长因子(mouse nerve growth factor,mNGF) 图 7 高剂量和低剂量mNGF治疗糖尿病周围神经病变总费用之差的单因素敏感性分析 |
ITC是网络Meta分析(network meta-analysis)中的一种,通过ITC方法合并直接证据,可以获得间接比较的效果[3]。本研究以常规治疗为桥梁,分别合并低剂量mNGF对比常规治疗和高剂量mNGF对比常规治疗证据,获得低剂量和高剂量mNGF之间疗效比较结果,并以此为基础进行了药物经济学分析,填补了国内研究空白,为临床应用和医疗保险政策制定提供依据。
通过ITC分析方法,研究发现低剂量和高剂量的mNGF在小儿脑瘫、卒中和糖尿病周围神经病变的治疗中疗效相当。最小成本分析结果显示低剂量mNGF在3种疾病治疗中总费用少,均具有经济性。同时由于临床试验中疗程不同,作为影响最小成本分析的一个主要因素,研究将mNGF实际平均疗效上浮或者下降20%,同时浮动低剂量和高剂量mNGF价格,结果显示低剂量组依然具有经济性。
本研究还存在局限性,由于多数临床研究采用的有效率定义不尽相同,在剔除之后,存在部分分组纳入研究较少的情况,同时纳入的部分临床研究样本量较少,方法学质量较低,这对研究结果的可靠性会有一定影响。其次,由于研究数据限制,研究仅关注治疗期间(最长60 d)的药物经济性,长期的药物经济学评价还有待进行。
本研究表明低剂量和高剂量mNGF在小儿脑瘫、卒中和糖尿病周围神经病变的治疗中疗效相当,经最小成本法计算,低剂量mNGF较低价格,使得其总费用低于高剂量mNGF,是一种更具有经济性的治疗药物。
作者声明本文无实际或潜在的利益冲突
| [1] |
中国神经生长因子临床应用专家共识协作组. 神经生长因子(恩经复)临床应用专家共识[J]. 中华神经医学杂志, 2012, 11(4): 416-420. DOI:10.3760/cma.j.issn.1671-8925.2012.04.021 |
| [2] |
刘静雯, 秦波. 鼠神经生长因子对外伤性视神经病变治疗作用的Meta分析[J]. 国际眼科杂志, 2015, 15(4): 633-635. |
| [3] |
管欣, 李洪超, 姚嘉奇, 等. 药物经济学评价中Meta分析结果应用方法的比较与选择[J]. 中国循证医学杂志, 2018, 18(11): 1224-1231. |
| [4] |
刘燕荣.鼠神经生长因子治疗周围神经损伤的系统评价[D].太原: 山西医科大学, 2013. http://cdmd.cnki.com.cn/Article/CDMD-10114-1013223721.htm
|
| [5] |
樊西玲, 赵宁侠. 风池穴穴位注射治疗脑瘫内斜视72例[J]. 现代中医药, 2012, 32(5): 54-56. |
| [6] |
徐世琴, 吴晓丽. 鼠神经生长因子穴位注射联合蜡疗治疗小儿痉挛型脑瘫的研究[J]. 中国医药指南, 2013, 11(36): 168-170. |
| [7] |
王梅康, 郝晋东. 风池穴注射神经生长因子对痉挛型脑瘫患儿肌张力的影响[J]. 针灸临床杂志, 2013, 29(5): 40-42. DOI:10.3969/j.issn.1005-0779.2013.05.017 |
| [8] |
李迎. 脐血干细胞移植与神经生长因子联合治疗小儿脑性瘫痪的安全性分析[J]. 中国组织工程研究, 2014, 18(28): 4588-4592. DOI:10.3969/j.issn.2095-4344.2014.28.027 |
| [9] |
孙兴礼. 鼠神经生长因子与脑苷肌肽治疗脑性瘫痪的疗效[J]. 中国实用医刊, 2015, 42(8): 70-71. DOI:10.3760/cma.j.issn.1674-4756.2015.08.033 |
| [10] |
孙武, 白永莲, 谢邻. 小牛血清联合鼠神经因子治疗小儿脑性瘫痪的临床观察[J]. 药物评价研究, 2018, 41(4): 648-651. |
| [11] |
唐玉峰. 神经节苷酯联合神经生长因子对小儿脑瘫的治疗价值分析[J]. 世界最新医学信息文摘, 2016, 16(55): 20-21. DOI:10.3969/j.issn.1671-3141.2016.55.013 |
| [12] |
李爱霞, 史文红, 李清华, 等. 穴位注射鼠神经生长因子结合康复训练对脑性瘫痪儿童康复的疗效分析[J]. 河北医药, 2014, 36(13): 1928-1930. |
| [13] |
黄卫娟, 王永, 王正香, 等. 鼠神经生长因子治疗小儿脑性瘫痪54例[J]. 中国药业, 2015, 24(13): 80-81. |
| [14] |
林小芹, 徐晓梅, 魏明香. 鼠神经生长因子联合单唾液酸神经节苷脂治疗脑性瘫痪的疗效观察[J]. 吉林医学, 2016, 37(11): 2630-2633. DOI:10.3969/j.issn.1004-0412.2016.11.008 |
| [15] |
权弋. 鼠神经生长因子穴位注射配合核心稳定训练治疗脑性瘫痪的疗效[J]. 中国实用神经疾病杂志, 2016, 19(9): 114-115. DOI:10.3969/j.issn.1673-5110.2016.09.075 |
| [16] |
李柏, 韦爱玲, 赵健, 等. 鼠神经生长因子与脑苷肌肽对脑性瘫痪的疗效比较观察[J]. 广西医科大学学报, 2013, 30(4): 574-575. |
| [17] |
林琨, 梁佩珊, 杨红海. 鼠神经生长因子治疗幼儿中枢协调障碍的疗效观察[J]. 医药前沿, 2013(19): 226-227. |
| [18] |
万鸽. 鼠神经生长因子治疗小儿脑性瘫痪的疗效分析[J]. 中国现代药物应用, 2014, 8(23): 88-89. |
| [19] |
顾永珍. 鼠神经生长因子结合综合康复措施治疗中枢性协调障碍患儿52例[J]. 长江大学学报(自科版), 2015, 12(6): 23-24. |
| [20] |
刘爱斌. 穴位注射鼠神经生长因子结合康复护理在脑瘫患儿康复中的应用[J]. 中国现代药物应用, 2017, 11(4): 150-152. |
| [21] |
尹贵锦, 王喜聪. 靳三针联合鼠神经生长因子治疗小儿痉挛型脑瘫临床研究[J]. 中医学报, 2017, 32(9): 1778-1781. |
| [22] |
李勇裴. 鼠神经生长因子治疗婴幼儿脑性瘫痪的疗效观察[J]. 全科医学临床与教育, 2011, 9(1): 20-22. DOI:10.3969/j.issn.1672-3686.2011.01.007 |
| [23] |
宋学云, 郑献召, 杨杰, 等. 鼠神经生长因子联合丹红注射液对急性脑梗死患者NIHSS评分及血清CD62p、PAC-1水平的影响[J]. 中国现代医药杂志, 2018, 20(1): 47-49. DOI:10.3969/j.issn.1672-9463.2018.01.013 |
| [24] |
薛伟新, 谢明剑, 邱楚雄. 补阳还五汤联合神经生长因子治疗脑梗塞34例[J]. 陕西中医, 2011, 32(2): 142-144. DOI:10.3969/j.issn.1000-7369.2011.02.009 |
| [25] |
张宇, 魏广宽, 张健丽. 疏血通注射液联合注射用鼠神经生长因子治疗急性脑梗死疗效观察[J]. 中国中医急症, 2011, 20(4): 535-560. DOI:10.3969/j.issn.1004-745X.2011.04.011 |
| [26] |
周邑东, 吴宇飞. 鼠神经生长因子对急性脑梗死患者神经功能和运动功能的影响[J]. 现代实用医学, 2015, 27(3): 318-319. DOI:10.3969/j.issn.1671-0800.2015.03.025 |
| [27] |
邸红岩, 黎爱芬, 赵受伟. 鼠神经生长因子对急性脑梗死患者神经功能康复的临床疗效观察[J]. 牡丹江医学院学报, 2014, 35(2): 20-21. |
| [28] |
裴正斌. 鼠神经生长因子联合蕲蛇酶注射液治疗急性脑梗死的临床疗效[J]. 中国现代应用药学, 2015, 32(12): 1502-1505. |
| [29] |
谷巍, 毕宝曰, 陶金柱, 等. 鼠神经生长因子对急性脑梗死脑保护的临床观察[J]. 中国医药导刊, 2015, 17(4): 356-357. |
| [30] |
尹惠丽, 高凤岩, 于丽, 等. 鼠神经生长因子治疗急性脑梗死的疗效及对BDNF、IGF-1和IL-33水平的影响[J]. 药物评价研究, 2017, 40(7): 946-949. |
| [31] |
王荣. 急性脑梗死应用鼠神经生长因子及中成药制剂的临床研究[J]. 临床医学研究与实践, 2017, 2(9): 29. |
| [32] |
唐杰, 姜学高, 龚玉水, 等. 鼠神经生长因子联合血栓通对急性脑梗死患者血清TNF-α、sIL-2R、脂联素、C反应蛋白及神经功能评分的影响[J]. 中国老年学杂志, 2017, 37(17): 4260-4262. DOI:10.3969/j.issn.1005-9202.2017.17.043 |
| [33] |
高凤岩, 尹惠丽, 于丽, 等. 鼠神经生长因子对急性脑梗死后肢体痉挛和运动功能的作用[J]. 内科急危重症杂志, 2018, 24(4): 318-319. |
| [34] |
苏利梅, 潘杰. 眼周针刺结合鼠神经生长因子治疗脑干梗死后眼睑下垂疗效观察[J]. 按摩与康复医学, 2018, 9(14): 45-47. DOI:10.3969/j.issn.1008-1879.2018.14.022 |
| [35] |
陈永庆, 高凤岩, 尹惠丽, 等. 注射用鼠神经生长因子对急性脑梗死患者血清神经元特异性烯醇化酶和一氧化氮合酶活性的影响[J]. 药物评价研究, 2018, 41(9): 1676-1679. |
| [36] |
金可吟. 鼠神经生长因子治疗缺血性脑卒中的疗效分析及护理[J]. 健康必读(中旬刊), 2012, 11(2): 334. |
| [37] |
余贞富. 鼠神经生长因子治疗急性脑梗死疗效观察[J]. 中国基层医药, 2014, 21(3): 441-442. DOI:10.3760/cma.j.issn.1008-6706.2014.03.052 |
| [38] |
薛继军. 注射用鼠神经生长因子治疗102例脑梗死恢复期临床观察[J]. 中国药物与临床, 2014, 14(3): 393-395. |
| [39] |
张维勇, 翁发玉. 神经生长因子在老年人急性脑梗死神经功能康复治疗中的应用观察[J]. 中国实用神经疾病杂志, 2016, 19(17): 80-81. DOI:10.3969/j.issn.1673-5110.2016.17.048 |
| [40] |
陈奋伟. 注射用鼠神经生长因子对急性脑梗死患者神经功能康复的影响[J]. 中国医药科学, 2017, 7(5): 65-67. DOI:10.3969/j.issn.2095-0616.2017.05.018 |
| [41] |
方顕文, 唐贤勇, 于大林. 乐脉颗粒联合鼠神经生长因子治疗脑梗死的临床研究[J]. 现代药物与临床, 2017, 32(8): 1421-1424. |
| [42] |
李洁, 徐淑娟, 高金霞. 鼠神经生长因子治疗糖尿病周围神经病变50例临床观察[J]. 中国医学创新, 2010, 7(5): 65-66. DOI:10.3969/j.issn.1674-4985.2010.05.028 |
| [43] |
冯涛, 徐秀芝, 杨勇, 等. 鼠神经生长因子联合甲钴胺治疗周围神经病变45例临床观察[J]. 中外医疗, 2013, 32(5): 128-129. DOI:10.3969/j.issn.1674-0742.2013.05.082 |
| [44] |
张冬迅, 胡艳云, 尹超. 鼠神经生长因子配合甲钴胺对糖尿病周围神经病变患者血清维生素B12水平及神经传导速度的影响[J]. 现代中西医结合杂志, 2016, 25(16): 1799-1801. DOI:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.16.032 |
| [45] |
周厚地, 张瑞, 童强, 等. 鼠神经生长因子联合甲钴胺短期治疗糖尿病痛性神经病变的疗效观察[J]. 第三军医大学学报, 2015, 37(15): 1593-1595. |
| [46] |
地里夏提, 买斯吾提. 鼠神经生长因子治疗糖尿病周围神经病变疗效观察[J]. 中国基层医药, 2013, 20(21): 3219-3221. DOI:10.3760/cma.j.issn.1008-6706.2013.21.009 |
| [47] |
邓聪, 周思远. 穴位注射鼠神经生长因子配合温针灸对糖尿病周围神经病变的影响[J]. 针灸临床杂志, 2014, 30(7): 60-62. DOI:10.3969/j.issn.1005-0779.2014.07.024 |
| [48] |
左阿芳, 周跃, 胡琳, 等. 鼠神经生长因子联合中药外洗治疗糖尿病周围神经病变疗效观察[J]. 浙江中西医结合杂志, 2015, 25(2): 186-187. DOI:10.3969/j.issn.1005-4561.2015.02.043 |
| [49] |
方向明, 王玉容, 叶文春, 等. 鼠神经生长因子联合丹红注射液治疗糖尿病周围神经病变的疗效观察[J]. 西部医学, 2012, 24(11): 2059-2061. DOI:10.3969/j.issn.1672-3511.2012.11.005 |
| [50] |
王彦红. 鼠神经生长因子治疗糖尿病痛性神经病变的疗效[J]. 中国实用医刊, 2014, 41(6): 103-104. DOI:10.3760/cma.j.issn.1674-4756.2014.06.047 |
| [51] |
张蓓, 李怀苏. 鼠神经生长因子治疗糖尿病周围神经病变的疗效观察[J]. 医学临床研究, 2015, 32(4): 658-660, 664. |
2019, Vol. 22


