当固定其他参数不变时，经济学评价的敏感性分析（包括单因素与多因素敏感性分析）可以判断某个（些）目标参数在一定范围内变化对评价结果的影响，或是研究某个（些）目标参数在什么范围内变化时，评价结果仍保持不变。然而，现实决策中，若决策者想了解关注的众多参数指标在其阈值范围内随机变化时，究竟哪一个备选策略成为优势成本效果策略的概率更高，传统的敏感性分析则会因缺乏对众多不确定参数产生的可能性大小及其相互间关联程度的定量分析而难以解决^[1]。蒙特卡洛随机模拟可以同时考虑多个参数的变化及其相关关系，从而能全面、真实反映参数间连带作用对评价结果的影响程度^[2]。国内外学者^[3-5]通过综合运用蒙特卡洛模拟法，实现了多种不确定因素对经济学评价结果影响的量化和评估，同时提高了经济评价水平和参考价值。本研究基于蒙特卡洛随机模拟法，探究宫颈癌筛查成本、筛查技术价值、人群接受度与依从性等指标参数在其阈值范围内随机变化时，各备选筛查方案成为优势成本效果策略的预测概率值，从而综合评价各筛查方案的成本效果。

1 对象与方法 1.1 筛查方案

结合国内外最新宫颈癌筛查指南和江浙沪地区的实际情况，本研究确定的6种备选筛查方案分别为：巴氏细胞学检测（Pap cytologic test，PAP，3年1次）、液基细胞学检测（thinprep cytologic test，TCT，3年1次）、TCT联合人乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV）高危分型筛查（5年1次）、PAP联合HPV高危分型筛查（5年1次）、HPV高危亚型筛查（5年1次）、HPV高危分型筛查（5年1次）。

1.2 成本效果和随机参数指标

基于课题组建立的宫颈癌筛查Markov模型（详见本期《宫颈癌筛查方案的成本效果评价：基于江浙沪地区》一文），本研究运用蒙特卡洛（Monte Carlo）随机模拟法模拟了初始年龄为15岁的健康女性50年内在不同方案路径下（即无任何组织筛查与6种备选组织筛查方案，组织筛查起始年龄均为35岁）的成本效果，其中效果指标为与无任何组织筛查相比减少的宫颈癌发病例数，成本指标为各筛查方案的筛查、诊断和癌前病变治疗的直接医疗费用成本。

蒙特卡洛模拟随机参数指标为各方案的筛查-诊断-癌前病变治疗费用，筛查、诊断技术价值，人群接受度与依从性。Ansah等^[6]基于检查技术的灵敏度、特异度和接受度等指标参数的最大值、最小值和众数值，运用三角分布（triangular distribution）近似描述其各自概率分布，并进行蒙特卡洛模拟。He等^[7]也基于费用参数的最大值、最小值和众数值，运用三角分布近似描述费用参数指标的概率分布，并进行蒙特卡洛模拟。本研究基于系统性文献综述、目标地区实证调查与专家咨询的结果，获得模型所需的各参数指标的最大值、最小值和众数值，亦采用三角分布来近似模拟各随机参数的概率分布，见表 1。

1.3 统计学分析

利用Treeage pro 2018软件构建Markov模型，并进行蒙特卡洛随机模拟。本研究采用蒙特卡洛随机模拟法随机抽样1 000次来评估各参数变化对筛查方案成本效果的影响。运用Excel 2013软件进行数据录入和整理，Treeage Pro 2018软件制图。

2 结果

当以横轴代表效果（即与无任何组织筛查相比减少的宫颈癌发病例数）的平均值，纵轴代表总成本（即筛查-诊断-癌前病变治疗的直接医疗费用成本）的平均值时，成本效果边界由PAP、HPV高危分型筛查、TCT联合HPV高危分型筛查3种方案的连线组成，而TCT、HPV高危亚型筛查、PAP联合HPV高危分型筛查3种方案均在成本效果边界的左上方，为劣势策略。见图 1。

当支付意愿在0~13.15万元范围内变化时，PAP具有优势成本效果的概率（即蒙特卡洛随机模拟结果中PAP具有优势成本效果的占比）最高；当支付意愿在大于13.15万元至23.05万元范围内变化时，HPV高危分型筛查具有优势成本效果的概率最高；当支付意愿大于23.05万元时，TCT联合HPV高危分型筛查具有优势成本效果的概率最高。见图 2。

根据世界卫生组织关于卫生经济学评价的推荐意见^[8]：增量成本效果比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER）小于人均国内生产总值（gross domestic product，GDP），增加的成本完全值得；ICER在1~3倍人均GDP之间，增加的成本可以接受；ICER大于3倍人均GDP，增加的成本不值得。本研究选取2018年江苏省、浙江省和上海市人均GDP的平均值（11.7万元）作为参考值。

由图 3可以看出：当社会支付意愿为35.1万元时，6种宫颈癌筛查方案中TCT联合HPV高危分型筛查具有优势成本效果的概率最高，为63.2%；PAP联合HPV高危分型筛查、HPV高危亚型筛查、HPV高危分型筛查具有成本效果的概率分别为13.2%、5.9%、17.7%；而PAP和TCT基本不具有成本效果。

当选定社会支付意愿为35.1万元时，相对于PAP而言，HPV高危分型筛查和TCT联合HPV高危分型筛查的增量成本与增量效果散点均落在支付意愿阈值线右下方，故可认为多减少1例宫颈癌发病所增加的费用是可以被接受的；相对于HPV高危分型筛查而言，TCT联合HPV高危分型筛查的增量成本与增量效果散点落在支付意愿阈值线右下方比例较大，即可认为多减少1例宫颈癌发病所增加的费用有较大概率是可以被接受的。见图 4。

且由图 1可知，TCT联合HPV高危分型筛查的平均效果均优于其他方案，而其ICER小于规定的支付意愿阈值，故可认为TCT联合HPV高危分型筛查是最具有成本效果的宫颈癌筛查方案。

3 讨论

本研究蒙特卡洛随机模拟结果表明，在6种宫颈癌筛查方案中，PAP、HPV高危分型筛查和TCT联合HPV高危分型筛查的成本效果均优于TCT、PAP联合HPV高危分型筛查和HPV高危亚型筛查。在支付意愿阈值为35.1万元的情况下，TCT联合HPV高危分型筛查方案具有优势成本效果的可能性最高。

自2009年我国开始实施农村妇女“两癌”检查项目管理方案以来^[9]，陆续有学者对宫颈癌筛查方案进行相关的经济学评价。2012年，龙腾飞等^[10]收集了2007年3月初至2008年9月底，北京市6 185名妇女宫颈癌筛查的流行病学数据，以病理学结果宫颈上皮内瘤变及以上者为诊断阳性，以诊断阳性例数为效果指标，筛查流程是首先行TCT，TCT异常者再行HPV联合筛查，TCT或HPV筛查阳性者均行阴道镜组织病理学诊断，比较单独行TCT与TCT联合HPV筛查的效果与成本效果。成本核算以两种策略的直接医疗费用计算（含筛查与诊断费用）。该研究指出，TCT联合HPV筛查具有更优效果，但TCT的成本效果更优。比较龙腾飞等的研究，本研究筛查流程有所不同，本研究对于单独TCT公共卫生筛查而言，TCT采用TBS（The Bethesda System）分类法，根据2013年最新美国阴道镜与宫颈病理学会宫颈癌筛查指南，TCT结果为无明确诊断意义的鳞状上皮细胞病变（atypical squamous cells of undetermined significance，ASCUS）者，需进一步行HPV分流检测，只有筛查结果为ASCUS以上者，才直接进行阴道镜和组织病理学诊断。从成本核算上，单独TCT是按照公共卫生项目成本计费，而之后的HPV分流检测需患者到医疗机构中进行，故其费用是按照医疗服务项目收费计算。相比而言，本研究中的TCT联合HPV高危分型筛查，只有出现细胞学检测结果为ASCUS以上，并且HPV 16/18型阳性或细胞学检测结果为ASCUS合并HPV高危型阳性，方进行阴道镜和组织病理学诊断（详见本期《宫颈癌筛查方案的成本效果评价：基于江浙沪地区》一文）。同时，在TCT联合HPV高危分型筛查的成本核算中，这两项的筛查成本是按照公共卫生项目成本计算。且本研究的成本包括组织筛查、机构检测、机构诊断和机构癌前病变治疗的全医疗直接成本。筛查方案的路径与成本核算方面的差异，造成本研究与已有研究的结论有所差别。而本研究的筛查-检测-诊断-癌前病变治疗路径的设计更符合最新国际宫颈癌筛查指南标准，在成本核算上也兼顾了公共卫生项目成本与医疗服务项目价格的差异。

桂月娥等^[11]对2014年3—9月广州市1 148例妇女宫颈癌筛查（非公共卫生项目）结果进行成本效果分析，结果显示：在筛查效果上，TCT联合HPV筛查最优，单独HPV筛查次之，单独TCT位列3种策略最后；在成本效果上，则是单独HPV筛查最优。分析该研究与本研究的差异，主要原因依然是两者在成本费用核算上的不同，桂月娥等的研究以医疗服务项目收费价格来核算成本。且龙腾飞等与桂月娥等的研究均采用短期内的横断面数据（2年内），而对于不同筛查策略，除筛查技术外，在核算长期成本效果时，还应考虑筛查间隔的影响。如范小芳等^[12]的研究指出，TCT联合HPV筛查相对于TCT灵敏度更高，筛查间隔更长，能有效发现患者且单例成本更低。因此，在进行成本效果分析时，更应注重长期的筛查效果与成本投入。

莫秀婷^[13]通过构建Markov模型，比较了TCT联合HPV筛查与PAP联合HPV筛查的成本效果，结果显示，PAP联合HPV筛查具有更优的成本效果。这与课题组之前Markov队列研究的结论有所差异（详见本期《宫颈癌筛查方案的成本效果评价：基于江浙沪地区》一文），可能是成本参数、筛查技术价值、人群筛查接受率的不同所致。尤其在筛查技术价值方面，由于PAP的采样、涂片制作等操作步骤上受卫生技术人员人为影响较大，故其灵敏度、特异度在不同地区、不同类型级别医疗机构间呈现出不小的差异。而组织筛查的采样与制片大多在基层医疗机构内完成，其质量管控的难度也会更大^[14]。本研究则是在广泛的文献评阅、目标地区实证调查与专家咨询的基础上，从组织筛查的实际出发，设定相关筛查技术价值指标参数的阈值。

考虑模型参数变化对研究结果的影响，且真实世界中，多个参数指标同时变化的情况更为常见。单因素敏感性分析难以对各类因素的叠加影响作出综合评判，而多因素敏感性分析又难以通过绘制曲线来直观评估多因素的影响程度^[15]。为此，本研究运用蒙特卡洛随机模拟，分析各类参数在相应阈值内随机变化时，各筛查策略成为优势成本效果策略的概率。结果表明，在目标地区，TCT联合HPV高危分型筛查成为优势成本效果策略的概率最高。

4 局限性

本研究各随机参数的估计，课题组已尽量优先使用目标地区的实证资料，但由于模型所涉及参数指标较多，目标地区的实证数据难以全部满足，因而，部分指标则依据专家咨询与文献资料进行估计，故部分参数估计值/阈值与目标地区实际情况可能存在偏差。在进行蒙特卡洛随机模拟时，基于可获得的数据，课题组采用三角分布来近似拟合各随机参数的概率分布，概率分布的精度可能有所偏差。

本研究模型仅模拟了从筛查到癌前病变治疗到宫颈癌发病阶段，宫颈癌发病后的治疗到死亡阶段并未纳入分析，这也是限于后阶段的情况更为复杂且相关参数值更难获得。课题组建议，在条件允许的情况下，模拟应进一步向宫颈癌发病后的阶段延伸，效果指标也可进一步使用如减少的宫颈癌病死例数、增加的生命年等，从而提升模型对长期成本效果的预测能力。

·作者声明本文无实际或潜在的利益冲突