中国卫生资源  2019, Vol. 22 Issue (3): 180-184  DOI: 10.13688/j.cnki.chr.2019.19017

引用本文  

杨慧宾, 揭俊钦, 陈丹妮, 等. 基于筛查技术有效性的宫颈癌筛查方案成本效果的敏感性分析[J]. 中国卫生资源, 2019, 22(3): 180-184. DOI: 10.13688/j.cnki.chr.2019.19017
YANG H B, JIE J Q, CHEN D N, et al. Sensitivity analysis of cost-effectiveness of cervical cancer screening program based on effectiveness of screening techniques[J]. Chinese Health Resources, 2019, 22(3): 180-184. DOI: 10.13688/j.cnki.chr.2019.19017

基金项目

上海市第四轮公共卫生三年行动计划重点学科建设项目（循证公共卫生与卫生经济学）（15GWZK0901）；闵行区医学特色专科项目"妇女保健"（2017MWTZ19）

作者简介

杨慧宾, 大学本科, 主要从事妇女保健管理研究, E-mail:707366354@qq.com

通信作者

周萍, E-mail:zhouping@fudan.edu.cn

文章历史

收稿日期：2019-03-31
目 录              摘 要              全 文              图/表              PDF
基于筛查技术有效性的宫颈癌筛查方案成本效果的敏感性分析
杨慧宾 1, 揭俊钦 2, 陈丹妮 2, 张琳琳 1, 蒋重阳 2, 金龙妹 1, 徐颖 2, 周萍 2     
1. 上海市闵行区妇幼保健院, 上海 201102;
2. 复旦大学公共卫生学院, 国家卫生健康委员会卫生技术评估重点实验室(复旦大学), 上海 200032
收稿日期：2019-03-31
基金项目：上海市第四轮公共卫生三年行动计划重点学科建设项目（循证公共卫生与卫生经济学）（15GWZK0901）；闵行区医学特色专科项目"妇女保健"（2017MWTZ19）
作者简介：杨慧宾, 大学本科, 主要从事妇女保健管理研究, E-mail:707366354@qq.com.
通信作者：周萍, E-mail:zhouping@fudan.edu.cn.
摘要：目的 评价宫颈癌筛查技术的灵敏度和特异度的变化对宫颈癌筛查经济学评价结果的影响，为公共卫生决策者选择适宜的宫颈癌筛查技术或技术组合提供决策依据。方法 基于宫颈癌筛查Markov队列模型，对巴氏细胞学检测（Pap cytologic test，PAP）、液基细胞学检测（thinprep cytologic test，TCT）、TCT联合人乳头瘤病毒（humanpapillomavirus，HPV）高危分型筛查、PAP联合HPV高危分型筛查、HPV高危亚型筛查、HPV高危分型筛查6种备择方案进行成本效果分析，同时分析各筛查技术灵敏度和特异度的变化对筛查经济学评价结果的影响。结果 以预防宫颈癌为效果指标，TCT联合HPV高危分型筛查效果最好，HPV高危分型筛查成本效果比最优；PAP和TCT的灵敏度和特异度以及HPV筛查的灵敏度在一定范围内变动时，对各备择方案成本效果比的优先排序产生影响。结论 公共卫生决策者可基于目标地区的宫颈癌筛查技术水平和社会经济条件，选择适宜的筛查方案，以有效地预防宫颈癌。
关键词：宫颈癌筛查    成本效果分析    灵敏度    特异度    筛查技术    Markov队列模型    巴氏细胞学检测    液基细胞学检测    人乳头瘤病毒    
Sensitivity analysis of cost-effectiveness of cervical cancer screening program based on effectiveness of screening techniques
YANG Hui-bin 1, JIE Jun-qin 2, CHEN Dan-ni 2, ZHANG Lin-lin 1, JIANG Chong-yang 2, JIN Long-mei 1, XU Ying 2, ZHOU Ping 2     
1. Shanghai Minhang District Maternal and Child Health Hospital, Shanghai 201102, China;
2. School of Public Health, Fudan University, Key Laboratory of Health Technology Assessment of National Health Commission(Fudan University), Shanghai 200032, China
Corresponding author: ZHOU Ping, E-mail:zhouping@fudan.edu.cn .
Abstract: Objective To evaluate the impact of changes in sensitivity and specificity of cervical cancer screening techniques on screening cost-effectiveness, and provide decision-making basis for public health decision makers to select appropriate cervical cancer screening technologies or technology combinations. Methods Based on Markov cohort model, cost-effectiveness of six alternatives screening approaches including Pap cytologic test(PAP), thinprep cytologic test (TCT), TCT with human papillomavirus(HPV)high-risk type screening, PAP with HPV high-risk type screening, HPV high-risk subtype screening and HPV high-risk type screening was evaluated. The effects of changes in sensitivity and specificity of each model of screening approach were analyzed. Results For the prevention of cervical cancer, TCT combined with HPV high-risk type screening reduced the largest number of cervical cancer cases, and the cost-effectiveness of HPV high-risk type screening was the best. When the sensitivity and specificity of PAP and TCT and the sensitivity of HPV screening varied, the prioritization of cost-effectiveness of different strategies changed. Conclusion Public health decision makers can select appropriate screening programs based on cervical cancer screening technology and socioeconomic conditions in the target area to effectively prevent cervical cancer.
Keywords: cervical cancer screening    cost-effectiveness analysis    sensitivity    specificity    screening technology    Markov cohort model    Pap cytologic test    thinprep cytologic test    human papillomavirus    

宫颈癌是危害全球女性健康第二常见的癌症[1]。2015年，我国宫颈癌病例占全球新发病例总数约20%[2]。但是宫颈癌也是最可预防的癌症之一[3]，且宫颈癌的筛查技术也有了显著的提升[4]。宫颈癌具备危害性和可预防性，大规模组织性筛查成为目前宫颈癌预防的主要手段。不同筛查方案的经济学评价结果亦成为公共卫生决策者筛选区域性组织筛查策略的重要基础，而不同筛查技术的有效性指标（灵敏度和特异度）则是影响宫颈癌经济学评价结果的重要因素。本研究评价筛查技术有效性指标的变化对经济学评价结果的影响程度，分析其在什么范围内变动会直接影响备择方案成本效果比的优先排序。

1 对象与方法 1.1 筛查方案

基于国内外最新宫颈癌筛查指南和江浙沪地区的实际情况，本研究确定了6种备择方案：巴氏细胞学检测（Pap cytologic test，PAP，3年1次）、液基细胞学检测（thinprep cytologic test，TCT，3年1次）、TCT联合人乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV）高危分型筛查（5年1次）、PAP联合HPV高危分型筛查（5年1次）、HPV高危亚型筛查（5年1次）、HPV高危分型筛查（5年1次）。

1.2 成本效果和敏感性分析指标

基于课题组建立的宫颈癌筛查Markov队列模型（详见本期《宫颈癌筛查方案的成本效果评价研究：基于江浙沪地区》一文），从社会角度模拟了在不同方案路径下10万名初始年龄为15岁的健康女性50年内（即无任何组织筛查与6种备择组织筛查方案，组织筛查起始年龄均为35岁）的效果与成本效果比。其中，效果指标为各筛查方案与无任何组织筛查相比减少的宫颈癌发病例数，成本指标为各筛查方案的筛查-诊断-癌前病变治疗的直接医疗费用成本，各筛查方案的成本效果比等于其总成本（包括筛查-诊断-治疗成本）与效果的比值。主要分析3种筛查技术（PAP、TCT、HPV筛查）以及阴道镜检查技术的有效性指标的变化对备择方案成本效果比的影响。各筛查/诊断技术的有效性指标参数见表 1。

表 1 宫颈癌各筛查/诊断技术有效性指标参数
1.3 统计学分析

利用TreeAge Pro 2018软件构建Markov队列模型，并进行成本效果分析和敏感性分析，应用Excel 2013软件进行数据录入和整理。

2 结果

结果显示，6种筛查方案中，TCT联合HPV高危分型（5年1次）实现了最佳效果（与无组织筛查相比减少了364例宫颈癌发病）；而HPV高危分型（5年1次）具有最优的成本效果比（平均18.66万元/例），其次为TCT联合HPV高危分型（5年1次）（平均19.38万元/例）；与PAP（3年1次）相比，最低增量成本效果比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER）为HPV高危分型（5年1次）（12.31万元/例），其次为HPV高危亚型（5年1次）（12.33万元/例）。

2.1 各筛查、诊断技术有效性指标的总体影响

结果显示，HPV筛查、PAP和TCT的灵敏度以及PAP的特异度在相应范围内增减时，会影响6种方案效果的排序；HPV筛查、PAP和TCT的灵敏度以及PAP和TCT的特异度在相应范围内增减时，会影响6种方案成本效果比的排序；阴道镜检查特异度在相应范围内增减时，6种备择方案的效果和成本效果比基本不变。见表 2。

表 2 宫颈癌筛查法敏感性分析结果汇总
2.2 3种筛查技术有效性指标的敏感性分析 2.2.1 效果分析

单因素敏感性分析显示：①当HPV筛查的灵敏度在0.80~0.98范围内变化时，HPV高危分型的效果排序会发生变化，但TCT联合HPV高危分型始终效果最优。②当HPV筛查特异度在0.75~0.90范围内时，6种备择方案效果的优先排序不变。③当PAP的灵敏度在0.20~0.60范围内变化时，PAP联合HPV高危分型效果的排序会发生变化，但TCT联合HPV高危分型始终效果最优。④当PAP的特异度在0.80~0.95范围内变化时，PAP联合HPV高危分型效果的排序会发生变化，但TCT联合HPV高危分型始终效果最优。⑤当TCT灵敏度 < 0.36时，PAP联合HPV高危分型的效果最优，当TCT灵敏度≥0.36时，TCT联合HPV高危分型的效果最优。⑥TCT的特异度在0.80~0.98范围内变化时，TCT联合HPV高危分型始终效果最优。见表 3。

表 3 不同筛查技术灵敏度和特异度的变化对6种备择方案效果优劣排序的影响
2.2.2 成本效果比分析

单因素敏感性分析显示：①当HPV筛查的灵敏度≥0.87时，HPV高危分型的成本效果比最优。②当HPV筛查特异度在0.75~0.90范围内时，6种备择方案成本效果比的优先排序不变。③当PAP的灵敏度为0.20~0.55时，HPV高危分型的成本效果比始终最优；当PAP的灵敏度0.55~0.60时，PAP联合HPV高危分型的成本效果比最优。④PAP的特异度在0.80~0.95范围内变化时，会影响PAP联合HPV高危分型与HPV高危亚型成本效果比的优先排序。⑤TCT灵敏度在0.45~0.90范围内变化时，HPV高危分型的成本效果比最优。⑥TCT的特异度在0.80~0.98范围内变化时，TCT联合HPV高危分型与HPV高危亚型成本效果比的优先排序会发生变化，但HPV高危分型的成本效果比最优。见表 4。

表 4 不同筛查技术灵敏度和特异度的变化对6种备择方案成本效果比优劣排序的影响
2.3 阴道镜检查技术有效性指标的敏感性分析

随着阴道镜检查的灵敏度在0.70~0.95范围内增减时，6种备择方案的效果均正向变动，成本效果比均反向变动。其中，TCT联合HPV高危分型筛查方案的效果始终最优，HPV高危分型筛查方案的成本效果比始终最优（图 1）。


[注]HPV为人乳头瘤病毒（human papillomavirus）；PAP为巴氏细胞学检测（Pap cytologic test）；TCT为液基细胞学检测（thinprep cytologic test） 图 1 阴道镜检查灵敏度的敏感性分析

随着阴道镜检查的特异度在0.75~1.0范围内增减时，6种备择方案的效果与成本效果比基本不变。其中，TCT联合HPV高危分型筛查方案的效果最优，HPV高危分型筛查方案的成本效果比最优（图 2）。


[注]HPV为人乳头瘤病毒（human papillomavirus）；PAP为巴氏细胞学检测（Pap cytologic test）；TCT为液基细胞学检测（thinprep cytologic test） 图 2 阴道镜检查特异度的敏感性分析
3 讨论 3.1 TCT联合HPV高危分型筛查方案具有最优效果

当3种筛查技术和阴道镜检查技术的灵敏度和特异度在各自范围内变化时，TCT联合HPV高危分型筛查基本上都具有最优效果。主要原因是该方案结合了HPV筛查和TCT的优势。虽然HPV筛查具有简便易操作、高稳定性和敏感性等优势[5]，但其特异度也比细胞学检查更低[6]。而由于TCT在取材以及制片等环节上的高质量保证[7]，检查的特异度得以提高，HPV筛查的不足得到了进一步弥补。因此，两者相结合使得筛查的灵敏度和特异度均有所提高，进而提升了筛查效果。国内相关研究[8-9]对于TCT联合HPV高危分型筛查方案的效果评价，同样认为TCT联合HPV高危分型筛查综合了HPV筛查和TCT的优点，筛查效果更好，与本研究结论一致。

3.2 HPV高危分型筛查方案具有最优成本效果比

研究结果显示，当各筛查、诊断技术的有效性指标在其各自范围内变化时，HPV高危分型筛查方案都具有最优（或次优）成本效果比。分析其原因，首先是HPV的持续感染已被公认为宫颈癌发病的必需因素，故早期筛查出高危型HPV感染有利于宫颈癌的早期发现和早期治疗[10]。其次，目前临床应用较多的是基于第二代基因杂交捕获法的HPV检测[11]，该检测方法相较于单独细胞学检测在筛查宫颈癌和癌前病变中有着更高的稳定性和灵敏度[12]。第三，目前针对于大规模人群的组织性筛查，HPV检测的筛查成本会进一步下降（可达到约70元/次），并不比细胞学检查的筛查成本高很多，同时由于HPV检测对宫颈癌及其癌前病变的检出率更高，对预防宫颈癌的发病有着更好的效果，因而其成本效果比相较于细胞学筛查而言更小，这与国内学者[13]对于HPV检测的经济学评价结果一致。本研究结果显示，由于HPV高危分型筛查方案的效果与两种联合筛查方案的效果相差不大，且更省成本，故在多数情况下是具有最优成本效果比。

3.3 宫颈癌筛查技术的有效性分析

本研究结果显示，随着3种筛查技术的有效性指标参数在一定范围内变动，相关筛查方案成本效果比的优先排序受到显著影响。单因素敏感性分析显示，各类检测技术的有效性指标在相应范围内变化时，HPV高危分型的成本效果比均为最优或次优，TCT联合HPV高危分型筛查也表现出较优的成本效果比，并且TCT联合HPV高危分型的效果在6种筛查方案中是最优的。因此，在经济条件合适的情况下，课题组推荐HPV高危分型和TCT联合HPV高危分型筛查方案。当然，由于筛查技术精度具有地域差异，尤其体现在细胞学检测技术上，因此，对于公共卫生项目的决策者，可因地制宜地选择效果与经济性并重的方案。

4 建议

目前，我国实行的“两癌”筛查项目仍以细胞学为主，其筛查的精度受到取样、制片、染色、阅片等因素的影响，各地水平差异显著。因此，加强筛查人员的规范化培训，开展宫颈细胞学检查质量控制，规范相关操作技术，建立完善的宫颈细胞学质量控制评价体系十分重要。同时，鉴于HPV高危分型筛查方案具有上佳的成本效果比，且TCT联合HPV高危分型筛查方案在效果与成本效果比这两个方面也有良好的表现，建议充分发挥组织性筛查的规模优势，在经济条件允许的情况下可考虑以上两种方案。

·作者声明本文无实际或潜在的利益冲突

参考文献
[1]
TORRE L A, BRAY F, SIEGEL R L, et al. Global cancer statistics, 2012[J]. CA Cancer J Clin, 2015, 65(2): 87-108. DOI:10.3322/caac.21262
[2]
CHEN W Q, ZHENG R S, BAADE P D, et al. Cancer statistics in China, 2015[J]. CA Cancer J Clin, 2016, 66(2): 115-132. DOI:10.3322/caac.21338
[3]
WEI M, ZHOU W, BI Y Y, et al. Rising mortality rate of cervical cancer in younger women in urban China[J]. J Gen Intern Med, 2019, 34(2): 281-284. DOI:10.1007/s11606-018-4732-z
[4]
王艳. 液基细胞、HPV检测与阴道镜宫颈癌的筛查方面的应用研究[J]. 中国医疗器械信息, 2018, 24(20): 56-57. DOI:10.3969/j.issn.1006-6586.2018.20.028
[5]
蒙秀坚, 欧宁江. 宫颈癌检测方法的研究进展[J]. 临床合理用药杂志, 2018, 11(1): 172-173.
[6]
周鹏燕. 高危型HPV检测及TCT检查在宫颈癌筛查中的应用分析[J]. 实用妇科内分泌杂志(电子版), 2018, 5(33): 31.
[7]
徐艺, 杨静秀, 王玉. HC2-HPV检测法联合液基细胞学在宫颈癌及癌前病变筛查中的临床意义[J]. 实用癌症杂志, 2016, 31(6): 1006-1008. DOI:10.3969/j.issn.1001-5930.2016.06.042
[8]
翟永慧, 刘丽萍. 探讨HPV联合TCT检测在宫颈疾病筛查中的应用价值[J]. 全科口腔医学杂志(电子版), 2019, 6(8): 150-151.
[9]
孙长娟, 倪旭东, 关瑞霞, 等. 高危型HPV联合TCT在宫颈癌筛查中的应用价值探讨[J]. 基层医学论坛, 2019, 23(16): 2273-2275.
[10]
张韶凯, 康乐妮, 刘彬, 等. 女性生殖道不同取样标本中人乳头瘤病毒DNA检测的筛查效果评价[J]. 中华肿瘤杂志, 2014, 36(5): 389-393. DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-3766.2014.05.016
[11]
张小松, 毕蕙, 周敏, 等. 农村地区不同子宫颈癌筛查方法的比较[J]. 中国妇产科临床杂志, 2016, 17(6): 498-500.
[12]
SCHIFFMAN M, WENTZENSEN N, WACHOLDER S, et al. Human papillomavirus testing in the prevention of cervical cancer[J]. J Natl Cancer Inst, 2011, 103(5): 368-383. DOI:10.1093/jnci/djq562
[13]
何嫒萍.广西农村地区宫颈癌不同种筛查方案的卫生经济学评价[D].南宁: 广西医科大学, 2018.