血友病是一种遗传性凝血功能障碍的出血性疾病，根据世界血友病联合会(WFH)公布数据，血友病发病率为0.005%~0.01%。全球血友病患者约有40万，其中中国患者有10万左右，但目前登记的人数只有1万左右，因缺乏凝血因子Ⅷ因子而导致的甲型血友病患者占总数的80%~85%。血友病目前尚无根治方法，目前市场上的治疗方法均为替代疗法，凝血因子是治疗血友病的主要药物^[1-2]。

凝血因子是指参与血液凝固过程的各种物质，多为蛋白质，它在血管出血时被激活，和血小板粘连在一起并且补塞血管上的漏口，这个过程被称为凝血。世界卫生组织按其被发现的先后次序用罗马数字统一命名，有凝血因子Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ、ⅩⅢ等(表 1)，因子ⅩⅢ以后被发现的凝血因子经过多年验证，认为对于凝血功能无决定性的影响，不再列入凝血因子的编号^[2]。激活后的凝血因子，在其名字的右下方以字母“a”标注。因子Ⅵ实际为活化的因子Ⅴ，已被取消命名。

1 全球凝血因子药物市场 1.1 市场规模

2010~2015年全球主要重组凝血因子产品销售总额稳步增加，2015年达到78.54亿美元(图 1)，2010~2015年复合增长率为4.3%，增长速度减缓。新产品的相继上市有望促进市场的进一步发展。

1.2 上市产品

1992年Baxter公司上市首个重组凝血因子Ⅷ Recombinate，为全世界血友病患者带来了福音。因其有着与天然凝血因子相同的效果，却不存在血源性病毒污染等危险^[3]，重组凝血因子在市场上受到热烈欢迎。国外的重组凝血因子生产技术比较成熟^[4]，以重组凝血因子Ⅷ为例，目前已历经4代产品(表 2)。截至2016年3月，美国食品和药物管理局(FDA)已批准二十多种重组凝血因子药物(表 3)，2/3的产品是在2013年以后批准的，其中Baxalta上市的产品数量最多。

1.3 竞争格局

国外凝血因子市场高度集中，Baxalta、Novo Nordisk、Pfizer、Bayer、CSL几大巨头相对稳定。2015年，Baxalta公司的重组凝血因子产品销售总额位居首位，达到28.40亿美元，市场占比达到36.16%(表 4)，其主要产品有Recombinate、Advate、Rixubis等。其次是Novo Nordisk公司，其重组凝血Ⅶa因子Novoseven和重组Ⅷ因子NovoEight的销售总额为15.19亿美元，以19.34%的市场占比居于第二。Pfizer公司两个重组产品-Ⅸ因子BeneFix和Ⅷ因子Xyntha总销售额为12.84亿美元，排名第三。Bayer公司以15.98%的市场占比位居第四，其重组Ⅷ因子产品Kogenate的销售额为12.55亿美元。后来居上的Biogen公司凭借2014年获批的长效制剂因子Ⅷ、因子Ⅸ销售额快速攀升，2015年总销售额达到5.54亿美元，占据销售排行榜的第五名。CSL Behring公司的Helixate系列产品销售额为4.50亿美元，市场占比为5.12%，排名第六。

1.4 研发情况

在上市的凝血因子药物中，长效凝血因子能极大地改善患者的生存状况，同时提高依从性，相比短效产品而言具有明显优势。2015年Biogen公司上市的长效重组凝血因子Alprolix和Eloctate的销售额分别达到2.34亿美元和3.20亿美元，实现了快速增长。2015年11月FDA批准了另一个长效重组凝血因子——Baxalta公司研发的PEG修饰重组Ⅷ因子Adynovate。目前长效凝血因子已成为各大制药公司的研发重点，Novo Nordisk公司研发的NN7088处于三期临床阶段，NN7999正在等待批准注册(表 5)，用药频率都是4天一次；CSL Behring的CSL627处于三期临床阶段，CSL689处于一期临床阶段，用药频率都是2~3天一次，CSL654正在等待批准注册，用药频率是4天一次；Baxalta的BAX826处于一期临床阶段，用药频率为7天一次；Bayer的Bay94-9027处于二期临床阶段，用药频率为4天一次。预计这些长效凝血因子药物将成为新的市场增长点，打破目前重组凝血因子市场停滞不前的僵局。

随着病毒载体和基因编辑技术的快速发展，彻底根治血友病成为可能，百特和拜耳已经开始着手研发血友病的基因疗法，其中百特的BAX335已经进入临床阶段(表 5)。

2 国内凝血因子药物市场 2.1 批签发及价格波动情况

2011~2015年人纤原蛋白原(折合0.5g)的批签发量总体呈增加趋势，其中受国家政策影响2013年和2014年批发量有所下降，2015年恢复到499千标准瓶(图 2)。2011~2015年人凝血酶原复合物(折合200IU/瓶)批签发总量快速增长，由255千标准瓶增加到586千标准瓶，复合增长率达到24.3%。2011~2014年人凝血因子Ⅷ(折合200IU/瓶)批签发量直线上升，2014年最高，达到820千标准瓶，2015年批签发量有所下降，为573千标准瓶。

2015年6月国家发展改革委员会取消血液制品政府定价，各类凝血因子产品价格均有不同幅度增长(表 6)。其中人纤原蛋白原增长幅度最高，在2016年3月公示的中标价格中，博雅生物的人纤原蛋白原(折合0.5g)中标价均已提至985元/瓶，提价幅度达到189%。虽然国内血制品企业产能相继提高，但因其供不应求状态持续存在^[5]，人纤原蛋白原价格将继续维持在高位，国内纤原市场规模将保持高速增长^[6]。人凝血酶原复合物价格小幅提升，以贵州泰邦为例，其2014年中标价为164元/瓶(200IU)，2016年3月中标价调整为176.7元/瓶(200IU)，提价幅度约为8%。人凝血因子Ⅷ价格也有小幅提升，以华兰生物为例，其2014年中标价为371元/瓶(200IU)，2016年3月中标价调整为396元/瓶(200IU)，提价幅度约为7%。

2.2 上市产品

国内也有多种凝血因子产品上市(表 7)，其中Novo Nordisk的重组Ⅶ因子NovoSeven和惠氏的重组Ⅸ因子BeneFIX上市较早，不属于国家医保范围。上市的重组Ⅷ因子中，Baxter的Recombinate/Advate和惠氏的ReFacto/Xyntha属于国家医保乙类。国产人凝血因子Ⅷ主要来自绿十字、华兰生物、成都荣生、上海莱士等企业，均属于国家医保甲类。其中上海莱士生产的人凝血因子Ⅷ规格最齐全，分别有100IU、200IU、250IU、300IU、400IU、500IU和1 000IU；其次为华兰生物，最常见的生产规格为200IU和300IU。国产人凝血酶原复合物的主要生产企业有上海新兴生物、上海所、上海莱士、华兰生物及山东泰邦，均属于国家医保乙类。

2.3 竞争格局

国内凝血因子主要生产企业有华兰生物、上海莱士、天坛生物、上海新兴医药、山东泰邦、博雅生物等。截至2016年6月1日，国内共有9家国产血液制品企业拥有人纤维蛋白原生产批文，其中主要厂家有江西博雅、上海莱士、哈尔滨派斯菲科、上海新兴生物、绿十字和华兰生物。2015年江西博雅和上海莱士两家人纤原蛋白原批签量发合计占比达到62%，其中江西博雅占36%；上海莱士占26%。2015年国内4家企业华兰生物、山东泰邦、新兴医药和贵州泰邦有人凝血酶原复合物批签发记录，其中华兰生物占比最高，达到56.1%；山东泰邦于2015年进入人凝血酶原复合物市场，当年批签发量占比已达到30.1%，打破了华兰生物一家独大的局面。2015年5家企业有人凝血因子Ⅷ批签发记录，厂家包括华兰生物、山东泰邦、绿十字、上海莱士和上海所，其中华兰生物占比最高，达到42.36%；上海所占比最低，仅为0.19%。

2.4 研发情况

凝血因子结构比较复杂，重组表达技术难度较高，目前国内上市的国产产品都是血液提取物，其对原料血浆的依赖性较大，难以扩大生产规模^[8]。已有部分企业正在研发重组凝血因子产品，如北京诺思兰德、神州细胞和正大天晴的注射用重组人凝血因子Ⅷ已经被批准临床(表 8)，相信国产重组人凝血因子Ⅷ上市指日可待。

2.5 存在的问题及对策

2015年全球血制品市场中，免疫球蛋白占比最高，达到36%；凝血因子次之，占比为32%；白蛋白占比仅为10%左右。而在国内市场中主导产品则是白蛋白，占比高达62%；静丙次之，占比为22%；凝血因子市场占比还不到10%。从国外血液制品产品结构变化来看，国内凝血因子市场份额有望从10%提升到30%以上，市场空间巨大。虽然近年来国内凝血因子市场发展速度较快，但仍存在产品供给缺口巨大、研发力度不足、进口重组产品价格昂贵等问题。以凝血因子Ⅷ为例，国内目前有1万左右血友病患者正在接收治疗，按照世界标准预防治疗方案(20IU/KG每周2次)来计算，国内凝血因子Ⅷ的年需求为3 000万瓶(200IU)左右，而2015年批签发量仅为57.3万瓶(200IU)，缺口巨大。虽然国内已有企业正在研发重组产品，但距离上市仍有一定时间。而目前进口重组人凝血因子Ⅷ平均中标价格达到国产产品的1.78倍，昂贵的价格严重限制了其临床用量。

要解决国内市场困境，必须从以下几个方面努力：① 改革血液制品行业管理制度，提高献浆频次及单次采浆量，加快浆站建设审批程序，促进行业整合；② 提高血浆分离技术，如采用全程层析法进行血浆分离，增加血浆提取物种类，提高血浆综合利用效率；③ 加强重组产品研发，跟上国际重组凝血因子市场发展的脚步。

3 结语

国外凝血因子市场以重组产品为主导，随着生物技术的不断进步，重组凝血因子产品也在不断更新换代，目前长效凝血因子是各大药企研发的热点，能够根治血友病的基因疗法也有企业正在研发。国内凝血因子市场潜力巨大，但由于产品供给缺口巨大、研发力度不足、进口重组产品价格昂贵等原因，市场发展受到制约。唯有采取改革行业管理制度、提高血浆分离技术、加强重组产品研发等策略，才能解决目前的困境，促进国内凝血因子市场快速发展。