成纤维细胞生长因子22(fibroblast growth factor 22，FGF22) 属于成纤维细胞生长因子家族(fibroblast growth factor family, FGFs)，到现在为止已经发现的FGF家族有23个成员，分子质量为15~35kDa。大多数FGFs(除FGF11~FGF14) 都能特异性结合几种酪氨酸激酶受体(fibroblast growth factor receptor, FGFR)，从而使得FGFR的信号转导途径启动，发挥相关生物学功能^[1]。作为FGF家族成员之一，研究者发现FGF22与癫痫、癌症、抑郁等疾病的发生以及胚胎大脑发育、神经突触的形成都有着重要的关联^[2-6]。特别是最新研究发现FGF22对于控制神经发生、颗粒细胞的异常迁移和门细胞死亡的过程中起着很重要的作用，这就为我们提供了一种潜在的治疗癫痫疾病的新思路^[1]。

1 FGFs家族和FGFRs受体

在哺乳动物中，根据序列同源性和系统发育的差别可以将FGFs家族分为：FGF1和FGF2；FGF3，FGF7，FGF10和FGF22；FGF4，FGF5和FGF6；FGF8，FGF17和FGF18；FGF9，FGF16和FGF20；以及FGF19，FGF21和FGF23这6个亚家族^[7]，其中人FGF19与小鼠的FGF15具有蛋白质的直系同源性。虽然FGF11-FGF14与FGFs家族相比具有较高的序列一致性，但它们并不激活FGFR受体^[8]，因此通常不把它们归为FGFs家族。FGFs的中心区域是由120~130个同源性氨基酸按照12条反向平行的β链的方式排列而侧面是趋异的氨基酸和羧基端^[1]。其中FGFs的硫酸肝素盐糖胺聚糖结合位点(HBS)是由β1-β2环及β10和β12的跨膜区域组成^[1]，而FGFs的N端和C端基本序列的改变会引起配体生物学特性^[9]和HBS的特异性改变。

FGFR是由4个受体基因(FGFR1~FGFR4)编码的酪氨酸激酶受体。它们包含三个胞外免疫球蛋白结构域(D1~D3)^[9]。由于在表达过程中，D3结构域的第二部分进行选择性剪接而造成FGFR具有不同的亚型(FGFR1b，FGFR1c，FGFR2b，FGFR2c，FGFR3b，FGFR3c，FGFR4)^[10]。FGFR的D2~D3片段序列的专一性导致硫酸肝素糖胺聚糖(HSGAGs)会有所差异，所以能特异性地与FGFs结合^[11]。

人FGF22基因定位于染色体19p13.3，共有3个外显子，2个转录变异体。成熟的FGF22共有149个氨基酸，分子质量为17.3kDa(http://www.ncbi.nlm.nih.gov)。FGF22主要表达于大脑和皮肤中，与FGF7、FGF10同属一个亚家族^[1]，有45%~54%的氨基酸同源序列，特异性地和FGFR2b受体结合^[12]。

2 FGF22和疾病之间的关系 2.1 FGF22与癫痫

癫痫是常见的神经系统疾病之一，是一组以由大脑神经元反复异常同步化放电所引起的短暂中枢神经系统功能失常为特征的慢性脑部疾病。癫痫发作是由神经递质及其受体异常、离子通道异常、胶质细胞活性、免疫因素、遗传因素等各种原因引起大脑神经元兴奋性-抑制性动态失衡、神经元兴奋性增高、异常同步化放电所引起的。额叶癫痫是成人癫痫发病中最常见的一种，而且非常难以治疗，大约三分之一的患者对药物治疗有耐受性^[13-15]。目前常用的抗癫痫药物如苯妥英钠、苯巴比妥虽有一定临床疗效，但是副作用较多如齿龈增生、毛发增多、致畸率高、多动、注意力不集中等，患者不易耐受。

研究显示在海马体的发育过程中，FGF22能够促进突触前末梢兴奋的形成，与癫痫的发生有很大的联系。Lee等^[2]的研究发现在野生型戊四唑(PTZ)诱导的癫痫模型小鼠中：齿状神经发生增强，门异位颗粒细细胞(DGCs)出现，门细胞死亡增加，苔藓纤维发芽形成。而在FGF22基因敲除小鼠用戊四唑诱导当小鼠达到中等癫痫发作时，齿状神经发生没有增强，门异位颗粒细细胞没出现，门细胞死亡没有改变。这些结果说明通过PTZ所诱导癫痫的产生FGF22基因敲除小鼠比野生型小鼠更能抑制癫痫的发作^[16]。由此进一步说明FGF22对于在控制神经发生、颗粒细胞的异常迁移和门细胞死亡的过程中起着很重要的作用。这可能是因为源于CA3的FGF22会发送信号到DGCs并以一种独立的方式调节神经产生和门细胞存活。这些研究结果的发现为我们提供了一种潜在的治疗癫痫疾病的新思路，开发FGF22的小分子抑制剂可能会治疗或者缓解癫痫的发生。

2.2 FGF22与皮肤肿瘤

Nakatake等^[17]研究者通过Northern blot第一次检测到FGF22表达于胎盘、大脑和皮肤当中。皮肤肿瘤是皮肤科常见病，其主要病种有脂溢性角化病(seborrheic keratosis, SK)、基底细胞癌(basal cell carcinoma, BCC)、鳞状细胞癌(squamous cell carcinoma, SCC)等。SK是角质形成细胞成熟迟缓所致的表皮内良性肿瘤一般不恶变。BCC是一种较普遍的皮肤原发性肿瘤，在老年人中常见，较少转移。SCC是皮肤常见的恶性肿瘤，起源于表皮或附属器角质形成细胞，较易发生淋巴道转移，因此易于复发，严重危害人类的健康。肿瘤的发生、发展和侵袭转移是一个多环节且连续的动态过程，涉及肿瘤细胞周围基质的降解、肿瘤细胞的迁移和血管新生等多种事件^[18]。

Jarosz等^[3]的研究显示，FGF22参与到皮肤癌的产生过程中。在皮肤当中FGF22是由上皮细胞所表达^[19]并且特异性地和FGFR2b受体结合^[12]。使用二羟甲基丁酸和对苯二甲酸(DMBA/TPA)两步法来诱导皮肤癌的产生。通过比较野生型小鼠和FGF22基因敲除小鼠在经过DMBA/TPA诱导之后，经过50多周的观察，野生型小鼠的乳突淋瘤个数是FGF22基因敲除小鼠乳突淋瘤的2倍。实验结果说明，FGF22对于皮肤癌的产生起着重要的作用。进一步研究发现，FGF22可能是通过与FGF7和FGF10相互竞争FGFR2b受体来实现对肿瘤发生的调节。FGFR2b受体作为一个肿瘤抑制性受体，当FGF7激活FGFR2b时，能够产生如抗氧化剂VI和转录因子Nrf2等细胞保护因子^[20-23]。所以当FGF22基因敲除时导致FGF22不能和FGF7/10相互竞争FGFR2b受体，此时细胞的肿瘤敏感性会降低。虽然具体的研究机制还不清楚，但是这为我们治疗皮肤癌提供了一种新的方法，开发小分子的FGF22拮抗剂可能是未来治疗皮肤癌的新途径。

2.3 FGF22与抑郁症

抑郁症作为一种最为常见的精神类疾病严重危害了人类健康^[24]。其主要症状为快感缺乏、注意力下降、情绪低落、易激惹及食欲不正常和睡眠障碍等^[25]。抑郁症具有高致残率甚至致死率，全世界每年有1 000万~2 000万人有自杀企图，其中大约70%患有抑郁症。与这种高发病率、高危险形成鲜明反差的是，目前人们对抑郁症的识别率远远不足。在我国现有的抑郁症患者中，只有少数人接受了相关治疗，绝大部分的抑郁症患者得不到有效和及时的诊治^[26]。抑郁症的发病机制非常复杂，目前为止没有一个统一的定论。

值得注意的是，海马体在抑郁症中扮演着非常重要的角色。由于在海马体中，FGF22对于兴奋性突触的形成是必不可少的^[6]，由此可见FGF22与海马体有着千丝万缕的关联。Williams等^[6]研究发现FGF22基因敲除小鼠会显示抑郁行为症状。进一步通过强迫游泳实验、悬尾实验、糖水偏好实验等一系列急性实验证实，与正常小鼠相比，FGF22基因敲除小鼠能明显延长强迫游泳实验、悬尾实验的不动时间，显示出小鼠处于绝望状态。在糖水偏好实验中，FGF22基因敲除小鼠对糖水的偏好程度明显降低，说明小鼠快感缺乏。这些结果都说明在抑郁症发生过程中FGF22发挥着重要作用。Evans等^[27]研究发现，在抑郁症发病过程中涉及两个FGF受体：FGFR2和FGFR3。而FGF22的作用受体是FGFR2^[12]。据此猜测，在FGF22基因敲除小鼠的海马体中，由于FGF22不能正常作用于FGFR2受体，导致兴奋性突触无法正常形成，当然这需要进一步的实验去验证。

3 FGF的生物学功能 3.1 FGF22与大脑发育

在脊髓动物早期胚胎大脑发育时期，神经板是根据前后(A/P)和背腹侧(D/V)轴线来区域化的。邻近组织或者神经上皮组织本身所产生的信号能够精细地调节神经管道。覆盖层和基底层是参与到A/P和D/V模式的组织中心。神经脊和地峡组织者也被称为中脑后脑分界线(MHB)^[28-33]。

FGF22与其他的细胞生长因子的作用类似，在脑发育的过程中起着非常重要的作用。根据Itoh等^[4]的研究，在斑马鱼胚胎发育的早期，FGF22主要表达于中脑后部和中脑后脑分界线原基的前部(MHB)。在FGF22基因敲除的斑马鱼胚胎中，会造成在中脑细胞增殖减少、顶板和中脑被盖标记基因的过量表达、覆盖层标记基因表达的减少。Nobuyuki Itoh进一步研究显示，FGF22的作用信号是通过FGFR2b受体来作用的。在斑马鱼中脑中，FGF22能控制细胞的增殖，参与到顶板和顶盖的特异性形成。在小鼠胚胎中FGF22没有明显的表达，这可能是不同的表达模式造成小鼠和斑马鱼基因显型不同^[34]。这些研究结果显示FGF22在胚胎中脑发育过程中起着重要的调节作用。

3.2 FGF22与视网膜神经突触形成

哺乳动物神经系统的正常功能需要突触前和突触后的精确组装。至少有三种连续的信号机制是确保神经的正常连接。第一，生长中的轴突必须要辨认和结合到适宜的突触后靶细胞，这个过程被称为“靶向”。第二，跨越突触的组织分子，诱导突触前后膜分化，使得神经传导变得有特异性^[35-38]。第三，在许多区域，这种最初的神经突触就这样形成了，这些经过加工的信号分子通过变得稳定或者变得不稳定来加强或者减弱神经连接。

有研究者通过微阵列分析发现在小鼠背外侧膝状核(dLGN)内FGF22能够诱导肌肉、海马和小脑神经末梢的兴奋。而在FGF22基因敲除小鼠中dLGN的视网膜神经是损伤的^[5]。这些研究证明FGF22有助于视网膜膝状弯曲神经突触的形成。

3.3 FGF22与脊髓损伤的神经突触形成

FGF22作为突触形成的中介和突触形成、成熟的调节因子，在脊髓损伤神经环路的形成过程中起着很关键的作用。对脊髓损伤机制方面的研究主要包括两个方面^[39]，即原发性损伤及继发性损伤。原发性损伤主要指外界机械力量致伤因素直接作用，损伤神经细胞和内皮细胞造成的损害^[40]，损伤发生后受损神经组织移动不均衡，引发了神经损伤区出血坏死、神经细胞膜以及结缔组织剪切损害^[41]；而继发性损伤的发生机制较为复杂，其中包括了一般意义上的坏死、梗死、凋亡，也包括更多分子水平的参与：脊髓损伤后继发的缺血再灌注损伤引起活性氧族(ROS)介质产生，其主要成分为超氧自由基以及NO形成过氧自由基^[42]；谷氨酸引起的兴奋毒性损害，上述物质大多与神经元的凋亡直接相关。除此以外，还有微观水平脊髓损伤后的轴突肿胀、髓鞘板层分离、脱髓鞘改变、髓鞘破裂成碎片，由炎症细胞吞噬，最终变成胶质瘫痕，阻断了神经断端的长入和神经功能的重建。

在神经系统的发育过程中已经证实有许多生物分子能够促进神经突触的形成，特别是成纤维细胞生长因子家族及其受体对神经突触前的分化具有调节作用^[43-45]。Jacobi等^[46]研究发现FGF22由脊髓中部神经所表达并且释放于靠近脊髓灰质的部位，这使得FGF22有利于进入正在生长中的轴突脉络发挥作用。作为FGF22在脊髓中的主要受体FGFR1和FGFR2，在脊髓损伤中也起着重要的作用。实验证明，同时敲除FGFR1和FGFR2将会影响突触环路的形成和突触功能的恢复。同样破坏FGF22信号基因会减少新突触的产生并且会改变突触分子化合物的形成。这些说明FGF22是神经突出可塑性和神经突出环路连接的内在调节因子。简而言之，这些研究结果显示了FGF22在脊髓损伤修复领域广阔的应用前景。

4 小结及展望

FGF22具有多种生物学功能，其对于大脑发育有着不可替代的作用，并且在视网膜、脊髓损伤等神经突触的形成过程中具有调节因子的作用。此外，FGF22在癫痫、皮肤肿瘤发生、抑郁症等方面具有重要的基础研究价值和临床应用前景。我们的前期研究工作已经得到高纯度的rhFGF22，计划进一步研究其在癫痫疾病当中的作用，为其开发成药物作一定的基础研究。

到目前为止，国内外对于FGF22的系统研究较少，其在各个器官的精确表达和功能分析及具体信号通路还有待研究。尤其进一步分析FGF22的表达特征及其在不同组织的功能和作用机制，这对于机体发育和疾病的调控具有重要意义。