1 血液制品概述 1.1 血液制品定义及分类

血液制品是指由健康人血浆或经特异免疫的人血浆，经分离、提纯或由重组DNA技术制备的血浆蛋白组分，以及血液细胞有形成分的统称^[1-2]。血液制品在临床急救、疾病预防和治疗中具有不可替代的作用^[3-4]。人体血液共分为4部分：血浆(50%)、红细胞(42%)、白细胞和血小板(8%)，而血浆由水(90%)、糖类电解质(3%)和蛋白质(7%)组成。我们通常说的血液制品就是从这7%的蛋白质中分离提纯制成的，主要包括白蛋白(60%)、免疫球蛋白(15%)、凝血因子(＜1%)和其他蛋白质成分(24%)(图 1、表 1)。

1.2 血液制品行业发展历程

我国血液制品生产始于20世纪60年代初期，至今已有超过50年的历史，开始时生产厂家仅2家或3家。80年代初，随着生产冻干人血浆的效益显著增加和血浆蛋白盐析法分离工艺的采用，许多地方血站、各大军区所属血站及一些科研机构单位都开始生产血液制品，生产厂家总数高达70家左右。随后为了防止血液制品传播肝病、艾滋病，国家对血液制品行业进行初步管制，实施禁止进口除白蛋白以外的血液制品、对全国血液制品进行检查验收等措施，拉开了血液制品行业整顿的序幕。90年代，卫生部明令停止冻干人血浆的生产和禁止盐析法工艺的使用，大部分生产厂家关闭。1995年国家对原料血浆采集点进行整顿，推广更具安全性的机采浆模式。1996年国务院发布《血液制品管理条例》，标志着中国血液制品管理进入法制化轨道。1998年，血液制品行业实行GMP准入制度，只有通过国家药品GMP认证的企业才能生产经营血液制品，全国共有33家企业获得认证，血制品行业也因此成为第一个全部GMP达标的医药子行业。2001年国家规定不再批准新的血液制品生产企业。2004~2008年行业严格管理进一步深化，国家分别开启了批签发制度、检疫期制度，并进行了单采血浆站转制。这些整顿为血液制品行业的健康发展奠定了基础，但同时也加剧了供需矛盾。2011年贵州浆站改制，共关停16家浆站，导致全国血浆供应减少约20%。2012年卫生部提出血液制品倍增计划，希望能够增加血浆供应。2013~2015年，国家卫生部发布《关于加强血站信息公开工作的通知》、《关于进一步加强血液管理工作的意见》等，进一步加强血液制品行业管理，引导行业规范发展。截至2015年3月31日，全国约有28家血液制品生产企业，其中25家的GMP证书仍在有效期内。

2 血液制品市场现状

根据国家卫生和计划生育委员会公布数据，截至2013年12月31日，全国单采血浆站共有165家，2013年采浆量达到4 979t(图 2)，血液制品行业销售收入达到168.55亿元，增幅达到17%(图 3)，呈现出较好的发展态势。大部分血液制品企业的产品种类为人血白蛋白、静注人免疫球蛋白和特异性人免疫球蛋白(乙肝免疫球蛋白、破伤风免疫球蛋白、狂犬病免疫球蛋白)，小部分厂家可以生产凝血因子类产品(人凝血因子Ⅷ、人凝血酶原复合物、人纤维蛋白原等)。

2.1 人血白蛋白

2012~2015年人血白蛋白(折合10g/瓶)批签发总量从21 940千瓶增加到32 370千瓶，连续4年人血白蛋白总量增率保持在10%以上，其中国产及进口人血白蛋白数量均有增长。然而由于国产数量有限，市场需求缺口较大，进口产品占比增加较为迅速，由47.9%增加到58.7%(图 4)。

2.2 免疫球蛋白类产品

2012~2015年静脉注射免疫球蛋白(折合2.5g/瓶)批签发总量持续增长，从6 284千瓶增加到8 035千瓶。2012~2015年乙肝免疫球蛋白(折合200IU/瓶)批签发总量有所减少。2015年破伤风免疫球蛋白(折合250IU/瓶)批签发总量为2 158千瓶，较2014年同期增长12.4%。2012~2014年狂犬病免疫球蛋白(折合200 IU/瓶)批签发总量由3 947千瓶增加到6 858千瓶，增长迅速，而2015年狂犬病免疫球蛋白批签发总量有所减少(图 5)。总体而言，随着市场需求的增加、医疗环境的改善及支付能力的提高，各类免疫球蛋白市场的容量将逐渐增大。

2.3 凝血因子类产品

2012~2014年人凝血因子Ⅷ(折合200IU/瓶)批签发总量显著上升，2014年批签发总量超过了2012年的2倍，而2015年人凝血因子Ⅷ批签发总量有所下降。2012~2015年人凝血酶原复合物(折合200IU/瓶)批签发总量稳步上升，由320千瓶增加到586千瓶。2013年人纤维蛋白原(折合2.5g/瓶)批签发总量较2012年有所减少，之后持续上升，2015年人纤维蛋白原批签发总量达到499千瓶，较2014年同期增长43.4%。总体看来，凝血因子类产品市场上升趋势明显(图 6)。未来凝血因子类小制品将持续高速增长，完全可能成为像白蛋白一样的大品种。

3 血液制品主要生产技术 3.1 低温乙醇法

20世纪40年代，由Cohn采用的低温乙醇法首先分离纯化了血液制品，原理是利用低温条件下不同蛋白质在不同浓度乙醇中溶解度的差异进行血浆蛋白分离。该纯化技术产生的深远影响，是世界血浆蛋白分离规模化生产的基础。随着科技的进步及社会多元化的需求，仅依靠原有分离技术所带来的产品已经不能满足社会需要。目前已不断有新的技术应用于血液制品分离纯化，如离心法、辛酸盐沉淀法、压滤法、层析法、超滤法等^[5]。

3.2 层析技术

随着技术的进步，国外著名企业已经开始采用全程柱层析技术替代传统的低温乙醇分离法，从根本上改变了原有技术分离时间长、步骤繁琐、分离效果差、产品种类少、自动化程度低等缺点，有效地提高了原料血浆的利用率及使用安全性，丰富了产品的种类。而我国没有一家企业能应用该技术，一般是采用改良的低温乙醇法+部分工段柱层析法生产^[6-7]，终端产品虽符合中国药典三部标准，但有些指标离欧洲药典或US要求还有一定距离。

国内企业生产人血白蛋白通常采用普通离心法或压滤技术，工艺及品质的差异化已经非常小。生产静丙主要采用巴氏灭活+低pH孵化灭活或低pH孵化灭活+纳米膜过滤，此法能够最大程度保障制品的安全、有效及治疗效果，但纳米膜过滤的成本过高，非一般小企业能承受。国外企业生产静丙采用的先进工艺有不同的配方流程和工艺设计，在减少生产步骤并提高得率的同时，改良原来工艺流程并弃用糖类作为添加剂(改为甘氨酸等)以避免产生不良反应。其中高端品牌避免用加热法处理而采用低pH孵化灭活+有机溶剂灭活+纳米膜过滤等工艺，即接近三步的灭活措施，在保证制品安全性的同时减少对免疫球蛋白分子的破坏。

3.3 病毒灭活技术

国际上大血液制品公司在遵循传统加热灭活病毒工艺的同时，也研究出许多经改良的加热病毒灭活方法，纳米膜去除病毒的处理措施主要应用于静丙和各类凝血因子等的制备过滤，而其他方法，如S/D法、巴氏灭活、干热、低pH孵化法结合使用可进一步提高血液制品的病毒安全性^[8-9]。现在的国外药典和法规要求任何血制品制剂均需通过两步病毒灭活处理，一般不提倡某一种单独方法应用来灭活血液制品。

4 国内重点企业 4.1 华兰生物

华兰生物是目前国内血液制品的龙头企业，其龙头地位主要体现在两个方面：浆站资源丰富，产品种类齐全。华兰生物拥有的浆站数量是国内最多的，这也保障了企业在投浆量的规模上具有优势。目前包括在建的浆站在内，华兰生物拥有18个浆站，其中已经有14个浆站开始正常运营，在建的4个浆站也即将投入运营，覆盖人口超过1 200万。公司生产的血液制品种类是全国最齐全的，能够生产11个品种的产品，包括国内少数企业能够生产的凝血因子Ⅷ和凝血因子Ⅸ。公司血浆综合利用率较高，较大的血浆规模保证了产品较高的毛利率，具有较强的市场竞争力。

4.2 上海莱士

上海莱士主要从事血液制品、疫苗、诊断试剂及检测器具的生产和销售，是国内最早实现血液制品批量生产的厂家之一。公司共有12家浆站，其中6家浆站位于广西。上海莱士是国内唯一采用PCR技术对原料血浆、中间产品、终产品进行HBV-DNA、HCV-RNA、HIV-RNA病毒检测的厂家，公司产品从血浆到成品要经过8次病毒检测，远远超过国家规定的3次。目前为止，上海莱士的产品尚未出过一起安全事故。公司目前有两个主要的在研产品，静脉注射抗乙肝免疫球蛋白和重组人凝血Ⅷ因子。由于公司目前尚无特种免疫球蛋白的产品，当静脉注射乙肝免疫球蛋白推出以后，特种免疫球蛋白业务以后有可能成为公司新的增长点。公司在研的重组人凝血Ⅷ因子具有重大的市场意义，目前国内还没有厂家能够生产体外重组的凝血因子，这也使得国内大量的血友病患者无法得到及时的治疗。上海莱士在该项技术上的领先，是公司未来有可能成为凝血因子市场的领头羊。

4.3 天坛生物

天坛生物主要从事疫苗、血制品、诊断试剂等生物制品的研发、生产和销售，横跨疫苗、血制品两大领域，实际控制人为中国医药集团总公司，是血制品上市公司中唯一一个“国家队”队员。2010公司年收购成都生物制品所控股的成都蓉生药业，获得其90%的股权。成都蓉生药业为我国血液制品行业的领军企业之一，公司下属有11个浆站，浆站主要分布在四川省，辐射区域人口密度大，血浆资源丰富。天坛生物原有血液制品产业共有5个浆站，在并购之后全部注入成都蓉生，血浆资源的整合也使得天坛生物血液制品业务得到了进一步的提升。至此，天坛生物也一跃成为我国血液制品行业的龙头企业之一。

4.4 中国生物制品

中国生物制品公司是目前国内最大的非国有血浆生物医药制品公司，于2009年年底在纳斯达克上市。公司实际控制了山东泰邦、贵阳黔峰和西安回天生物3家区域性的血液制品企业，总计拥有浆站18个，总体采浆能力处于国内第一位，血液制品年收入达到8亿元。公司近几年采用并购为主，自建为辅的浆站扩张模式，使公司获得了高速的发展。但公司产品线相对单一，缺少凝血因子等小产品，无法充分利用宝贵的血浆资源，从长期来看会削弱公司盈利能力。此外，3家子公司之间存在同业竞争，对产品线和血浆的使用尚未形成统一的规划，这也会影响公司的发展。且公司新品研发欠缺，进入临床3期的有凝血酶原复合物(PCC)、静注乙肝免疫球蛋白、纤维蛋白原(Fg)，而水痘-带状疱疹免疫球蛋白则在临床前，后续研发能否跟上是个问题。

5 血液制品行业发展趋势 5.1 未来行业仍将保持快速增长态势

我国血液制品行业未来仍将持续高景气，主要原因有：首先，血液制品的需求越来越大。作为血液的替代品，在医疗急救及某些特定疾病的预防和治疗上血液制品有着其它药品不可替代的重要作用，目前在临床治疗中特别是重大疾病治疗中血液制品的需求越来越大。其次，居民对血液制品的消费能力逐渐提高。随着医疗卫生体制改革的不断深入，我国将建立起适应人民健康需求的、比较完善的卫生体系，医保政策将更加完善，对血液制品的使用也将提供更多的覆盖。最后，人口增长和老龄化为血液制品市场的发展奠定坚实基础。随着人口的增长、人均寿命的延长、人口老龄化不断加剧、生活环境和膳食习惯的变化，许多疾病的发病率和死亡率正逐年增高，这也将为有多种适应症的血液制品市场提供更广阔的市场空间。

5.2 行业集中度将进一步提高

近年来血液制品行业监管日趋严格，国家不断出台监管措施，涵盖了供血浆者管理及筛选、浆站的安全措施及GMP改造、全自动机采、供血浆者身份识别、“检疫期”追溯检疫制度、病毒安全检测、多步病毒灭活工艺、质量保障体系、成品批签发等方面，行业标准逐步提高。拥有资金、技术、规模等优势的大公司将从中获益，从产业链上端--单采血浆站的数量、质量、管理水平开始，到下游产品的研发、生产、销售均已形成了很强的竞争优势。而投浆量小、产品单一的小企业将无法生存，领先企业与一般企业之间的分化日益加剧^[10]，血液制品行业集中度将进一步提高(图 7)。近年来，行业内发生的多起重大收购兼并事件(表 2)也印证了这个观点，优势公司继续扩张，而品种和浆站均不占优势的企业将逐步被兼并，寡头垄断竞争格局初具雏形，预计未来仍将保持这一趋势。

5.3 消费结构将会调整，价格逐步走向市场化

目前，我国血液制品的消费结构与国外存在巨大的差异，在国内人血白蛋白的消费占血液制品市场的一半以上，免疫球蛋白和凝血因子使用量较少。而在国外使用最多的是免疫球蛋白和凝血因子类产品，人血白蛋白占比相对较小。产品结构的差距主要是因为医疗水平、工业水平及产品价格的差距导致的，随着国内医疗和血液制品工业的发展，国内市场的消费结构必然向国外靠拢，未来国内血液制品发展的重点会是在免疫球蛋白和凝血因子类产品上。