2026, Vol. 56
2. 青岛海洋科技中心 海洋药物与生物制品功能实验室, 山东 青岛 266237
1992年Sato等[1-2]从链霉菌AB3217菌株的发酵液中分离出三种具有抗螨虫活性的天然产物AB3217 A—C(见图 1)。其绝对构型通过单晶X射线衍射分析得以确定，该类化合物均含有去乙酰化的茴香霉素与D-呋喃木糖通过β糖苷键和苄位醚键连接而成的三氧三环[6.2.1]十一烷骨架。这种类似的骨架特征直到2019年才在来源于加勒比海蓝藻的dragocins A—C天然产物中再次被发现[3](见图 1)。
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图 1 AB3217 A—C和dragocins A—C的结构 Fig. 1 Structures of AB3217 A—C and dragocins A—C |
1994年Nakata等[4]以L-酒石酸二甲酯和α-D-呋喃葡萄糖作为起始原料，通过n-BuLi介导的分子间醚化反应(形成C8－O9－C10醚键)，以及N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)促进的分子内糖苷化反应(形成C1－O2－C3糖苷键)作为关键步骤，以23步，1.3%总收率首次实现了AB3217A的全合成。
2024年Baran课题组[5]以D-酪氨酸和核糖为起始原料，在合成的吡咯烷和β-D-呋喃核糖硫苷基础上，以立体选择性糖苷化反应(形成C1－O2－C3糖苷键)和电催化的分子内苄位脱氢醚化反应(形成C8－O9－C10醚键)为关键步骤实现了dragocins A-C的首次合成。2025年本课题组[6]以商业可得的茴香霉素和β-D-呋喃核糖硫苷作为起始原料，先通过N-碘代丁二酰亚胺(NIS)和三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)促进的糖苷化反应(形成C1－O2－C3糖苷键)，再利用2, 3-二氯-5, 6-二氰基-1, 4-苯醌(DDQ)介导的分子内交叉脱氢醚化反应(形成C8－O9－C10醚键)作为关键步骤，以17—18步，0.63%~1.36%的总收率实现了天然产物dragocins A—C及其类似物的合成。
基于本课题组dragocins A—C的合成工作[6]，该文以市售的茴香霉素和D-木糖硫苷衍生物为起始原料，报道AB3217A及其衍生物的模块化合成。
1 实验部分 1.1 主要仪器与试剂Agilent DD2 500 MHz核磁共振波谱仪；Bruker Avance NEO 400 MHz核磁共振波谱仪；LTQ Orbitrap XL质谱仪；JASCO P-1010旋光仪；叔丁基二苯基氯硅烷(TBDPSCl)，叔丁基二甲基硅基(TBS)，4-二甲氨基吡啶(DMAP)，N-碘代丁二酰亚胺(NIS)，三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)，2, 3-二氯-5, 6-二氰基-1, 4-苯醌(DDQ)，1, 2-二氯乙烷(DCE)，二氯甲烷(DCM)，石油醚(PE)，乙酸乙酯(EA)，甲醇(MeOH)，四氢呋喃(THF)。
1.2 化合物的合成 1.2.1 化合物 9在氩气保护下，将化合物 11 (11.21 g，29.30 mmol，1.0 equiv)溶解于MeOH/DCM(1∶1，v/v，60.0 mL)的混合液中，在冰水浴冷却条件下加入60%分散于矿物油中的NaH(351.3 mg，8.79 mmol，0.3 equiv)，投料结束后，撤去冰水浴，在25 ℃下继续搅拌2 h。随后，加入酸性树脂淬灭反应，过滤收集滤液，浓缩。所得粗产物无需进一步纯化直接用于下一步反应。
在氩气保护下，将上述粗产物溶于DCM/吡啶(1∶1，v/v，60.0 mL)的混合液，加入TBDPSCl(9.1 mL, 35.16 mmol, 1.2 equiv)和DMAP(1.12 g, 8.79 mmol, 0.3 equiv)，在25 ℃下搅拌4 h。之后在冰水浴冷却条件下加入苯甲酰氯(10.2 mL，87.90 mmol，3.0 equiv)，投料结束后，撤去冰水浴，在25 ℃下继续搅拌6 h。随后，加入饱和NaHCO3水溶液淬灭反应，混合物用DCM萃取三次，合并有机相。有机相依次用饱和食盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩。所得粗产物通过硅胶柱层析(PE/EA=40∶1)得到化合物 9 (16.67 g, 23.74 mmol, 81% for two steps)为白色泡沫。Rf=0.5(silica, PE/EA=10∶1); [α]D25 =-0.4(c=0.7, CHCl3); 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ8.04—7.90(m, 4H), 7.55(d, J=7.3 Hz, 2H), 7.51—7.40(m, 4H), 7.40—7.13(m, 9H), 7.12—7.02(m, 3H), 6.95(d, J=7.8 Hz, 2H), 5.77(d, J=5.8 Hz, 1H), 5.65(s, 1H), 5.40(d, J=2.6 Hz, 1H), 4.67—4.50(m, 1H), 3.95(dd, J=10.3, 7.18 Hz, 1H), 3.86(dd, J=10.4, 5.5 Hz, 1H), 2.14(s, 3H), 0.89(s, 9H); 13C NMR(101 MHz, CDCl3) δ 164.9, 164.8, 137.7, 135.5, 135.4, 135.2, 134.7, 133.5, 133.4, 132.9, 132.8, 132.4, 130.6, 130.1, 129.9, 129.70, 129.65, 129.6, 129.2, 129.0, 128.4, 127.6, 127.6, 90.9, 81.8, 81.1, 75.1, 61.6, 26.6, 26.5, 21.0, 19.0;HRMS(m/z)分子式C42H42O6SSiNa按[M+ Na+]模式计算值为725.236 4，实测值为725.236 3。
1.2.2 化合物 12在氩气保护下，将化合物 9 (1.00 g，1.43 mmol，2.0 equiv)、茴香霉素受体 10 (372.5 mg，0.71 mmol，1.0 equiv)和5 Å分子筛(500 mg)在DCM(10 mL)中搅拌30 min。随后，在-10 ℃下加入NIS (337.5 mg，1.50 mmol，2.1 equiv)和TMSOTf(15.8 μL，71.3 μmol，0.1 equiv), 维持该温度继续搅拌2 h。随后，加入Et3N(0.5 mL)淬灭反应，硅藻土过滤，浓缩滤液。所得粗产物经硅胶柱层析(PE/EA=20∶1)得到黄色泡沫状化合物 12 (531.8 mg，482.8 μmol，68%)。Rf=0.4(silica, PE/EA=5∶1); [α]D25 = -0.4(c=0.6, CHCl3); 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.30—8.20(m, 2H), 8.07—7.99(m, 4H), 7.94—7.85(m, 2H), 7.69—7.32(m, 14H), 7.24—7.17(m, 4H), 6.69(d, J=8.6 Hz, 2H), 5.82(dd, J=4.6, 1.3 Hz, 1H), 5.42(s, 1H), 5.18(s, 1H), 4.75—4.66(m, 1H), 4.11(dd, J=10.2, 7.6 Hz, 1H), 3.99(dd, J=10.2, 5.8 Hz, 1H), 3.94—3.82(m, 2H), 3.72(s, 3H), 3.65(t, J=5.2 Hz, 1H), 3.52(dd, J =10.9, 5.2 Hz, 1H), 3.23—3.11(m, 2H), 3.06(dd, J=10.9, 3.7 Hz, 1H), 1.00(s, 9H), 0.62(s, 9H), -0.16(s, 3H), -0.22(s, 3H); 13C-NMR(101 MHz, CDCl3)δ 165.3, 165.0, 158.2, 149.9, 143.6, 135.5, 135.4, 133.7, 133.5, 132.9, 132.7, 131.0, 129.84, 129.77, 129.7, 129.2, 128.8, 128.61, 128.55, 128.5, 127.8, 127.7, 124.2, 113.7, 107.0, 83.5, 81.9, 81.2, 74.3, 71.9, 63.2, 61.8, 55.1, 53.8, 33.9, 26.6, 25.5, 19.0, 17.8, -5.1, -5.2;HRMS(m/z)分子式C59H72N3O13SSi2按[M+NH4+]模式计算值为1118.431 9，实测值为1118.432 6。
1.2.3 化合物 8在氩气保护下，将化合物 12 (1.80 g, 1.63 mmol, 1.0 equiv)溶解于THF(20.0 mL)中，在冰水浴冷却条件下缓慢下加入氢氟酸吡啶(3.3 mL)，投料结束后，撤去冰水浴，在25 ℃下搅拌8 h。随后，加入饱和NaHCO3溶液淬灭反应，混合液用EA萃取三次，合并有机相。有机相依次用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩。所得粗产物直接用于下一步反应，无需进一步纯化。
在氩气保护下，将上述粗产物溶解于吡啶(20.0 mL)中，加入TBDPSCl(635 μL, 2.45 mmol, 1.5 equiv)和DMAP(59.7 mg, 0.49 mmol, 0.3 equiv)，在25 ℃下搅拌4 h。之后在冰水浴冷却条件下加入苯甲酰氯(377 μL, 3.26 mmol, 2.0 equiv)，投料结束后，撤去冰水浴，在25 ℃下继续搅拌6 h。随后，加入饱和NaHCO3水溶液淬灭反应，混合液用EA萃取三次，合并有机相。有机相依次用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩。所得粗产物直接用于下一步反应，无需进一步纯化。
在氩气保护下，将上述粗产物溶解于THF(20.0 mL)中，在冰水浴冷却条件下加入氢氟酸吡啶(1.6 mL)，投料结束后，撤去冰水浴，在25 ℃下继续搅拌8 h。随后，加入饱和NaHCO3水溶液淬灭反应，混合物用EA萃取三次，合并有机相。有机相依次用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩。所得粗产物经硅胶柱层析(PE/EA=1.5∶1)得到黄色泡沫状化合物 8 (1.14 g, 1.34 mmol, 3步82%)。Rf=0.2(silica, PE/EA=2∶1); [α]D25 =-2.6(c=0.6, CHCl3); 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.11—8.04(m, 4H), 8.05—7.98(m, 2H), 7.91—7.83(m, 2H), 7.65—7.55(m, 2H), 7.51—7.40(m, 7H), 7.34—7.29(m, 2H), 7.29—7.23(m, 2H), 6.81(d, J=8.60 Hz, 2H), 5.71(dd, J=4.1, 1.3 Hz, 1H), 5.48(s, 1H), 5.44(s, 1H), 5.26(t, J=2.9 Hz, 1H), 4.73—4.65(m, 1H), 4.45—4.33(m, 1H), 4.07(dd, J=13.4, 4.1 Hz, 1H), 4.02—3.92(m, 2H), 3.87(dd, J=11.8, 6.3 Hz, 1H), 3.81 (d, J=13.4 Hz, 1H), 3.77(s, 3H), 3.42(d, J=6.8 Hz, 2H); DEPT-Q(101 MHz, CDCl3)δ 166.1, 165.2, 165.1, 158.4, 149.5, 143.1, 134.1, 133.9, 130.4, 129.92, 129.88, 129.85, 129.2, 128.7, 128.6, 128.49, 128.45, 128.4, 128.3, 128.2, 124.2, 114.0, 105.8, 82.6, 81.8, 79.8, 74.8, 74.2, 65.2, 60.4, 55.2, 52.4, 33.4;HRMS(m/z)分子式C44H44N3O14S按[M+NH4+]模式计算值为870.253 9，实测值为870.254 0。
1.2.4 化合物 7和 epi-7将化合物 8 (500.0 mg，0.59 mmol，1.0 equiv)溶解于DCE(10.0 mL)中, 加入DDQ(930.7 mg，4.10 mmol，7.0 equiv)、AcOH(235 μL，4.10 mmol，7.0 equiv)和4 Å分子筛(1.01 g)，反应混合物在60 ℃下搅拌8 h。随后，硅藻土过滤收集滤液，加入饱和Na2S2O3水溶液淬灭反应，混合液用EA萃取三次，合并有机相。有机相依次用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩。所得粗产物经硅胶柱层析(PE/EA=1.5∶1)得到黄色泡沫状化合物 7 (119.3 mg, 0.14 mmol, 24%)和 epi-7 (100.0 mg, 0.12 mmol, 20%)。
化合物 7 : Rf=0.5(silica, PE/EA=2∶1); [α]D25 = +0.4(c=0.4, CHCl3); 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.11—8.05(m, 2H), 8.05—7.97(m, 6H), 7.64—7.54(m, 3H), 7.49—7.43(m, 5H), 7.39—7.31(m, 3H), 6.97(d, J=8.2 Hz, 2H), 6.54(d, J=8.2 Hz, 2H), 5.79(d, J=3.4 Hz, 1H), 5.68(dd, J=7.2, 3.4 Hz, 1H), 5.47(s, 1H), 5.46—5.42(m, 1H), 5.00(dd, J=9.0, 6.6 Hz, 1H), 4.92—4.83(m, 1H), 4.66(dd, J=6.7, 4.3 Hz, 1H), 4.43(d, J=9.0 Hz, 1H), 4.05—3.95(m, 2H), 3.82(dd, J=12.7, 9.0 Hz, 1H), 3.76—3.67(m, 4H); DEPT-Q(101 MHz, CDCl3)δ 166.2, 165.5, 159.4, 149.2, 145.9, 133.8, 133.7, 133.6, 131.5, 129.92, 129.89, 129.85, 129.0, 128.9, 128.8, 128.7, 128.6, 128.53, 128.49, 128.4, 127.7, 126.2, 123.7, 113.3, 106.4, 83.9, 82.2, 81.1, 78.8, 77.1, 77.0, 70.2, 66.3, 55.0, 50.5;HRMS(m/z)分子式C44H39N2O14S按[M+H+]模式计算值为851.211 7，实测值为851.213 0。
化合物 epi-7 : Rf=0.4(silica, PE/EA=2∶1); [α]D25 =+3.3(c=0.7, CHCl3); 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.42—8.32(m, 2H), 8.16—8.10(m, 2H), 8.08—8.00(m, 4H), 7.79—7.71(m, 2H), 7.64—7.36 (m, 11H), 7.02—6.88(m, 2H), 5.88(dd, J=8.3, 2.7 Hz, 1H), 5.85(d, J=2.7 Hz, 1H), 5.33(s, 1H), 4.99(dd, J=8.3, 2.5 Hz, 1H), 4.93(d, J=5.0 Hz, 1H), 4.78(dd, J=7.9, 5.1 Hz, 1H), 4.61—4.53(m, 1H), 4.10(d, J=13.9 Hz, 1H), 3.96(dd, J=13.9, 2.9 Hz, 1H), 3.88—3.82(m, 4H), 3.30(dd, J=11.8, 7.8 Hz, 1H), 2.80(dd, J=11.8, 5.7 Hz, 1H); DEPT-Q(101 MHz, CDCl3)δ 166.1, 165.5, 165.2, 159.8, 150.3, 143.5, 133.7, 133.62, 133.59, 133.5, 130.2, 129.90, 129.85, 129.7, 129.6, 129.04, 128.97, 128.8, 128.51, 128.48, 128.44, 128.40, 126.3, 124.7, 113.6, 106.4, 83.3, 82.3, 80.0, 78.0, 75.3, 66.8, 60.2, 55.3, 49.7;HRMS(m/z)分子式C44H42N3O14S按[M+NH4+]模式计算值为868.238 2，实测值为868.238 0。
1.2.5 化合物 13在氩气保护下，将化合物7(177.2 mg, 0.21 mmol, 1.0 equiv)溶于DCM/MeOH(1∶1，v/v，10.0 mL)的混合液中，加入K2CO3(172.6 mg, 1.25 mmol, 6.0 equiv)。混合物在25 ℃下搅拌1 h后，过滤，浓缩滤液。所得粗产物经硅胶柱层析(DCM/MeOH=30∶1)得到白色泡沫状化合物 13 (106.3 mg, 0.20 mmol, 95%)；Rf=0.3(silica, DCM /MeOH=10∶ 1); [α]D25 =+25.8(c=0.9, CHCl3); 1H NMR(600 MHz, Pyridine-d5)δ 8.22(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.92(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.61(d, J=8.2 Hz, 2H), 6.95(d, J=8.8 Hz, 2H), 5.66(d, J=1.3 Hz, 1H), 5.45(t, J=7.1 Hz, 1H), 5.09—4.99(m, 4H), 4.89—4.79(m, 1H), 4.62(dd, J=13.1, 5.2 Hz, 1H), 4.48(dd, J=13.2, 10.9 Hz, 1H), 4.19(t, J=7.3 Hz, 1H), 3.83(dd, J=10.9, J=7.8 Hz, 1H), 3.70(dd, J= 10.9, 6.8 Hz, 1H), 3.63(s, 3H); DEPT-Q(151 MHz, Pyridine-d5)δ 159.1, 149.8.0, 145.0, 133.9, 129.1, 128.6, 124.3, 113.4, 111.6, 85.3, 84.2, 80.8, 79.8, 74.0, 73.0, 68.0, 54.8, 50.6;HRMS(m/z)分子式C23H27N2O11S按[M+H+]模式计算值为539.133 0，实测值为539.132 1。
1.2.6 化合物 epi-13在氩气保护下，将化合物 epi-7 (107.5 mg, 0.13 mmol, 1.0 equiv)溶于DCM/MeOH(1∶1，v/v，6.0 mL)的混合液中，加入K2CO3(104.7 mg, 0.76 mmol, 6.0 equiv)。混合物在25 ℃下搅拌1 h后，过滤去除固体，浓缩滤液。所得粗产物经硅胶柱层析(DCM/MeOH=30∶1)得到白色泡沫状化合物 epi-13 (64.6 mg, 0.12 mmol, 95%)；Rf=0.4(silica, DCM/MeOH=10∶1); [α]D25 =+0.5(c=0.9, CHCl3); 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.39(d, J=8.5 Hz, 2H), 8.02(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.31(d, J=8.3 Hz, 2H), 6.86(d, J=8.3 Hz, 2H), 4.91(d, J=5.3 Hz, 1H), 4.81(s, 1H), 4.67—4.53(m, 2H), 4.37—4.26(m, 2H), 4.23(s, 1H), 4.01(d, J= 13.5 Hz, 1H), 3.80(s, 3H), 3.70—3.57(m, 1H), 3.26(t, J=8.1 Hz, 1H), 2.93(t, J=9.2 Hz, 1H), 2.56(dd, J=10.4, 6.8 Hz, 1H); DEPT-Q(101 MHz, CDCl3)δ 159.4, 150.4, 142.5, 129.5, 129.4, 128.4, 124.7, 113.6, 108.6, 84.1, 83.4, 82.5, 81.6, 80.2, 71.2, 68.9, 60.2, 55.3, 49.8;HRMS(m/z)分子式C23H27N2O11S按[M+H+]模式计算值为539.133 0，实测值为539.133 2。
1.2.7 化合物AB3217-A (1)在氩气保护下，将化合物 13 (55.8 mg, 0.10 mmol, 1.0 equiv)溶解于CH3CN/二异丙基胺(4∶1, v/v, 5.0 mL)的混合溶液，加入苯硫酚(21 μL, 0.2 mmol, 2.0 equiv), 在25 ℃下搅拌4 h。随后，减压去除溶剂，所得粗产物经硅胶柱层析(DCM /MeOH=10∶1)得到白色泡沫状化合物AB3217A (1) (31.5 mg, 89.2 μmol, 86%)。Rf=0.3(silica, DCM/MeOH/H2O=5∶0.8∶0.1); [α]D25 =-59.9(c=0.4, H2O); 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 7.21(d, J=8.7 Hz, 2H), 6.85(d, J=8.7 Hz, 2H), 5.43(br s, 2H), 5.01—4.71(br s, 1H), 4.89(s, 1H)4.40(d, J=9.5 Hz, 1H), 4.22—4.14(m, 1H), 4.09(dd, J=6.1, 3.4 Hz, 1H), 4.04—3.98(m, 2H), 3.97—3.92(m, 1H), 3.75—3.65(m, 5H), 3.42(dd, J= 9.5, 6.0 Hz, 1H), 2.85(dd, J=10.6, 5.6 Hz, 1H), 2.42(dd, J=10.6, 4.5 Hz, 1H); 13C NMR(101 MHz, DMSO-d6)δ 158.3, 134.9, 128.6, 113.3, 107.9, 82.9, 82.4, 82.1, 79.0, 78.0, 75.4, 68.6, 64.4, 55.0, 51.5;HRMS(m/z)分子式C17H24NO7按[M+H+]模式计算值为354.154 7，实测值为354.154 1。
1.2.8 化合物epi-AB3217A在氩气保护下，将化合物 epi-13 (47.2 mg, 87.7 μmol, 1.0 equiv)溶解于CH3CN/二异丙基胺(4∶1，v/v，5.0 mL)的混合液中，加入苯硫酚(18 μL, 0.18 mmol, 2.0 equiv)，在25 ℃下搅拌4 h。随后，减压除去溶剂，所得粗产物经硅胶柱层析(DCM/MeOH=10∶1)得到白色泡沫状化合物epi-AB3217A(25.7 mg, 72.8 μmol, 83%)。Rf=0.4(silica, DCM/MeOH/H2O=5∶0.8∶0.1); [α]D25 =-42.2(c=0.3, H2O); 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 7.26(d, J=8.7 Hz, 2H), 6.82(d, J=8.7 Hz, 2H), 5.26(s, 1H), 5.00(s, 1H), 4.96(s, 1H), 4.84(s, 1H), 4.34(dd, J=6.2, 3.6 Hz, 1H), 3.90—3.80(m, 4H), 3.79—3.71(m, 2H), 3.69(s, 3H), 3.49(dd, J=13.1, 3.9 Hz, 1H), 3.18—3.10(m, 1H), 2.82(s, 1H), 2.22(d, J=12.0 Hz, 1H); 13C NMR(101 MHz, DMSO-d6)δ 158.7, 135.3, 128.0, 113.7, 107.9, 87.3, 82.7, 82.0, 80.4, 78.3, 76.8, 68.0, 65.0, 55.5, 53.2;HRMS(m/z)分子式C17H24NO7按[M+H+]模式计算值为354.154 7，实测值为354.153 9。
1.2.9 化合物 14在氩气保护下，将化合物AB3217A (1) (55.0 mg, 0.15 mmol, 1.0 equiv)和多聚甲醛(49.4 mg, 1.49 mmol, 10.0 equiv)溶于无水MeOH(5.0 mL)中，加入氰基硼氢化钠(28.3 mg, 0.45 mmol, 3.0 equiv)，在50 ℃下继续搅拌4 h。随后，减压除去溶剂，所得粗产物经硅胶柱层析(DCM/MeOH=10∶1)得到白色泡沫状化合物 14 (42.3 mg, 0.12 mmol, 77%)。Rf =0.4(silica, DCM /MeOH/H2O=5∶0.8∶0.1); [α]D25 =-105.5(c=0.2, MeOH); 1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 7.32(d, J=8.7 Hz, 2H), 6.90 (d, J=8.6 Hz, 2H), 5.07(s, 1H), 4.72(d, J=9.5 Hz, 1H), 4.44—4.34(m, 2H), 4.21—4.09(m, 3H), 3.85—3.74(m, 5H), 3.30—3.25(dd, J=10.7, 5.7 Hz, 1H), 2.99(dd, J=9.5, 6.2 Hz, 1H), 2.24(dd, J=10.7, 5.4 Hz, 1H), 1.65(s, 3H); 13C NMR(101 MHz, CD3OD)δ 159.5, 133.5, 129.1, 113.1, 107.4, 82.7, 82.2, 81.5, 79.2, 78.6, 74.0, 72.7, 66.3, 62.2, 54.3, 43.0;HRMS(m/z) 分子式C18H26NO7按[M+H+]模式计算值为368.170 4，实测值为368.169 6。
1.2.10 化合物 epi-14在氩气保护下，将化合物epi-AB3217A(40.2 mg, 0.11 mmol, 1.0 equiv)和多聚甲醛(37.5 mg, 1.14 mmol, 10.0 equiv)溶于无水MeOH(5.0 mL)，加入氰基硼氢化钠(21.5 mg, 0.34 mmol, 3.0 equiv), 在45 ℃下搅拌4 h。随后，减压除去溶剂，所得粗产物经硅胶柱层析(DCM/MeOH =10∶ 1)得到白色泡沫状化合物 epi-14 (32.6 mg, 88.8 μmol, 78%)。Rf =0.4(silica, DCM/MeOH/H2O=5∶ 0.8∶0.1); [α]D25 =-54.5(c=0.1, MeOH); 1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ 7.34(d, J=8.6 Hz, 2H), 6.93(d, J=8.8 Hz, 2H), 5.30(s, 1H), 5.13(s, 1H), 4.52(dd, J=6.7, 3.7 Hz, 1H), 4.23—3.99(m, 5H), 3.79(s, 3H), 3.59 (dd, J=13.2, 3.8 Hz, 1H), 3.46(dd, J=11.5, 5.4 Hz, 1H), 3.00(d, J=3.2 Hz, 1H), 2.15(dd, J=11.5, 2.4 Hz, 1H), 1.86(s, 3H); 13C NMR(101 MHz, CD3OD)δ: 159.0, 133.5, 126.4, 113.5, 107.8, 88.4, 82.3, 81.6, 80.6, 78.3, 74.6, 71.4, 67.4, 63.3, 54.3, 43.2;HRMS(m/z)分子式C18H26NO7按[M+H+]模式计算值为368.170 4，实测值为368.169 5。
2 结果与讨论本研究拟采用与合成dragocins A—C相同的策略[6]，通过糖苷化反应立体选择性地构建1, 2-反式木糖β-糖苷键和DDQ介导的交叉脱氢偶联(CDC)反应实现三氧杂三环[6.2.1]十一烷骨架的构建，从而完成AB3217A及其类似物的合成。据此，化合物AB3217A的逆合成分析如图 2所示：该化合物可由桥环化合物 7脱保护而得，而化合物 7可以通过糖苷 8的分子内的醚化反应而得到。化合物 8可由木糖硫苷给体 9和茴香霉素受体 10 [6]经糖苷化反应而得，化合物 9可由木糖 11 [7]经保护基操作得到。
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图 2 AB3217A逆合成分析 Fig. 2 Retrosynthetic analysis of AB3217A |
如图 3所示，本研究以全乙酰化木糖硫苷 11 [7]作为起始原料，首先脱除2, 3, 5位乙酰基，随后利用TBDPSCl对C5位伯羟基进行区域选择性硅基化，接着通过苯甲酰氯(BzCl)对C-2, 3位仲羟基进行苯甲酰化保护，以81%的总收率获得正交保护的硫苷 9。将得到的硫苷 9与茴香霉素受体 10，在NIS/TMSOTf促进下进行糖基化反应，以68%的优异收率，立体选择性地得到单一β构型目标糖苷 12 [8-10]。该反应中糖苷键的立体选择性归功于硫苷 9中C-2位苯甲酰酯的邻基参与效应。
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( a: NaH, MeOH, 25 ℃; b: TBDPSCl, pyridine, DMAP, then BzCl, 25 ℃, 81% over two steps; c: NIS, TMSOTf, DCM, 5ÅMS, -10 ℃, 68%; d: pyridine·(HF)n, THF; e: TBDPSCl, DMAP, pyridine, then BzCl; f: pyridine·(HF)n, THF, 25 ℃, 82% for three steps; g: DDQ, AcOH, DCE, 60 ℃, 44%(dr = 1.2∶1); h: K2CO3, DCM/MeOH, 95% for 13, 95% for epi-13; i: Diisopropylamine, PhSH, CH3CN, 86% for AB3217-A, 83% for epi-AB3217-A; j: NaBH3CN, (HCHO)n, MeOH, 77% for 14, 78% for epi-14. ) 图 3 AB3217A及其结构类似物的合成 Fig. 3 Synthesis of AB3217A and its structural analogues |
顺利得到糖苷化产物 12后，为选择性裸露C1位伯羟基以进行后续的关环反应和一次性脱除所有保护基，我们对化合物进行了保护基调整。首先通过氢氟酸吡啶脱除TBS和TBDPS后，依次对C10位伯羟基进行TBDPS保护和裸露的C4位仲羟基进行苯甲酰化保护，再脱除TBDPS保护基，最终以三步82%的收率得到糖苷8。随后，在DDQ/AcOH条件下[11-14]，以44%的收率，dr=1.2∶1的选择性将化合物 8转化为一对非对映体关环产物 7和 epi-7。化合物 7的C8位氢的化学位移为4.40 ppm，3JH-H值为8.0 Hz，化合物 epi-7的C8位氢的化学位移为4.93 ppm，3JH-H值为4.0 Hz。之后，将关环产物 7在碳酸钾、甲醇/二氯甲烷的条件下选择性脱除苯甲酰基，以95%的收率得到化合物 13。在成功获得化合物 13后，在乙腈、二异丙胺和苯硫酚条件下[15-16]，进行Nos保护基的脱除，以86%的收率成功获得化合物AB3217A(1)。该化合物的核磁共振氢谱和碳谱数据与分离文献[1]及首次全合成文献[4]中的数据进行比对，结果显示峰型、化学位移完全吻合，也进一步明确了关环产物 7的构型。为进一步丰富化合物结构的多样性，本研究以AB3217A裸露的氨基作为修饰位点，在氰基硼氢化钠，多聚甲醛的条件下，以77%产率实现了N-甲基化衍生物 14的合成。采用与化合物 1和 14相同的合成策略，化合物 epi-7，经2和3步反应，分别以79%和62%的产率成功完成epi-AB3217A (epi-1) 及其N-甲基化衍生物 epi-14的制备。
3 结语本研究以易得的茴香霉素和D-木糖硫苷衍生物为起始原料，利用立体选择性的糖苷化反应以及DDQ介导的分子内交叉脱氢醚化反应作为关键步骤，以9—10步反应，5.6%~8.9%的总收率实现了天然产物AB3217A及其衍生物的合成。该工作不仅为天然产物AB3217A及其衍生物的合成提供了新方法，而且为其后续生物活性机制研究奠定了物质基础。
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