2. 四川大学华西医院感染性疾病中心, 四川 成都 610041
2. Center for Infectious Diseases, West China Hospital, Sichuan University, Chengdu 610041, China
对于长期行机械通气的危重患者，医院内肺炎是影响其临床预后的关键因素。既往，呼吸机相关肺炎(ventilator-associated pneumonia，VAP)的目标性监测一直是作为呼吸机相关感染并发症的重要监控手段，但是对其诊断具有较大的争议性。VAP的诊断主要依赖于临床症状和体征、影像学依据和实验室检查结果，主观性大、特异度及敏感度低，因此并不能真实地体现出患者的感染事件[1]，如确诊VAP需行影像学检查，而一些非感染性疾病，如肺不张、急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory disease syndrome, ARDS)等容易被误诊为VAP，反之亦然[2]。Wunderink等[3]对69例患者进行尸检，发现使用影像学检查对肺炎的诊断率仅为64%。由于缺少客观、有效的诊断，临床上应用的VAP预防和治疗措施往往并未真正改善患者的临床结局[4]。因此，为了解决以上问题，美国疾病控制与预防中心(Centers for Disease Control and Prevention，CDC)在2013年提出了一个监测名称——呼吸机相关事件(ventilator-associated event，VAE)，该体系能够有效克服VAP的不足，可监测所有感染性及非感染性事件，更加客观地评价机械通气患者的呼吸机相关并发症[5]。本文将就VAE的研究进展作一综述。
1 定义按照美国CDC的定义标准，VAE是指有目的地识别留置机械通气患者所发生的显著的、和机械通气有关的事件和相关并发症[6]，其被认为能够涵盖所有可能导致氧合恶化的状态，包括感染性因素(如气管炎、支气管炎、肺炎等)和非感染性因素(如肺不张、肺栓塞、肺水肿等)。VAE的监测可分为三种类型[6]：
1.1 呼吸机相关并发症(ventilator-associated condition，VAC)VAC指患者在经历至少连续2 d的稳定或持续降低的每日最低呼气末正压通气(positive end-expiratory pressure，PEEP)或吸氧浓度(fraction of inspiration O2，FiO2)后，出现连续2 d及以上的PEEP或FiO2升高即每日最低PEEP需较前升高≥3 cm H2O或每日最低FiO2需较前升高≥20%。
1.2 感染相关的呼吸机相关并发症(infection-related ventilator-associated complication，IVAC)IVAC指在行机械通气的第三日及以后，且在氧合出现恶化的前后两日之内，患者同时满足以下两个条件：(1)体温 > 38℃或 < 36℃，或白细胞计数≥12 000个/mm3或≤4 000个/mm3；(2)开始使用新的抗菌药物，且连续使用至少4 d。
1.3 疑诊VAP(possible VAP，PVAP)PVAP指在行机械通气的第三日及以后，且在氧合出现恶化的前后两日之内出现的情况。满足下列条件之一：(1)以下一个或多个样本的培养结果阳性(不需要有呼吸道脓性分泌物)，气道吸出物培养阳性，≥105 CFU/mL或相应的半定量结果；支气管肺泡灌洗培养阳性，≥104 CFU/mL或相应的半定量结果；肺组织培养阳性，≥104 CFU/mL或相应的半定量结果；保护性毛刷培养阳性，≥103 CFU/mL或相应的半定量结果。(2)来自肺、支气管或气管的呼吸道脓性分泌物每低倍镜视野(100倍)中含有≥25中性粒细胞且≤10鳞状上皮细胞，同时痰、气道吸出物、支气管肺泡灌洗、肺组织或保护性毛刷的培养为阳性。(3)以下任一条，胸腔积液培养(通过胸穿或者初次留置胸腔引流管时取样，而非从留置的胸腔引流管采样)阳性，肺组织病理学阳性，军团菌诊断实验阳性，呼吸道分泌物检测流感病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒、副流感病毒、鼻病毒、人偏肺病毒或冠状病毒阳性。
2 临床特点 2.1 流行病学机械通气患者出现VAE的比率为5%~10%，而通气时间较长的患者，出现VAE的比率可能会达到20%以上[7]。VAE的发生率会随着患者入住ICU类型的变化而发生改变。如一项多中心研究结果表明，在普通外科、胸外科、心血管病及神经科ICU中每1 000通气日VAE的发生率分别为16.0、12.9、12.1及9.8[8]。一项只针对体外循环心脏术后患者的研究[9]发现，VAE的发生率高达9.7%，每1 000通气日出现49.9例，可能与体外循环导致的肺部炎性反应有关，同时该研究还证实铜绿假单胞菌及鲍曼不动杆菌是导致VAE的主要致病菌。在不同的ICU，PVAP的发生率最低，每1 000通气日有0.8例~4.5例，而VAC的发生率则可以接近三分之一至二分之一[8]。一项单中心研究[10]发现，VAC、IVAC及PVAP的发生率分别为每千通气日10、4.2及3.2例，并且通过前瞻性监测，VAE算法最多检测到32%的VAP患者。与VAP一样，大多数VAE在机械通气的早期即可发生。有研究显示，每100例患者在机械通气的第三天出现VAE事件2.9例，而在第七天为2例，并且在第十四天时下降至1例左右[8]，出现VAC的时间通常是在机械通气的第五至第六天[7, 11]。既往在国内15所ICU内实施了一项多中心前瞻性研究，利用VAE对机械通气患者进行监测，在纳入的2 356例患者中共出现VAE事件94例，发生率达4.0%，即每1 000通气日11.1例，其中VAC 47例，IVAC 31例，PVAP 16例[12]。
2.2 临床结局VAE与不良的临床预后密切相关。以往多项研究均已报道，VAE患者的院内死亡率可达到非VAE患者的2倍[10-11]。不论患者处于何种类型ICU，一旦出现VAE，其机械通气时间、ICU停留时间及总住院日均会显著延长。与VAC患者相比，IVAC患者有着更长的机械通气时间和住院天数，而PVAP则与IVAC结局相似[8]。VAE患者抗菌药物使用率高于非VAE患者[13]。有学者认为，正是由于VAE和抗菌药物的使用之间存在密切联系，才使得VAE监测，尤其是IVAC与VAC的比值，能够成为抗菌管理方案的有效指标[14]。Hayashi等[15]研究VAC患者使用的抗菌药物，发现美罗培南、环丙沙星、哌拉西林/他唑巴坦等药物的使用强度是非VAC患者的2倍。不论患者是处于VAC、IVAC或PVAP，应用抗菌药物疗程均长于相应的对照组[16]。一项多中心研究发现，VAE影响ICU患者的临床预后，即延长患者的机械通气时间、ICU停留时间、抗菌药物使用天数，并增加院内病死率[12]。因此，对重症患者进行VAE监测有着较大的临床意义，通过降低VAE发生率可以有效改善患者预后，缓解住院负担并降低死亡风险。
2.3 与VAE相关的临床情况触发VAE的最主要临床事件为呼吸道感染、液体过度负荷、ARDS及肺不张。25%~40%的VAE事件中出现肺炎和其他呼吸道感染，液体过度负荷大概占20%~40%，肺不张出现的比率是10%~15%，而ARDS则占10%~20%，VAE患者中没有明确触发事件的比率为6%~41%[10, 15, 17]。Hayashi等[15]发现，尽管30%的VAC患者在出现VAE时并没有一个明确的临床诊断，但其中大多数患者已被当作呼吸道感染或肺水肿进行抗感染或速尿利尿治疗。
2.4 危险因素一项病例对照研究[18]证实，发生VAE的危险因素主要有三个：强制通气模式；过量液体平衡；肌松药、镇静剂、阿片类止痛药的使用。强制通气模式是指除了压力支持模式以外的所有机械通气模式，其与VAE相关的比值比(odds ratio，OR)为3.4，95%置信区间(confidence interval，CI)为1.6~8.0。过量的液体摄入同样会增加VAE出现的风险(OR：1.2；95%CI：1.0~1.4)。然而，对于强制机械通气究竟是否是VAE的独立危险因素仍存在一些争议性。一方面，相较于自发模式，强制模式确实会对患者的肺泡造成更大的容积和压力创伤，但是另一方面，疾病本身的严重程度也可能会影响到VAE与强制机械通气之间的相关性。在临床上，合并严重进展性肺部疾病的患者更容易采用强制机械通气模式，而此部分患者也正是发生VAE的高危对象。除此之外，肝疾病及充血性心力衰竭也可能会降低VAE的发生率，主要是因为对于合并肝疾病的患者给予镇静药及止痛药等药品时，会比其他患者更谨慎，同时充血性心力衰竭的患者一般都不会出现过量液体摄入。其他一些研究也发现，高潮气量通气与VAE发生密切相关，Cocoros等[19]将167例VAE患者与668例对照组进行对比，多因素回归分析发现，一旦患者的潮气量在6 mL/kg以上，每升高1 mL/kg患者出现VAE的风险就会增加1.21倍。高潮气量通气是急性肺损伤和ARDS的独立危险因素，10%~20%的VAE事件是由ARDS造成的。不同的镇静剂在VAE的发生、发展中也发挥着不同的作用，Klompas等[20]发现苯二氮卓类药物和丙泊酚能增加VAE出现的风险，而右美托咪定则无影响，并且在三者中，使用右美托咪定的患者其带管时间更短。除此之外，VAE的危险因素也与ICU类型有关。既往研究[9]证实，由于受到体外循环等影响，左室射血分数、体外循环转流时间、主动脉阻闭时间、机械通气时间、再次插管、血制品用量及急性肾功能不全是心脏术后VAE发生的独立危险因素。
3 VAE的预防由于仅一部分VAE是由于肺炎引起，因此标准的VAP预防措施可能并不能有效降低VAE的发生率。合理的VAE预防方案，应当是选择那些能够减少机械通气时间的措施，并且避免VAE相关临床事件的发生(如肺炎、体液潴留、肺不张、ARDS)。近年来，6种干预手段被提出并用于VAE的预防[21]：减少镇静剂的使用，加强每日唤醒试验(spontaneous awakening trial，SAT)和自主呼吸试验(spontaneous breathing trial，SBT)，增加患者活动，保守的液体管理，低潮气量通气，限制使用血制品。
3.1 镇静剂的使用持续深度镇静可导致许多不良事件的产生，如较高的病死率、谵妄、感染等[22]。一旦患者进入深度镇静，其机械通气时间将会延长，肺不张等临床事件更容易出现，进而增加VAE的风险。减少镇静的深度和时间能够缩短带管时间，并降低病死率[23]。一项随机对照研究发现，使用丙泊酚和咪达唑仑进行镇静的患者，其机械通气时间比未使用镇静剂的患者要长4.2 d[24]。除此之外，近来一些研究认为，苯二氮卓类药物更易导致患者出现不良临床结局[25]，而丙泊酚、右美托咪定等短效镇静剂则能减少患者机械通气时间，并且降低VAE发生率[18]。尽管减少镇静剂使用会使患者出现谵妄并导致非计划拔管，但是总的来说，尽量避免使用镇静剂，尤其是苯二氮卓类药物能降低患者发生肺炎的风险，并且带来更好的临床预后[26]。
3.2 SAT及SBT通过限制使用镇静剂及降低呼吸机支持条件，评估患者是否能维持自主呼吸及清醒状态，从而达到停用镇静药物及减少机械通气时间的目的。多篇文献报道，SAT及SBT与VAE的发生呈负相关，坚持每日同时实施SAT与SBT，可减少带管时间1.5~2.5 d[27]，进而降低VAE的发生率。CDC纳入了12所不同的ICU，提高每日同时实施SAT及SBT的频率，经过19个月之后，SAT的实施频率从14%上升至77%，SBT从49%升至75%，VAE的发生率从每100通气日9.7例下降至5.2例，IVAC每100通气日发生率由3.5降至0.52，机械通气时间减少了2.4 d，ICU停留时间减少了3.0 d，总住院日数减少了6.3 d，而总病死率未有显著差异[28]。
3.3 早期锻炼和活动长期卧床制动被认为是肺炎、肺水肿、谵妄等重症并发症的重要危险因素，延长住院时间[29]。在机械通气时就增加患者活动，可能是一种减少带管时间、预防谵妄、改善患者临床预后的有效手段。一项随机对照研究[30]发现，机械通气患者进行早期物理锻炼，可使带管时间减少2.4 d，发生谵妄的时间减少2 d。然而，在临床实际操作过程中，让机械通气患者进行安全、有效地锻炼和活动，仍然是一件十分复杂，且难以完成的事情。最近一项问卷调查[31]显示，大部分ICU仍努力在患者中实施本项干预手段。迄今为止，还未有研究直接证实早期活动对VAE的影响。早期活动可以在某种程度上减少患者机械通气时间，以及肺水肿、肺炎的风险，因此其仍被认为是降低VAE发生率的干预措施[32]。然而，一项针对心脏术后患者的研究[33]发现，与气管插管患者相比，尽管早期行经皮气管切开术能够有效减少镇静药的使用，并提高患者早期活动能力，但是二者在机械通气时间、ICU停留时间及病死率方面未有明显差异。近年来，ABCDE集束化措施在ICU广泛应用，具体包括：A唤醒(awakening)；B呼吸(breathing)；C协作(coordination)；D谵妄评估(delirium monitoring and management)；E早期活动锻炼(early exercise and mobility)，其能够有效改善心肺功能，降低谵妄的发生率[34]。
3.4 液体管理VAE事件中20%~40%可归因于液体过负荷，包括充血性心力衰竭、肺水肿、胸腔积液等[10]。研究[18]证实，液体入超是VAE发生的独立危险因素，而液体出超则可以缩短机械通气时间及ICU停留时间，进而降低VAE发生率及病死率。Mekontso等[35]将患者分为两组，一组实施常规液体管理，另一组根据每日监测B型钠尿肽(B-type natriuretic peptide，BNP)水平进行保守液体管理，摄入更少液体量并且增加利尿剂使用，从而保证液体出超，结果发现，保守液体管理患者带管时间更短，VAE发生率仅为对照组的一半。目前，临床中仍需解决的问题是，究竟如何控制液体出入量以达到合理的出超[36]。目前，已有的方法中有创监测设备对患者是有创伤的，每日行BNP监测价格较贵，并且肾功能不全的患者无法应用，而每日体重监测、无创超声监测等方法正越来越受到关注。
3.5 低潮气量通气低潮气量通气被认为能够有效改善机械通气患者的临床预后。两篇Meta分析以无肺损伤的机械通气患者为研究对象，在一开始就使用低潮气量通气，与使用高潮气量通气的对照组相比，ARDS、肺部感染、肺水肿等发生率更低，而这些均是与VAE直接相关的临床事件，除此之外，该组患者的总住院日数及病死率也优于对照组[37-38]。最近一篇病例对照研究[21]证实，低潮气量通气在预防VAE发生中的作用，潮气量增加6 mL/kg, VAE的发生率增加21%。
3.6 血制品的使用机械通气期间进行血制品的输注将增加患者出现肺水肿、ARDS、肺部感染的风险[39]。因此，尽管目前尚无研究直接证实VAE与血制品输注之间的关系，但是通过避免VAE相关临床事件的出现，限制性使用血制品仍被认为可能降低VAE的发生率。研究[40]显示，限制性血制品输注是安全的，且更有利于改善患者的临床预后。
3.7 集束化预防方案考虑到VAE囊括的事件中可以诊断为VAP的大概占三分之一，因此，有学者认为VAE预防集束化方案应包括所有的VAP预防措施[41]。目前，大多数被美国卫生医疗流行病学会(SHEA)推荐的能够减少机械通气时间及降低病死率的VAP预防措施都被认为可以纳入VAE集束化预防方案中[42]。然而，还有一些经典的VAP预防策略，如抬高床头、洗必泰口腔护理、声门下分泌物引流等，其有效性还有待讨论。
传统的VAP定义复杂，监测方案实施难度较大，由于缺乏诊断的金标准，导致其主观性大、特异度不高。而VAE则是基于客观临床数据及呼吸参数，操作容易实施，监测的范围也更广泛。将呼吸机相关并发症的监测由较主观的VAP转变为更客观的VAE，能够获得更加统一的标准，从而使危重症患者的临床治疗更加精确，并且改善临床转归。但是在临床应用过程中，VAE监测仍存在一定争议。首先，VAE对于VAP诊断的灵敏度和特异度均较低，许多VAP病例会被漏诊；其次，呼吸机调节稳定不代表患者病情平稳，仅根据呼吸机条件设置的改变并不能全面反映患者的生理状况，并且以呼吸机设置为导向的流程，导致VAE很容易被人为更改；另外，VAE只是患者临床状态的一个反映，而不是确切的临床诊断，在监测时具有一定的滞后性。
综上所述，VAE是一个相对客观、有效、可靠的衡量机械通气患者呼吸机相关并发症的指标，因其判断标准的客观性和易操作性，VAE监测已在各类ICU中开始应用，但关于其流行病学、危险因素、预防手段、实施方式等仍需进一步研究。
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