2019, Vol. 35
2. 兰州市疾病预防控制中心;
3. 兰州大学第二医院;
4. 白银市第二人民医院;
5. 兰州大学公共卫生学院
流行性感冒（流感）是由流感病毒引起的一种急性呼吸道传染病，能够通过空气、飞沫或与被污染的物品接触传播，传染性强，是全球第一个实行监测的传染病[1]。流感病例以儿童居多，发病呈冬春高峰和夏季高峰的双峰型，具有明显的季节性，且不同年龄人群呈现不同的季节性差异[1 – 5]。每年的季节性流感流行会造成5 %～15 %的人感染，导致500万人住院，其中20～30万人死亡，严重危害人类健康[6]。同时，由于流感病毒经常发生变异，易造成人群的反复感染，一定情况下可导致流感大流行，使得流感防控方面一直面临着严峻的挑战。
影响流感疫情的因素较多，气象因素是其中之一[7 – 9]。众多气象因子中，以气温对流感的影响较大。然而，目前的研究区域主要集中在我国的沿海城市和经济相对发达地区，研究对象缺乏性别和年龄别分层分析，不利于具体区域和敏感人群的流感防控策略的制定。甘肃省兰州市位于我国西北，是西方路径冷空气和西北路径沙尘暴东移南下的必经之地，加之高原大地形和局地地形的共同作用，各种天气过程如冬季的寒潮过境，春季的沙尘天气带来的大风降温过程对居民健康的影响较大。因此，为了解兰州市气象条件对流感发病的影响，本研究利用2008 — 2017年兰州市流感发病与气象资料，采用分布滞后非线性模型（distributed lag non-linear models，DLNM），分析气温对流感发病的影响及其敏感人群，旨在为制定流感预防措施提供依据。
1 资料与方法 1.1 资料来源2008年1月— 2017年12月兰州市流感的逐日发病数据来源于全国传染病报告信息管理系统，由兰州市疾病预防控制中心收集。同期每日气象数据由甘肃省气象局提供，包括气温、气压、风速、相对湿度的日均值和日降水量。
1.2 DLNM建模DLNM是近年来发展的用于气温与健康关系研究的模型，该模型的核心思想为交叉基，对自变量与因变量的关系、滞后效应的分布分别选择合适的基函数，求各基函数的张力积，即交叉基函数。利用交叉基的思想，添加时间维度（0，1，2，…，l），将滞后（天）和气温统一在一个二维矩阵中，研究气温对疾病的非线性影响及其滞后效应。研究发现，流感每天的发病例数呈现出泊松（Poisson）分布，因此，在DLNM模型中采用Poisson分布作为回归模型的分布族，对流感发病数据和气象数据分别建立交叉基矩阵，日发病人数作为因变量，采用quasi-Poisson连接函数进行拟合。在控制季节性和长期趋势、星期效应基础上，采用DLNM对气象因子与流感发病人数的关联进行拟合。气象因子使用日平均气温，同时控制日平均气压、日降水量的混杂影响，分析日平均气温与发病人数的关系；并且对气温和滞后时间建立二维矩阵，研究气温对发病人数影响的滞后效应。基本模型如下[10 – 11]：
| $\begin{aligned} \log [E({Y_t})] = & \alpha + \beta TE{M_{t,l}} + ns(pres{s_t},df = 3) + ns(rai{n_t},\\ & df = 3) +ns(Tim{e_t},df = 7/year) + \gamma DO{W_t} \end{aligned}$ |
式中：Yt是第t天发病人数；α 为常数项；TEMt,l,是应用DLNM中的“cross-basis”函数获得的关于温度二维矩阵，β是回归模型中的解释变量系数；ns（presst，df = 3）指的是使用自由度为3的自然立方样条曲线去控制气压的影响；ns（raint，df = 3）指的是使用自由度为3的自然立方样条曲线去控制降水量的影响，ns（Timet，df = 7）是利用每年自由度等于7的自然立方样条曲线去控制季节性和长期趋势的影响；DOWt是第t天为星期的哑变量。参照相关研究，选取的最大滞后时间为14 d，以11.22 ℃（年平均气温）为参照，计算不同气温P5（– 5.2 ℃）、P25（2.1 ℃）、P75（20.1 ℃）、P95（25.4 ℃）时，不同滞后时间下的RR值，同时进行性别和年龄组分层后，温度对每日流感发病人数的影响分析。
1.3 统计分析首先使用Spearman等级相关分析兰州市各气象因子与流感发病人数的相关性及各气象因子之间的相关程度，与流感发病人数相关的气象因子纳入模型，检验水准为α = 0.05。
2 结 果 2.1 一般情况2008 — 2017年兰州市共报告流感4 866例，日均发病2.98例。其中男性2 669例，女性2 197例，男女性别比为1.21 : 1；6～14岁组病例最多，有1 656例，占34.03 %。同期气压、气温、相对湿度、降水量、风速日均值分别为846.75 hPa、11.22 ℃、50.54 %、1.25 mm、1.05 m/s。
2.2 气象因子与流感日发病人数相关性分析流感日发病人数与气温、相对湿度、降水量呈负相关（r = – 0.232、– 0.066、– 0.087，P < 0.05），与风速呈正相关（ r = 0.056，P < 0.05），其中气温对流感发病影响最为显著（ r = – 0.232）。
2.3 不同滞后时间日均气温对流感日发病人数影响（图1）
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图 1 日均气温与流感的风险关联图 |
将2008 — 2017年日均气温与流感日发病数进行DLNM建模拟合，最大滞后时间设定为14 d，观察每一个滞后日对流感日发病数的影响，得到不同滞后气温效应的三维图（图1A）。气温在不同滞后日与流感日发病数呈非线性关系，不同日均气温与流感的关联强度随滞后时间变化而变化。低温对流感的影响在 – 3 ℃，滞后天数为12 d天（lag 12 d ）最为显著，RR值为1.23（95 % CI = 1.09～1.37），随着滞后天数的增加影响减弱。高温在当天就表现出危害效应，当气温为33.0 ℃，lag 1 d时RR值最大，为2.70（95 %CI = 0.41～17.66），且其作用时间较短，随着滞后天数的增加，发病风险迅速下降。低温时，流感发病危险度在lag 10～12 d 时有较高值；高温时，温度范围在20～30 ℃时，流感发病相对危险度在lag 1 d有最大值；低温影响的持续时间长于高温（图1B）。
2.4 不同温度下不同滞后时间与流感发病风险分析（图2）
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图 2 不同温度下的流感发生危险度与滞后天数关系 |
高温（T = 20.1 ℃和25.4 ℃）和低温（T = – 5.2 ℃和2.1 ℃）时流感发生危险度与滞后天数的关系均呈 “M”型，但高温的较高峰值出现在lag 1d，低温较高峰值出现在lag 10～12 d。
2.5 不同温度下不同滞后时间对不同人群累积效应 2.5.1 温度为 – 5.2 ℃时累积效应（表1）
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表 1 温度为 – 5.2 ℃时不同滞后时间对流感发病的累计效应 |
当T =– 5.2 ℃时，气温的累积效应对全人群、不同性别和不同年龄人群均在lag 14 d时有统计学意义，其中对6～14岁儿童影响最大，RR值为1.79（95 % CI = 1.08～3.99）。
2.5.2 温度为2.1 ℃时累积效应当T = 2.1 ℃时，气温的累积效应对全人群、不同性别和不同年龄人群在整个滞后期均无统计学意义。
2.5.3 温度为20.1 ℃时累积效应（表2）|
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表 2 温度为20.1 ℃时不同滞后时间对流感发病的累计效应 |
当T = 20.1 ℃时，气温的累积效应对全人群、男性和女性人群均在lag 3 d至lag 7 d时有统计学意义，对6～14岁儿童在lag 3 d至lag 14 d时有统计学意义；其中对6～14岁儿童影响最大，累计效应在lag 7 d 最强，RR值为6.45（95 % CI = 3.21～9.23）。对0～5岁、≥ 15岁人群累计效应在整个滞后期均无统计学意义。
2.5.4 温度为25.4 ℃时累积效应（表3）|
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表 3 温度为25.4 ℃时不同滞后时间对流感发病的累计效应 |
当T = 25.4 ℃时，气温的累积效应对女性和6～14岁儿童均在lag 3 d时有统计学意义，RR值分别为2.65（1.05～6.68）和1.85（1.58～2.37）；对全人群、男性、0～5岁和 ≥ 15岁人群累计效应在整个滞后期均无统计学意义。
3 讨 论温度是影响流感发病的重要气象因素。本研究结果显示，各气象因子中以温度对流感发病的影响最显著，与安徽省的研究结果一致[12]。本研究结果表明气温在不同滞后日与流感日发病数呈非线性关系；低温时流感发生危险度与滞后天数的关系呈“M”型，较高峰在lag 10～12 d。提示，低温可增加流感的发病风险，其风险效应在较长的滞后期内持续存在。可能原因：（1）流感病毒有一定的潜伏期，一般为1～7 d；同时流感病毒有耐低温的生物学特性[13]。（2）与兰州市的气候环境有关，兰州市冬季室外气温较低，气候干燥，而低温和低相对湿度有利于流感病毒的传播[14]；同时春季气温较低，且气候多变，早晚温差大。有研究表明，日温差高于13 ℃时，发生流感样症状的风险明显高于较低温差[15]。（3）可能与机体免疫力降低有关，低温受寒后，机体鼻腔内局部分泌的免疫球蛋白明显减少，呼吸道抵抗力降低；另外，冬季低温人群日照时间短，减少了维生素Ｄ摄入，也使得机体免疫力减低，从而有利于病毒入侵[16]，使流感发病风险上升[8]。本研究结果还显示，高温对流感发病也有影响，高温时流感发生危险度与滞后天数的关系也呈“M”型，但为急性短期效应，较高峰出现在lag 1 d。于永等[17]也发现日平均温度高于25 ℃后，流感样病例发生的相对危险度快速上升。这可能与高温天气人群室外聚集活动增多[18]，导致交叉感染机会增加，从而使流感发病风险上升。但由于流感病毒对热敏感，因而表现为急性短期效应。
分层分析结果显示，不管高温还是低温，6～14岁人群受影响最大；当日平均气温为20.1 ℃时，对6～14岁儿童，气温的累计效应在lag 7 d 的RR值为6.45（95 % CI = 3.21～9.23）。主要可能与这部分人群的暴露风险较高有关。流感具有高度传染性，而6～14岁儿童大多数时间在学校，人群密集度高，与流感患者密切接触机会较大，暴露风险较高。邱丽等[19]调查发现，海南省95.24 %的流感疫情爆发在各类学校，其中小学占95.95 %。玉溪市的流感疫情也主要发生在小学，5～14岁儿童占86.86 %[20]。另外，日均气温20.1 ℃正值春夏或夏秋季节转换时期，早晚温差较大，机体对温差的变化难以适应，致使抵抗力下降，儿童免疫系统发育尚未成熟，更易发病。
综上所述，兰州市日均气温与流感发病人数呈非线性关系，低温和高温均明显增加流感的发病风险，呈滞后效应。高温和低温时，流感发病危险度与滞后天数的关系均呈“M”型，但高温较高峰值出现在lag 1d，低温较高峰值出现在lag 10～12 d。高温累计效应大于低温，低温效应滞后期较长，6～14岁儿童是敏感人群。流感高发季节前1个月可推荐敏感人群进行流感疫苗接种，降低流感发病率[21]。
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