中国公共卫生  2019, Vol. 35 Issue (9): 1131-1137   PDF    
引用本文
王蕾棽, 冷俊宏, 李卫芹, 李薇, 张爽, 刘慧坤, 李楠. 孕早期超重肥胖和孕期血糖水平升高对巨大儿和大于胎龄儿发生风险的交互作用[J]. 中国公共卫生, 2019, 35(9): 1131-1137.
WANG Lei-shen, LENG Jun-hong, LI Wei-qin, et al. Interactive effect of maternal overweight/obesity during first trimester and elevated gestational blood glucose on macrosomia and large for gestational age birth[J]. Chinese Journal of Public Health, 2019, 35(9): 1131-1137.
孕早期超重肥胖和孕期血糖水平升高对巨大儿和大于胎龄儿发生风险的交互作用
王蕾棽, 冷俊宏, 李卫芹, 李薇, 张爽, 刘慧坤, 李楠    
天津市妇女儿童保健中心项目办公室，天津 300070
收稿日期: 2017-11-20; 数字出版日期: 2018-06-01 17:21:00
基金项目: 国家自然科学基金青年科学基金（81703247）
作者简介: 王蕾棽（1981 – ），女，天津人，医师，硕士，研究方向：妇幼保健。
通讯作者: 冷俊宏，E-mail：ljhlzqljhlzq@163.com
摘要：目的 探讨孕早期超重肥胖和孕中期高血糖对巨大儿和大于胎龄儿（LGA）发生的单独和联合作用。方法 利用天津市妇幼卫生信息系统，收集分析2009 — 2010年在天津市市内6区和滨海新区妊娠早期接受第1次产检的35 554名孕妇的基本信息、孕早期体质指数（BMI）和50 g葡萄糖负荷试验（GCT）检测结果以及分娩信息，通过logistic回归分析孕早期超重肥胖单独/联合孕中期高血糖对巨大儿和LGA发生的影响。结果 多因素logistics回归分析显示，同孕早期BMI 18.5～23.9 kg/m2者相比，超重和肥胖孕妇发生巨大儿的风险升高（OR = 1.886，95 % CI = 1.730～2.057；OR = 3.724，95 % CI = 3.280～4.228）；超重和肥胖孕妇发生LGA的风险也升高（OR = 1.721，95 % CI = 1.606～1.845；OR = 3.230，95 % CI = 2.908～3.586）。同GCT < 7.8 mmol/L相比，GCT ≥ 7.8 mmol/L的孕妇发生巨大儿的风险升高（ OR = 1.402，95 % CI = 1.287～1.529），发生LGA的风险也升高（OR = 1.342，95 % CI = 1.253～1.437）。多因素分析显示，同孕早期BMI < 24.0 kg/m 2且GCT < 7.8 mmol/L相比，孕早期超重/肥胖使高血糖对巨大儿的风险 OR值由1.392增加到3.438，对LGA的风险OR值由1.365增加到2.948。结论 孕早期超重/肥胖和孕中期高血糖是巨大儿和LGA发生的独立危险因素，且二者对巨大儿和LGA的发生存在相加交互作用。
关键词：孕早期身体质量指数     50 g葡萄糖负荷试验     巨大儿     大于胎龄儿    
Interactive effect of maternal overweight/obesity during first trimester and elevated gestational blood glucose on macrosomia and large for gestational age birth
WANG Lei-shen, LENG Jun-hong, LI Wei-qin, et al     
Department of Child Healthcare Instruction, Office for Project Administration, Tianjin Women and Children’s Health Centre, Tianjin 300070, China
Abstract: Objective To evaluate independent and joint effects of early pregnancy body mass index (BMI) and blood glucose level in the second trimester on the risk of macrosomia and large for gestational age (LGA) birth. Methods We extracted records of 35 554 women with singleton pregnancy attending their first antenatal care visit before 13 gestational weeks in 7 urban districts of Tianjin city from 2009 through 2010 from Tianjin Maternal and Child Health Information System. The collected information of the women included demographics, general status of the pregnancy, BMI during the first trimester, and 50g oral glucose challenge test (GCT). Logistic regression analysis was adopted to assess independent and joint effect of overweight/obesity in first trimester and blood glucose level during second trimester on macrosomia and LGA birth. Results The results of multivariate logistic regression analysis demonstrated that compared to those with the BMI of 18.5 – 23.9 kg/m2,, the overweight and obese pregnant women were at higher risk of giving birth to macrosomic neonates (overweight: odds ratio [OR] = 1.886, 95% confidence interval [95% CI]: 1.730 –2.057; obesity: OR = 3.724, 95% CI: 3.280 – 4.228) and LGA neonates (overweight: OR = 1.721, 95% CI: 1.606 – 1.845; obesity: OR = 3.230, 95% CI: 2.908 – 3.586); in comparison with those with the GCT of < 7.8 mmol/L, the pregnant women with the GCT of ≥ 7.8 mmol/L were more likely to give birth to macrosomic neonates ( OR = 1.402, 95% CI: 1.287 – 1.529) and LGA neonates ( OR = 1.342, 95% CI: 1.253 – 1.437). Compared to those with low BMI (< 24.0 kg/m 2) and low GCT (< 7.8 mmol/L), the pregnant women only with elevated GCT had increased risks of giving birth to macrosomic neonates (OR = 1.392) and to LGA neonates (OR = 1.365); whereas the pregnant women with both elevated GCT and overweight/obesity were at much higher increased risks of giving birth to macrosomic neonates (OR = 3.438) and to LGA neonates (OR = 2.948), suggesting a significant additive interactive effect of overweight/obesity and elevated GCT (P < 0.05). Conclusion Overweight/obesity during first trimester and elevated GCT during second trimester are independent risk factors for macrosomia and LGA birth among pregnant women and the effects of the two risk factors are interactive in an additive manner.
Key words: early pregnancy body mass index     50 g glucose challenge test     macrosomia     large for gestational age    

巨大儿是指出生体重 ≥ 4 000 g的活产新生儿[1]。大于胎龄儿（large for gestational age，LGA）是指出生体重在同性别、同胎龄儿平均体重的第90百分位数及以上的新生儿[2]。巨大儿和大于胎龄儿不仅增加产时新生儿和产妇并发症的风险[3 – 5]，而且会影响儿童及成年期健康，发生肥胖、糖尿病、心血管疾病和哮喘等健康危害的风险较高[6 – 7]。孕前体重、孕期增重和孕期血糖水平是影响胎儿发育的已知因素，母亲超重/肥胖、孕期体重增长过多以及妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）是发生巨大儿和LGA的独立危险因素[2, 8]。有研究表明，孕前体重正常且无GDM女性中巨大儿的发生率为6.7 %，体重正常但有GDM女性中发病率为10.2 %，而在肥胖并伴有GDM女性中的发生率为20.2 %[9]。本文拟利用天津市妇幼卫生信息系统中孕早期建册且单胎孕妇的孕期相关信息和分娩资料，系统分析孕早期超重/肥胖和孕期血糖升高对巨大儿/LGA的影响，从而更有针对性地进行干预指导，减少不良妊娠结局的发生。

1 对象与方法 1.1 对象

利用天津市妇幼卫生信息系统，收集分析2009年1月1日 — 2010年12月31日在天津市市内6区和滨海新区妊娠早期（孕13周之前）建册并接受第1次产检的35 554名单胎孕妇的产检及分娩信息。

1.2 方法

采用横断面调查方法，通过天津市妇幼卫生信息系统获得相关信息，主要包括孕妇的出生日期、末次月经、民族、受教育程度、孕产次、身高、吸烟情况、孕妇第1次产检时的信息（孕周、体重、血压水平）、50 g葡萄糖负荷试验（glucose challenge test，GCT）结果、孕中期进行GCT检测时的体重（并通过与第1次产检时体重比较得出此段期间孕妇增重值）、分娩情况（包括分娩日期，分娩孕周，新生儿身长和体重）。

1.3 实验室检测

50 g葡萄糖负荷试验在妊娠24～28周时进行，孕妇空腹口服含50 g葡萄糖的200 mL溶液后检测1 h血糖。

1.4 分类标准

（1）体质指数（body mass index，BMI）分类：BMI指体重与身高平方的比值[BMI = 体重/身高的平方（kg/m2）]，利用孕妇第1次产检的体重和身高计算出BMI。根据中国成人BMI分类标准[10]，将BMI分为4组：消瘦（BMI < 18.5 kg/m 2）、正常（18.5～23.9 kg/m2）、超重（24.0～27.9 kg/m2）和肥胖（≥ 28.0 kg/m2）。（2）受教育年限：分为 > 12年和 ≤ 12年。（3）GCT检测结果分为2组：高血糖组为检测结果 ≥ 7.8 mmol/L、血糖正常组为检测结果 < 7.8 mmol/L [11]。（4）早产指妊娠满28周不足37周间分娩者；足月产指妊娠满37周，不足42周分娩者；过期产指平时月经周期规则，妊娠达到或超过42周尚未分娩者[1]。（5）吸烟定义：吸烟者指连续或累积吸烟 ≥ 6个月，反之则为不吸烟者[12]。

1.5 结局指标

巨大儿：指出生体重 ≥ 4 000 g的活产新生儿[1]。大于胎龄儿：以2006 — 2010中国国家人群出生缺陷监测系统数据为标准，新生儿出生体重在同性别、同胎龄儿平均体重的第90百分位数及以上为大于胎龄儿[13]。

1.6 统计分析

应用SPSS 21.0软件进行分析，以P < 0.05为差异有统计学意义。计量资料采用 $\bar x \pm s$ 进行描述，并用两样本t检验进行组间比较；计数资料用例数（构成比）描述，并用χ2检验进行组间比较。采用单因素和多因素logistic回归模型检验孕早期超重肥胖和GCT水平对于巨大儿和LGA发生风险的影响。通过相加交互作用模型，分析孕早期超重肥胖和GCT水平对于巨大儿和LGA发生风险的联合影响。将研究对象分为4组：BMI < 24.0 kg/m 2且GCT < 7.8 mmol/L、BMI < 24.0 kg/m 2且GCT ≥ 7.8 mmol/L、BMI ≥ 24.0 kg/m2且GCT < 7.8 mmol/L、BMI ≥ 24.0 kg/m 2且GCT ≥ 7.8 mmol/L。以BMI < 24.0 kg/m 2且GCT < 7.8 mmol/L组作为参照组，采用logistic回归模型，计算其他3组对巨大儿和LGA发生风险的比值比（Odds Ratio，OR），并计算参数估计值和协方差矩阵。然后将结果所得的参数估计值和协方差矩阵输入Andersson等编制的Excel计算表中，计算交互作用超额相对危险度（relative excess risk of interaction，RERI）、交互作用归因比（attributable proportion of interaction，AP）和交互作用指数（the synergy index，SI）及其95 %可信区间（confidence interval，CI），这3个指标是评价是否存在相加交互作用的指标，若它们的95 % CI，RERI不包括0或AP不包括0或S不包括1，代表相加交互作用具有统计学意义[14]。

2 结　果 2.1 基本情况

35 554名孕早期建册并接受第1次产检的单胎孕妇中，母亲建册年龄为17.1～45.6岁，平均（28.0 ± 3.0）岁。孕妇身高为（163.0 ± 4.7）cm，孕早期BMI为（22.1 ± 3.4）kg/m2，消瘦占10.8 %（3 838/35 554），体重正常占64.6 %（22 973/35 554），超重占18.6 %（6 604/35 554），肥胖占6.0 %（2 139/35 554）。汉族占95.8 %（34 046/35 554），初产妇占96.5 %（34 046/35 554），受教育年数 > 12年占75.7 %（26 917/35 554），吸烟占2.0 %（705/35 554）。孕早期建册时舒张压为（67.8 ± 7.5）mm Hg（1 mm Hg = 0.133 3 kPa），收缩压为（105.1 ± 10.6）mm Hg。GCT检测孕周为（26.7 ± 2.7）周，GCT血糖水平为（6.6 ± 1.5）mmol/L，GCT阳性（血糖水平 ≥ 7.8 mmol/L）占18.8 %（6 678/35 554）。分娩情况：巨大儿占10.2 %（3 628/35 554），LGA占17.7 %（6 296/35 554）。

2.2 孕早期不同特征孕妇BMI分组情况（表1）
表 1 孕早期不同特征孕妇BMI分组情况（%）

正常、消瘦、超重和肥胖4组孕妇在受教育年限和产次方面存在明显差异，而在民族和吸烟情况方面差异不明显。在GCT检测方面，4组孕妇检出高血糖人群所占比例不同，差异有统计学意义（P < 0.05）。此外，4组孕妇在分娩足月儿、早产儿和过期产以及分娩方式上存在明显差异；分娩巨大儿和LGA的百分比也存在统计学差异（均 P < 0.05），而在新生儿性别方面差异不明显。

2.3 孕早期不同BMI分组孕妇检查测量结果比较（表2）
表 2 孕早期不同BMI分组孕妇检查测量结果比较（ $\bar x \pm s$ ）

与BMI正常孕妇相比，消瘦组孕妇年龄偏低，而超重组和肥胖组孕妇年龄偏大，肥胖组孕妇身高偏高，差异有统计学意义。同正常组孕妇相比，消瘦孕妇收缩压和舒张压偏低，GCT水平也偏低，；超重和肥胖孕妇的收缩压和舒张压均高于正常孕妇，GCT水平也偏高（P < 0.05）。此外，同正常组相比，超重和肥胖孕妇在孕中期增重相对较少，差异有统计学意义。从分娩情况来看，超重和肥胖孕妇分娩孕周数小于正常组（ P < 0.05）。同正常组相比，消瘦孕妇分娩的新生儿身长偏短，体重偏轻；超重和肥胖孕妇分娩的新生儿身长偏长，体重偏重，差异有统计学意义（ P < 0.05）。

2.4 孕早期BMI与GCT水平对巨大儿和大于胎龄儿发生的影响（表3）
表 3 孕早期BMI与GCT血糖水平对巨大儿和LGA单独作用的多因素分析（n = 35 554）

多因素logistic回归分析结果显示，孕早期BMI每增加1个单位，发生巨大儿和LGA风险分别增加16.8 %和15.2 %；GCT水平每升高1个单位，发生巨大儿或LGA风险分别增加15.1 %和12.3 %。

2.5 不同BMI分组和GCT水平分组对巨大儿发生影响的单独作用（表4）
表 4 孕早期BMI与GCT水平分组对巨大儿发生单独作用的多因素分析（n = 35 554）

多因素logistics回归分析显示，高血糖组孕妇发生巨大儿的风险是血糖正常孕妇的1.402倍。同BMI正常组孕妇相比，消瘦组孕妇分娩巨大儿风险降低；超重、肥胖组孕妇的风险增加。

2.6 不同BMI分组和GCT水平分组对巨大儿发生影响的联合作用（表5）
表 5 孕早期BMI与GCT血糖水平分组对巨大儿发生联合作用的多因素分析

多因素logistics回归分析显示，BMI ≥ 24.0 kg/m2且GCT < 7.8 mmol/L、BMI < 24.0 kg/m 2且GCT ≥ 7.8 mmol/L、BMI ≥ 24.0 kg/m2且GCT ≥ 7.8 mmol/L组孕妇发生巨大儿的风险分别是BMI < 24.0 kg/m 2且GCT < 7.8 mmol/L组孕妇的2.347、1.392和3.438倍。根据相加交互作用3个指标的计算结果显示，多因素分析时 RERI为0.699（95 % CI = 0.261～1.138）、AP为0.203（95 % CI = 0.094～0.312）、S为1.402（95 % CI = 1.145～1.171），可以认为孕早期超重肥胖和GCT结果阳性对于巨大儿的发生存在相加交互作用。

2.7 不同BMI分组和GCT水平分组对LGA发生影响的单独作用（表6）
表 6 孕早期BMI与GCT血糖水平分组对LGA发生单独作用的多因素分析（n = 35 554）

高血糖和超重、肥胖均是LGA发生的危险因素。多因素回归分析结果显示，高血糖组孕妇分娩LGA的风险是血糖正常孕妇的1.342倍。超重、肥胖使LGA发生风险增加，而消瘦孕妇分娩LGA的风险较低。

2.8 不同BMI分组和GCT水平分组对LGA发生影响的联合作用（表7）
表 7 孕早期BMI与GCT血糖水平对大于胎龄儿发生联合作用的多因素分析

同BMI < 24.0 kg/m 2且GCT < 7.8 mmol/L者相比，BMI ≥ 24.0 kg/m 2且GCT < 7.8 mmol/L、BMI < 24.0 kg/m 2且GCT ≥ 7.8 mmol/L、BMI ≥ 24.0 kg/m2且GCT ≥ 7.8 mmol/L组孕妇发生巨大儿的风险均增高（OR值分别为2.155，1.365和2.948）。相加交互作用多因素分析结果显示，RERI为0.429（95 % CI = 0.114～0.744）、AP为0.145（95 % CI = 0.049～0.242）、S为1.282（95 % CI = 1.074～1.531）。可以认为孕早期超重肥胖和GCT结果阳性对于LGA的发生存在相加交互作用。

3 讨　论

近年来，中国巨大儿的发生率呈上升趋势，2006年中国巨大儿的发生率为6.5 %，其中东部地区巨大儿的发生率为8.2 %[15]；2011年14个省的101 723名单胎新生儿调查中巨大儿发生率为7.3 %，其中北方地区发生率为8.5 %，明显高于南部地区的5.6 %[16]。各省市调查结果显示，江苏和浙江2省部分地区的巨大儿发生率由1994年的7 %增长到2005年的7.83 %[17]。2010年广州中山大学附属第一医院调查6 562名产妇中巨大儿发生率为2.9 %，LGA发生率为8.2 %[8]，2014年北京市巨大儿发生率为8.04 %[18]。本研究中巨大儿的发生率为10.2 %，LGA的发生率为17.7 %，明显高于全国和部分地区平均水平。巨大儿和大于胎龄儿会增加不良妊娠结局的风险[19]，发生新生儿窒息、肩难产、臂丛神经损伤的风险增加[20]，且儿童期和成年期患肥胖、心血管疾病、糖尿病等代谢综合征的概率显著升高[21 – 22]；母亲容易出现胎膜早破、产道裂伤、产后出血，完全性或部分性子宫破裂，严重时会危及母婴生命[19]。

母亲超重/肥胖与巨大儿和大于胎龄儿的发生密切相关。加拿大一项包含了30项研究的Meta分析显示，肥胖孕妇（BMI ≥ 30 kg/m2）分娩巨大儿的风险是非超重/肥胖孕妇（BMI < 25 kg/m 2）的2.17倍，分娩LGA的风险是非超重/肥胖孕妇的2.42倍[23]。Usta A等[24]调查发现，非妊娠期糖尿病孕妇中，超重和肥胖孕妇娩出巨大儿的风险是体重正常孕妇的3.17倍和5.64倍。队列研究发现，同正常体重孕妇比，超重/肥胖孕妇分娩巨大儿的风险分别增加60 %和90 %[25]。本研究结果显示，孕早期超重/肥胖的女性分娩巨大儿和LGA的风险高于体重正常孕妇，且随着孕早期BMI值升高，发生巨大儿和大于胎龄儿的风险呈上升趋势，结果与以往研究相符。母亲肥胖对巨大儿和LGA发生的作用机制尚在探讨之中。日本一项关于孕妇肥胖对胎儿宫内生长发育的研究表明，肥胖孕妇孕晚期的胎盘过度增长是导致胎儿过度生长的原因之一[26]。之前也有研究表明，即使在孕期血糖正常的肥胖孕妇中，也可伴随出现高胰岛素血症，以及血脂和甘油三酯水平升高，从而导致巨大儿和LGA的发生[27]。

妊娠期糖尿病也是巨大儿和LGA的独立危险因素之一。有研究报道，妊娠期糖尿病孕妇分娩巨大儿的风险比非糖尿病孕妇增加3倍左右[28]。一项针对GDM对新生儿不良妊娠结局的Meta分析结果显示，GDM孕妇分娩巨大儿的风险是非GDM孕妇的2.81倍，分娩LGA的风险是非GDM孕妇的1.87倍[29]。Diane F等[30]分析发现，即使在非糖尿病孕妇中，随着血糖升高，发生巨大儿和LGA等不良妊娠结局的风险也有所升高。本研究中孕期血糖水平与巨大儿及LGA的发生风险呈线性相关，即随着血糖升高，孕妇分娩巨大儿和LGA的可能性也随之升高；且血糖异常孕妇分娩巨大儿和LGA的风险分别是血糖正常孕妇的1.40和1.34倍，证实孕期血糖异常可增加巨大儿和LGA发生的风险，结论与其他研究相一致。根据佩德森假设（Pedersen′s hypothesis），孕妇高血糖可导致胎儿血糖升高，以及胎儿自身分泌胰岛素水平升高，二者均可增加胎儿脂肪和蛋白质储备，从而造成巨大儿的发生[28]。此外也有研究表明，GDM孕妇中的血脂水平与巨大儿的发生关系更为密切。GDM孕妇容易出现脂代谢异常，更多的脂肪酸由母体进入胎儿的血液循环，经肝脏摄取用于合成甘油三酯，从而导致胎儿脂肪堆积[31 – 32]。

孕期高血糖和肥胖对巨大儿和LGA的发生存在相似的作用机制，GDM孕妇和肥胖孕妇均存在胰岛素抵抗，影响循环血中脂肪、氨基酸等营养素水平，从而导致胎儿过度生长和脂肪堆积[33]，二者同时存在可能会明显增加巨大儿和LGA的风险。在一项关于GDM、肥胖和不良妊娠结局研究（Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcome，HAPO）中，孕中期肥胖合并GDM孕妇发生LGA的风险高于单独存在肥胖或GDM一种情况的孕妇[34]：同正常孕妇相比，肥胖孕妇分娩LGA的风险增加了73 %，GDM孕妇分娩LGA的风险增加了1.19倍，肥胖合并GDM孕妇分娩LGA的风险增加了2.62倍。本研究利用相加交互模型发现，孕早期超重/肥胖使高血糖对巨大儿的风险OR值由1.392加到3.438，对LGA的风险OR值由1.365增加到2.948，证实同时存在孕早期超重/肥胖和孕中期高血糖情况的孕妇分娩巨大儿和LGA的风险明显增高，二者对巨大儿和LGA的发生还存在相加交互作用。

本研究利用天津市妇幼卫生信息系统收集数据，覆盖人数多，系统数据涵盖从孕早期建册、历次产检至分娩结局，能较为完整反映整个孕期及分娩的情况。此外，利用相加模型分析肥胖和高血糖对巨大儿和LGA的交互作用，从统计学角度量化了2种危险因素并存对不良妊娠结局的影响。本研究不足之处在于，利用GCT检测结果代表孕期血糖水平，并不是GDM诊断标准，但可在一定程度上反应孕期血糖情况。采集数据人群主要集中于中心城区，在人群代表性方面可能存在一定偏倚。此外，在今后的研究中，可纳入孕妇血脂、蛋白质等相关营养指标，更为全面地分析孕妇营养水平对胎儿生长发育的影响；并通过队列研究，探讨生活方式指导对控制孕期体重及血糖、并降低巨大儿和LGA发生率的作用。

总之，本研究结果表明，孕早期超重/肥胖和孕期高血糖不仅是导致巨大儿和LGA发生的独立危险因素，二者同时存在会明显增高发生不良妊娠结局的风险。因此建议对孕早期超重、肥胖人群进行指导干预，帮助其控制孕期体重增加，密切监测血糖水平；如发现有血糖异常情况，及早严格控制血糖，以减少不良妊娠结局发生的风险。

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