慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）的发病率逐年升高，已成为全球性的公共健康问题，2017年最新研究报告显示，全球约10 % 的成年人患有肾脏病^{[1 – 2]}。CKD是严重危害人类健康的疾病之一^[3]，随着CKD治疗技术的进步，远期并发症如骨矿物质代谢紊乱（bone mineral metabolism disorder, MBD）、脑血管疾病、心血管疾病等也逐渐增多，其中CKD-MBD由于严重影响患者的生存质量而受到人们的广泛关注。CKD-MBD是由CKD引起的矿物质和骨的病理生理异常，可以出现甲状旁腺激素（immunoreactive parathyroid hormone，iPTH）、钙（Ca）、磷（P）和维生素D代谢异常；骨转化、矿化、骨线性生长、骨量或骨强度异常；心脏瓣膜、血管和其它软组织钙化等其中任1种或几种情况。

目前临床上多以检测患者iPTH、Ca、P、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）以及对血管和其它软组织钙化的评估来衡量CKD患者的骨代谢水平，但这些指标都有易受其它因素干扰，以及个体差异变化幅度较大等缺点。近年来随着25羟维生素D [25（OH）D]、总I型前胶原氨基端延长肽（type I procollagen amino terminal prolongation peptide, tPINP）、N端骨钙素（N-terminal midfragment of osteocalcin, N-MID）、β胶原特殊序列（β-collagen, β-CTX）、血清降钙素（calcitonin, CT）等一些新型骨代谢指标相继被发现，并逐渐应用于临床骨代谢疾病的诊断中。因此，本研究选取大连医科大学附属第一医院和大连市友谊医院2014 — 2018年就诊的CKD患者544例，以同期健康人群作为对照，分析CKD患者骨代谢标志物水平变化，现将结果报告如下。

选取2014 — 2018年大连医科大学附属第一医院和大连市友谊医院就诊的CKD患者544例。入选标准：（1）所有CKD患者符合美国肾脏病与透析病人生存质量指导（Kidney Disease Outcomes Quality Initiative，KDOQI）指南关于CKD定义的分期标准 ^[4]；（2）年龄 ≥ 18周岁。排除标准：（1）骨恶性肿瘤；（2）患有血液系统疾病；（3）近期未服用影响钙磷代谢的药物；（4）患有类风湿性关节炎；（5）不能配合完成检查者。以同期健康人群577人作为对照组，均 ≥ 18周岁，均无慢性肾脏病（CKD）及心血管疾病，血尿常规、肝肾功能检查均正常。两组人群年龄、身高、体重均无统计学差异。所有入选人员均对本研究知情同意。

符合KDOQI工作组提出的CKD定义标准，根据肾脏病饮食改良（modification of diet in renal disease, MDRD）公式估算肾小球滤过率（evaluate glomerular filtration rate, eGFR），将CKD患者分为5组：1组（CKD-1期）eGFR ≥ 90 mL/（min 1.73 m²）；2组（CKD-2期）eGFR 60～89 mL/（min·1.73 m²）；3组（CKD-3期）eGFR 30～59 mL/（min·1.73 m²）；4组（CKD-4期）eGFR 15～29 mL/（min·1.73 m²）；5组（CKD-5期）eGFR < 15 mL/（min·1.73 m ²）^[4]。

（1）一般情况：性别、年龄、身高、体重、基础疾病；（2）生化指标：使用日立7180生化分析仪（日本日立公司）检测血清Ca、P、ALP水平；（3）骨代谢标志物检测：使用罗氏E411电化学发光仪及相应的免疫试剂盒（美国罗氏公司）测定血清25（OH）D、iPTH、tPINP、N-MID、β-CTX水平。使用夹心法化学发光免疫量度（美国罗氏公司）检测血清CT水平。

所有数据分析均采用SPSS 22.0统计软件，计量资料以 $\bar x \pm s$ 表示，比较采用t检验，相关分析采用Pearson法，P < 0.05为差异有统计学意义。r > 0为正相关，r < 0为负相关。

选取2014 — 2018年CKD患者共544例。其中CKD-1期为115例，男性60例，女性55例；CKD-2期为108例，男性53例，女性55例；CKD-3期为102例，男性51例，女性51例；CKD-4期为110例，男性54例，女性56例；CKD-5期为109例，男性56例，女性53例。选取同期健康志愿者577人作为对照组，男性290人，女性287人。

表 1

表 1 CKD1～5期患者骨代谢标志物与对照组的比较[eGFR, mL/（min·1.73 m2）] 因素 对照组（n = 577） CKD-1期（n = 115） CKD-2期（n = 108） CKD-3期（n = 102） CKD-4期（n = 110） CKD-5期（n = 109） 年龄（岁） 54.8 ± 17.6 54.4 ± 16.2 53.1 ± 19.7 54.6 ± 20.8 55.6 ± 19.5 55.7 ± 17.4 25（OH）D 13.9 ± 4.6 9.2 ± 6.1 a 6.1 ± 5.6 b 9.5 ± 8.8 a 6.0 ± 7.9 b 4.9 ± 8.0 b tPINP 52.9 ± 22.1 53.5 ± 45.6 52.6 ± 37.7 55.9 ± 21.2 81.7 ± 11.1 a 109.1 ± 19.7 b N-MID 17.9 ± 4.95 17.1 ± 12.5 16.9 ± 13.9 19.7 ± 9.1 45.1 ± 31.5 a 101.2 ± 80.1 b β-CTX 0.56 ± 0.35 0.45 ± 0.30 0.53 ± 0.34 0.61 ± 0.39 1.30 ± 0.53 b 1.91 ± 1.12 b CT 2.30 ± 1.13 2.11 ± 0.77 2.12 ± 0.53 2.71 ± 1.23 3.91 ± 2.01 a 4.97 ± 2.32 b 　　注：与对照组比较 a P﹤0.05；b P﹤0.01。

表 1 CKD1～5期患者骨代谢标志物与对照组的比较[eGFR, mL/（min·1.73 m2）]

CKD1～5期分别与健康对照组比较，25（OH）D均减少（P < 0.05），其中CKD-2期、CKD-4期和CKD-5期减少的更加明显（ P < 0.01）。β-CTX在CKD1～3期分别与健康对照组比较均无明显差异（ P > 0.05），CKD4～5期明显升高（ P < 0.01）。tPINP、N-MID、CT在CKD1～3期分别与健康对照组比较均无明显差异（ P > 0.05），CKD-4期升高（ P < 0.05），CKD-5期升高更加明显（ P < 0.01）。

表 2

表 2 CKD患者新型骨代谢标志物与传统骨代谢标志物的相关性分析 标志物 Ca P ALP iPTH r值 P值 r值 P值 r值 P值 r值 P值 25（OH）D 0.297 0.001 0.017 0.855 0.458 0.000 0.115 0.088 tPINP 0.818 0.000 0.334 0.551 0.298 0.486 0.609 0.171 N-MID 0.781 0.298 0.561 0.000 0.121 0.079 0.797 0.001 β-CTX – 0.029 0.679 0.609 0.001 0.047 0.443 0.801 0.000 CT – 0.141 0.031 0.259 0.000 0.097 0.225 0.179 0.005

表 2 CKD患者新型骨代谢标志物与传统骨代谢标志物的相关性分析

CKD患者新型骨代谢标志物25（OH）D、N-MID、β-CTX、tPINP、CT分别与传统骨代谢标志物Ca、P、ALP、iPTH行相关分析，结果表明25（OH）D与Ca、ALP呈正相关（r分别为0.297和0.458，P均 < 0.01），N-MID分别与P、iPTH呈正相关（ r分别为0.561和0.797，P均 < 0.01），β-CTX分别与P、iPTH呈正相关（ r分别为0.609和0.801，P均 < 0.01），CT分别与P、iPTH呈正相关（ r分别为0.259和0.179，P均 < 0.01），tPINP与Ca呈正相关（ r = 0.818，P < 0.01），CT与Ca呈负相关（ r = – 0.141，P < 0.05）。

血清25羟维生素D[25（OH）D]不仅在骨骼代谢中发挥作用，也参与各种免疫细胞增殖和分化等机体免疫调节^[5]。25（OH）D是衡量人体内维生素D水平的理想指标^[6]，其参与骨和钙磷代谢。25（OH）D是CKD患者疾病进展和死亡的危险因素^[7]。CKD1-5期患者血清中25（OH）D与对照组比较，均减少；CKD-2期和CKD-4～5期减少的更加明显。本研究结果提示，CKD患者血清25（OH）D水平较健康人群减低，并且随着肾功能下降有逐渐降低的趋势，此与Pilz等^[8]研究结果相吻合。

骨钙素可以反映体内骨组织和成骨细胞代谢的变化^[9]，是临床骨质疏松药物疗效判断的参考指标，同时也是评价骨转化特异性指标之一^[10]。N-MID片断是骨钙素的降解产物，其稳定性和灵敏度均较好。Mesquita等^[11]发现，骨钙素对早期发现CKD患者冠状动脉钙化有预警作用，可以用来评估CKD患者死亡率。本研究结果显示，血清中N-MID与P及iPTH均呈正相关。CKD 4～5期患者N-MID明显上升，这表明CKD患者随着病情的恶化，成骨细胞的活性较之前逐渐增强，骨转换速度明显加快。

骨基质主要由90 % 以上的I型胶原组成，I型胶原在骨形成过程中逐渐聚合成为胶原纤维，其中N端肽和C端肽分别为PINP和PICP。PICP的降解产物为β-CTX，它是骨组织特有的代谢标志物之一。临床上常将tPINP用来检测骨形成指标。PINP是骨形成的重要标志物，它的浓度变化反映新合成的I型胶原的变化^[12]。PINP这种骨形成标志物不受机体激素水平的影响，比N-MID更为敏感和特异^[13]。本研究显示，CKD-5期患者血清tPINP、β-CTX水平较健康对照组明显升高，这表明I型胶原的合成和转化率在CKD-5期的患者中均较高，β-CTX的含量也逐渐增加，骨转换程度逐渐加强，成骨细胞合成逐渐增多。研究结果提示观察CKD患者血清中PINP、β-CTX浓度的变化对判断CKD-MBD病情有一定的临床意义，可为CKD患者的病情评估提供一定的参考。