全球消灭脊灰行动以来，脊灰病例数减少了99 %以上，报告病例从当时估计的35万例减至2016年的37例^[1]。目前有地方性流行的国家仅阿富汗、巴基斯坦和尼日利亚（自2014年7月后无脊灰野病毒病例^[2]，目前已无Ⅱ型脊灰野病毒。为实现消除脊灰，世界卫生组织免疫策略咨询专家组（Strategic Advisory Group of Experts，SAGE）推荐停止使用Ⅱ型脊髓灰质炎减毒活疫苗（bivalent oral poliovirus vaccine，OPV），所有国家都应该在常规免疫规划中引入至少1剂次灭活脊灰疫苗（inactivated poliovirus vaccine，IPV），以控制停用OPV_Ⅱ带来的风险^[3]。我国2016年5月1日起，停用脊髓灰质炎减毒活疫苗（二倍体）（trivalent oral poliovirus vaccines，tOPV），用Ⅰ型Ⅲ型脊髓灰质炎减毒活疫苗（bivalent oral poliovirus vaccines，bOPV）替代，并将IPV纳入国家免疫规划^[4]。对于bOPV上市后的安全性研究相对较少，现通过分析河北省接种bOPV和tOPV后的AEFI监测数据，初步评价河北省bOPV的预防接种安全性。

从疑似预防接种异常反应（adverse events following immunization，AEFI）信息管理系统（information management system，AEFIIMS）中收集河北省2016年5 — 12月bOPV和2015年tOPV的AEFI监测数据。从中国免疫规划监测信息管理系统收集疫苗接种数据。

将AEFI个案数据导出Excel表格后，进行整理和分析。按照《全国疑似预防接种异常反应监测方案》^[5]要求，AEFI包括怀疑与接种脊髓灰质炎疫苗有关的热性惊厥、过敏性休克、过敏性皮疹、过敏性紫癜（Henoch-Schonlein purpura，HSP）、血小板减少性紫癜（thrombocytopenic purpura，TP）、血管性水肿、多发性神经炎、臂丛神经炎、脑病、脑炎和脑膜炎、脊灰疫苗相关病例等。AEFI经核实或调查诊断，按发生原因分为：不良反应（包括一般反应和异常反应）、心因性反应、接种事故、疫苗质量事故、偶合症^[6]。

采用描述性方法分析bOPV和tOPV AEFI的估算报告发生率、AEFI分类的构成比及其他流行病学特征；采用χ²检验和确切概率法进行统计学检验。

2016年5月 — 12月，河北省接种bOPV后共报告AEFI 322例，估算报告发生率为155.97/100万；不良反应共报告320例，占99.38 %，估算报告发生率为 155.00/100 万；其中一般反应305例，占94.72 %，估算报告发生率为 147.74/100万；异常反应15例，占4.66 %，估算报告发生率为 7.27/100 万。另外，报告偶合症2例，占0.62 %。未报告心因性反应、接种事故或疫苗质量事故。

2015年全年河北省接种tOPV后共报告AEFI 475例，估算报告发生率为88.29/100万；不良反应共报告465例，占97.89 %，估算报告发生率为86.43/100万；其中一般反应442例，占AEFI的93.05 %，估算报告发生率为82.15/100万；异常反应23例，占AEFI的4.84 %，估算报告发生率为4.27/100万。另外，报告偶合症10例，占AEFI的2.11 %。未报告心因性反应、接种事故或疫苗质量事故。经χ²检验，2016年bOPV不良反应的估算报告发生率高于2015年tOPV不良反应的报告发生率，差异有统计学意义（χ² = 66.548，P < 0.05）；经Fisher确切概率法检验，2种疫苗偶合症的报告发生率差异无统计学意义（ P > 0.05）。

表 1

表 1 河北省2015、2016年脊灰疫苗AEFI分类 分类 2016年bOPV 2015年tOPV 例数 构成比（%） 报告发生率（1/100万） 例数 构成比（%） 报告发生率（1/100万） 不良反应 320 99.38 155.00 465 97.89 86.43 　一般反应 305 94.72 147.74 442 93.05 82.15 　异常反应 15 4.66 7.27 23 4.84 4.27 偶合症 2 0.62 0.97 10 2.11 1.86 合计 322 100.00 155.97 475 100.00 88.29

表 1 河北省2015、2016年脊灰疫苗AEFI分类

在322例bOPV AEFI中，男性171例，女性151例；男女性别比为1.13:1。2月龄38例，占11.80 %；3月龄46例，占14.29 %；4月龄47例，占14.60 %；5～11 月龄 121例，占37.58 %；≥ 12月龄70例，占21.74 %。139例是首剂接种，占43.17 %；70例是第2剂次接种，占21.74 %；63例是第3剂次接种，占19.57 %；50例是第4剂次接种，占15.53 %。

在475例tOPV AEFI中，男性275例，女性200例；男女性别比为1.38 : 1。2月龄 57例，占12.00 %；3 月龄 66例，占13.89 %；4月78例，占16.42 %；5～11月龄 131例，占25.58 %；≥ 12 月龄143例，占30.11 %。162例是首剂接种，占34.11 %；93例是第2剂次接种，占19.58 %；116例是第3剂次接种，占24.42 %；66例是第4剂次接种，占13.89 %；38例是第5剂及以上剂次接种，占8.00 %。经χ²检验，2种疫苗接种后AEFI的性别构成差异无统计学意义（χ² = 1.786，P = 0.181）；经Wilcoxon秩和检验，2种疫苗接种后AEFI的月龄分布差异无统计学意义（Z = – 1.051，P = 0.293），均主要分布在 ≤ 1岁；经Wilcoxon秩和检验，2种疫苗接种后AEFI接种剂次的分布差异有统计学意义（Z = –3.493，P < 0.05），而1、2、3、4剂次的分布差异无统计学意义（ Z = – 1.609，P = 0.108），均主要在第1剂次。

表 2

表 2 河北省2015、2016年脊灰疫苗AEFI性别、年龄、剂次分布 特征 2016年bOPV 2015年tOPV 例数 构成比（%） 例数 构成比（%） 性别 　男童 171 53.11 275 57.89 　女童 151 46.89 200 42.11 年龄（月） 　2 38 11.80 57 12.00 　3 46 14.29 66 13.89 　4 47 14.60 78 16.42 　5～11 121 37.58 131 27.58 　≥ 12 70 21.74 143 30.11 接种剂次 　1 139 43.17 162 34.11 　2 70 21.74 93 19.58 　3 63 19.57 116 24.42 　4 50 15.53 66 13.89 　≥ 5 0 0.00 38 8.00 合计 322 100.00 475 100.00

表 2 河北省2015、2016年脊灰疫苗AEFI性别、年龄、剂次分布

在322例bOPV AEFI中，单独接种bOPV175例，占54.35 %，bOPV与其他疫苗同时接种引起的AEFI 147例，占45.65 %；其中在15例异常反应中，单独接种bOPV 10例，占66.67 %；与白喉破伤风无细胞百日咳联合疫苗（diphtheria tetanusand acellular pertussis combined vaccine，DTaP）同时接种2例，占13.33 %；与乙型肝炎（乙肝）疫苗（hepatitisB vaccine，HepB）同时接种 1例，占6.67 %；与A群脑膜炎球菌多糖疫苗（group A meningococcal polysaccharide vaccine，MPVA）同时接种1例，占6.67 %；与HepB和DTaP同时接种各1例，分别占6.66 %。

在475例tOPV AEFI中，单独接种tOPV 179例，占37.68 %，tOPV与他它疫苗同时接种引起的AEFI 296例，占62.32 %；其中在23例异常反应中，单独接种tOPV 4例，占17.39 %；与DTaP同时接种 7例，占30.43 %；与b型流感嗜血杆菌多糖结合疫苗（haemophilus influenza type b polysaccharide conjugate vaccine，Hib）同时接种 1例，占4.35 %；与HepB同时接种2例，占8.70 %；与流行性乙型脑炎（乙脑）减毒活疫苗（Japanese encephalitis attenuated live vaccine，JEV-L）同时接种1例，占4.35 %；与麻疹风疹联合减毒活疫苗（measles and rubella combined attenuated live vaccine；MR）同时接种2例，占8.70 %；与麻疹流行性腮腺炎风疹联合减毒活疫苗（measles，mumps and rubella combined attenuated live vaccine；MMR）同时接种1例，占4.35 %；与麻疹减毒活疫苗（measles attenuated live vaccine，MV）同时接种1例，占4.35 %；与水痘减毒活疫苗（varicella attenuated live vaccine，VarV）同时接种1例，占4.35 %；与HepB和DTaP、与MR和HepB、与DTaP和Hib同时接种各1例，分别占4.35 %。经χ²检验，接种bOPV后AEFI的单独接种构成高于tOPV（χ² = 21.584，P < 0.05）；经Fisher确切概率法检验，接种bOPV后异常反应的单独接种构成高于tOPV（ P < 0.05）。

305例一般反应中，发热（≥ 38.6 ℃）81例（39.24/100万）；局部红肿直径2.6～5.0 cm 15例（7.27/100万），> 5.0 cm 3例（1.45/100万）；局部硬结直径2.6～5.0 cm 4例（1.94/100万）。15例异常反应中，过敏性皮疹6例（2.91/100万），其中2例同时接种了其他疫苗，占13.33 %，包括1例同时接种了DTaP、1例同时接种了MPVA。斑丘疹和荨麻疹各2例（0.97/100万），1例血小板减少性紫癜（thrombocytopenic purpura，TP）（0.48/100万）；其中1例斑丘疹同时接种了乙肝疫苗。1例热性惊厥（0.48/100万）、其他脊髓炎3例（1.45/100万）。

442例一般反应中，发热（≥ 38.6 ℃）152例（28.25/100万）；局部红肿直径2.6～5.0 cm 16例（2.97/100万），> 5.0 cm 4例（0.74/100万）；局部硬结直径2.6～5.0 cm 8例（1.49/100万）。23例异常反应中，过敏性皮疹8例（1.49/100万），其中7例同时接种了其他疫苗，占87.5 %，同时接种了DTaP和HepB、MR和HepB、DTaP、Var、DTaP、MV、MMR各1例。斑丘疹和荨麻疹各2例（0.37/100万），血小板减少性紫癜和其他过敏反应各3例（0.56/100万）；7例同时接种了其他疫苗，同时接种DTaP 2例，HepB1例，JEV-L1例，Hib 1例，MR 1例，DTaP和Hib 1例。

表 3

表 3 河北省2015、2016年脊灰疫苗不良反应报告发生数和估算报告发生率（1/100万剂）临床诊断分布 临床诊断 2015年tOPV 2016年bOPV 例数 报告发生率 例数 报告发生率 一般反应 442 82.15 305 147.74 　发热（℃） 384 71.37 251 121.58 　　37.1～37.5 42 7.81 17 8.23 　　37.6～38.5 190 35.31 153 74.11 　　≥ 38.6 152 28.25 81 39.24 　局部红肿（cm） 53 9.85 25 12.11 　　≤ 2.5 33 6.13 7 3.39 　　2.6～5.0 16 2.97 15 7.27 　　> 5.0 4 0.74 3 1.45 　局部硬结（cm） 27 5.02 13 6.30 　　≤ 2.5 19 3.53 9 4.36 　　2.6～5.0 8 1.49 4 1.94 　　> 5.0 0 0.00 0 0.00 　其他 0 0.00 0 0.00 异常反应 23 4.27 15 7.27 　过敏性皮疹 8 1.49 6 2.91 　斑丘疹 2 0.37 2 0.97 　荨麻疹 2 0.37 2 0.97 　TP 3 0.56 1 0.48 　其他过敏反应 3 0.56 0 0.00 　热性惊厥 0 0.00 1 0.48 　癫痫 2 0.37 0 0.00 　其他 3 0.56 3 1.45

表 3 河北省2015、2016年脊灰疫苗不良反应报告发生数和估算报告发生率（1/100万剂）临床诊断分布

按接种至发病的时间间隔分析，305例一般反应中，≤ 1 d发生的261例，占85.57 %，2～3 d 33例，占10.82 %，4～14 d 11例，占3.61 %。15例异常反应中，≤ 1 d发生的10例，占66.67 %，2～3 d 3例，占20.00 %，4～14 d 1例，占6.67 %，≥ 15 d 1例，占6.66 %，其中热性惊厥和过敏性皮疹100 %发生在 ≤ 1 d；过敏反应100 %发生在 ≤ 2 d，3例其他脊髓炎发生在4～25 d内。2例偶合症均发生在1 d内。

表 4

表 4 河北省2016年bOPV AEFI报告发生数按发生时间间隔分布 反应分类 ≤ 1 d 2～3 d 4～14 d ≥ 15 d 合计 例数 构成比（%） 例数 构成比（%） 例数 构成比（%） 例数 构成比（%） 例数 一般反应 261 85.57 33 10.82 11 3.61 0 0.00 305 异常反应 10 66.67 3 20.00 1 6.67 1 6.66 15 偶合症 2 100.00 0 0.00 0 0.00 0 0.00 2 合计 273 84.78 36 11.18 12 3.73 1 0.31 322

表 4 河北省2016年bOPV AEFI报告发生数按发生时间间隔分布

按接种至发病的时间间隔分析，442例一般反应中，≤ 1 d发生的391例，占88.46 %，2～3 d 36例，占8.14 %，4～14 d 15例，占3.40 % 。23例异常反应中，≤ 1 d发生的18例，占78.26 %，2～3 d 3例，占13.04 %，4～14 d 2例，占8.70 %，其中过敏性皮疹 75 % 发生在 ≤ 1 d；过敏反应90 % 发生在 ≤ 3 d，1例癫痫发生在接种15 d后，其他反应均发生在 ≤ 1 d。10例偶合症中，≤ 1 d发生的7例，占70.00 %，2～3 d 2例，占20.00 %，≥ 15 d 1例，占10.00 %。经Wilcoxon秩和检验，接种tOPV、bOPV后AEFI发生时间间隔分布差异无统计学意义（Z = –1.10，P = 0.272）。

表 5

表 5 河北省2015年tOPV AEFI报告发生数按发生时间间隔分布 反应分类 ≤ 1 d 2～3 d 4～14 d ≥ 15 d 合计 例数 构成比（%） 例数 构成比（%） 例数 构成比（%） 例数 构成比（%） 例数 一般反应 391 88.46 36 8.14 15 3.40 0 0.00 442 异常反应 18 78.26 3 13.04 2 8.70 0 0.00 23 偶合症 7 70.00 2 20.00 0 0.00 1 10.00 10 合计 416 87.58 41 8.63 17 3.58 1 0.21 475

表 5 河北省2015年tOPV AEFI报告发生数按发生时间间隔分布

2016年bOPV报告AEFI 322例，总体转归情况良好，其中313例（97.20 %）未住院治疗。其中报告痊愈212例（65.84 %），好转93例（28.88 %），治疗15例（4.66 %），预后不详2例（0.62 %）。2015年tOPV报告AEFI 475例，451例（94.95 %）未住院治疗。其中痊愈283例（59.58 %），好转170例（35.79 %），治疗13例（2.74 %），加重1例（0.21 %），后遗症2例（0.42 %），死亡1例（0.21 %），预后不详5例（1.05 %）。

脊灰发病率已降低至一定程度，根据WHO关于脊灰疫苗的立场文件，bOPV替换tOPV，将促进最后消灭脊灰的进程。印度一项临床观察得出，比较由bOPV与tOPV产生的WPV₁和WPV₃的血清抗体阳转率，bOPV优于tOPV^[7]。第四军医大的一项比较bOPV与tOPV免疫原性和安全性的随机对照试验结果显示，使用1剂次或2剂次IPV加bOPV不损害免疫原性和安全性^[8]。世界卫生组织在日内瓦、瑞士的一项研究表明，bOPV免疫原性优于tOPV^[9]。但是临床试验人数少，观察时间短，不能全面评价疫苗上市后的安全性；疫苗一般需要几百万儿童使用后才能证明其安全性。本研究收集2015年接种tOPV AEFI和2016年接种bOPV AEFI的个案数据，初步分析评价bOPV的预防接种安全性。

河北省bOPV不良反应的报告发生率高于tOPV，高于武文娣^[10]和叶家楷等^[11–12]关于中国OPV的AEFI的研究结果，高于广东省^[13]、浙江省^[14]、云南省^[15]的类似报道，高于河北省^[16]既往的文献报道，河北省bOPV AEFI报告发生率较高，其原因尚不明确，这就要求我们进一步加强AEFI监测、培训和指导，加大研究规模，掌握更全面的观察数据，对不良反应病例发生的原因及影响因素做严谨的分析，得出科学的结论。接种bOPV后AEFI的单独接种构成比较高，单独接种bOPV比单独接种tOPV报告的AEFI更多，是否提示我们在实际操作过程中应尽量将bOPV与其它疫苗同时接种更有助于减少AEFI的发生，还有待进一步考证。

本研究结果显示，河北省bOPV和tOPV AEFI报告男性均高于女性，不良反应多见于 ≤ 1岁年龄组，整体流行病学特征与近年来国家报道的AEFI监测特征一致^{[10 – 12]}，与脊灰疫苗的免疫程序为2、3、4月龄及4周有关，而AEFI报告发生多见于第1接种剂次，与水痘文献报道一致^[17]，AEFI发生的月龄在5～11月龄较多，提示人们及受种者监护人应密切关注小月龄婴幼儿，以及第1剂次疫苗接种后可能出现的不良反应。2种疫苗的性别、发生月龄、发生的接种剂次构成分布差异无统计学意义，脊灰疫苗上述流行病学特征的发生原因与预防接种服务形式、人口数量^{[18 – 19]}以及预防接种免疫程序等因素密切相关。2种疫苗的临床损害相似，一般反应以发热、局部红肿、局部硬结为主，异常反应以过敏性皮疹为主，提示人们在接种bOPV时应仔细询问过敏史；接种后发生AEFI的间隔均主要在 ≤ 1 d，与Nzolo等^[20]人的类似报道一致，也与国内AEFI监测文献报道一致^{[11 – 13, 21 – 22]}，提示在接种后 < 1 d应高度关注AEFI的发生情况。从报告过敏反应发生的时间来看，参考WHO关于接种疫苗后发生疾病的报道 ^[23]，提示预防接种异常反应调查诊断专家组和医学会鉴定专家，在开展预防接种异常反应因果关联评估时，应重视接种至发病之间时间间隔的分析^[24]，有利于提高异常反应诊断的准确性。过敏反应一般发生迅速，提示受种者及监护人必须在接种单位留观30 min，同时要求接种人员掌握必要的急救知识，为患者争取更多的救治时间。同时，提高预防接种的服务质量，强化接种人员培训工作，务必在接种前告知受种者或其监护人有关所接种疫苗的品种、作用、禁忌、不良反应以及注意事项，询问受种者的健康状况以及是否有接种禁忌等情况，并如实记录告知和询问的情况^[16]。bOPV报告的AEFI超过95 %的病例预后良好，这与Westphal等^[25]的报道类似，无死亡病例和VAPP病例报告，与Qiu等^[8]的报道一致，Tasher等^[26]的研究也报道过接种bOPV后与出现的吉兰–巴雷综合征（Guillain-Barré syndrome，GBS）等神经系统临床疾病无因果关联。bOPV尚未报告死亡病例，但我们仍应时刻做好应对任何不良事件的准备。

本研究尚存在不足之处，AEFIIMS的敏感性、完整性还需提高，可能会影响脊灰疫苗不良反应发生水平。其次，计算报告发生率所用的分母是同期疫苗接种剂次数乘以损耗系数，可能会低估/高估报告发生率，仍需进一步完善相关工作。