近几十年来，中国经历了社会和经济的迅速发展，同时也面临了环境的巨大变化，由此带来的公共卫生问题也日益突出。专家推测中国每年有35万～50万居民因户外空气污染过早死亡^[1]。空气污染尤其是大气细颗粒物（particulate matter < 2.5 μm in aerodynamic diameter, PM _2.5）的健康危害已经成为国内外研究热点。PM_2.5是指直径 < 2.5 μm的颗粒物，能深入细支气管和肺泡，通过气血交换进入循环系统，因而被认为是对健康危害最大的空气污染物之一。我国PM _2.5的年平均浓度大约是58 μg/m³，远远超过欧美发达国家的12～13 μg/m^3[2]，疾病负担调查显示PM_2.5已经成为中国居民致死致残排名第四的原因^[3]，因此对于PM_2.5的防治显得更为紧迫。既往研究认为呼吸系统和心血管系统是PM_2.5危害人体的主要部位^{[4 – 5]}。近年来，国内外开展的一系列流行病学和机制研究显示PM_2.5与肾脏疾病的发生发展也密切相关。本文就这一领域新进展做一综述。

慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD）的发病率在国内外均逐年上升，我国成年人群中的患病率为10.8 %（大约1.2亿患者），但CKD发病率在地区间存在很大差异，研究人员认为患者的个体危险因素并不能完全解释这些差异。为了调查空气质量对CKD患病率的影响，密歇根大学Bragg-Gresham等^{[6 – 7]}在2014年美国肾脏病年会上公布了110万美国居民医疗保险信息与PM_2.5监测数据的关联分析数据。结果发现，在校正了年龄、高血压、糖尿病等个体混杂因素之后，CKD患病率和与PM_2.5浓度呈现正相关。PM_2.5每上升4 μg/m³，CKD患病率相应增加3 %。而且这些地区的PM_2.5浓度中位数约为14 μg/m³，远远低于以往认为对易感人群有健康危害风险的40 μg/m³的PM_2.5阈值。提示即使是低浓度的PM_2.5长期暴露，也可能是CKD的危险因素。但由于该研究是观察性研究，且缺乏个体暴露数据，尚无法得到2者的因果关系。Mehta等^[8]分析了波士顿老兵部老年规范化研究（Veterans Administration Normative Aging Study）的纵向队列资料，观察长期PM_2.5暴露对老年男性估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）的影响。669位志愿者从2000 —2011年至少参加了4次随访，PM _2.5的年平均暴露量每上升2.1 μg/m³（1个四分位数间距增量），随访期间的eGFR下降1.87 mL/min/1.73 m²（95 % CI = – 2.99～– 0.76）。同样的PM_2.5暴露值增量，也与每年eGFR额外下降0.60 mL/min/1.73 m²（95 % CI = – 0.79～– 0.40）相关。尽管这种肾功能的下降还未恶化到透析的程度，但是对于老年人这类易感人群而言还是有重要意义，它提示PM_2.5的长期暴露会导致肾功能的中度降低^[9]。但台湾公布的1项21 656例成人的研究结果却显示，仅PM₁₀和PM_2.5～10浓度升高与eGFR降低和CKD发生有关，且在年龄 < 65岁的人群及女性人群更为明显，而PM _2.5和PM_2.5吸光度（反映PM_2.5中碳黑成分的指标）与成年人肾功能下降无关，这可能与不同粒径颗粒物致健康损害的组分存在差异有关^[10]。

膜性肾病（membranous nephropathy, MN）是一种自身免疫相关的原发性肾小球疾病，国内外MN的发病率和患病率在近年内均呈上升趋势^[11]，难以用遗传易感性解释，因此“环境因素”成为研究者首要考虑的原因之一。我国近期公布了第1项全国性空气污染与MN的研究结果。侯凡凡等^[12]研究分析了2004 — 2014年全国282个城市的938家医院的71 151例肾活检病理结果和患者临床资料，发现11年间MN的发病率从12.2 %上升到24.9 %。在校正年龄、性别等危险因素后，MN发病风险以每年13 %的速度增加，而在北方PM_2.5污染较严重的城市则更为显著。在PM_2.5超过70 μg/m³的地区，PM_2.5浓度每增加10 μg/m³，MN发病风险增加14 % (OR = 1.14, 95 % CI = 1.10～1.18)。这一研究证实，长期暴露于高浓度的PM_2.5可以增加MN发病风险。环境形势同样严峻的印度MN流行趋势与我国类似^[13]，而日本和韩国完成的调查却显示MN的发病率是下降的，这也许与他们的空气状况持续改善，PM_2.5暴露水平较低有关^{[14 – 15]}。

腹膜透析（peritoneal dialysis，PD）相关感染是腹膜透析的主要并发症，而良好的空气质量是PD换液操作或伤口护理所必需的。Huang等^[16]对175例台湾PD患者进行回顾性观察研究，并分析了患者生活区域PM_2.5和PM₁₀的差异。在1年内共有35例患者发生PD相关感染，其中17例发生出口处感染或隧道感染，18例患者发生腹膜炎。多因素Cox回归分析表明，高PM_2.5环境暴露（≥ 29.6 μg/m³）是1年期PD相关感染的重要危险因素（HR = 2.0, 95 % CI = 1.03～3.91），而高PM₁₀地区的PD患者未见相似结果。因此，PD患者居住地区的环境空气质量对PD相关感染至关重要。Huang等^[17]进一步对维持性血液透析（maintenance hemodialysis, MHD）患者也进行了类似研究。尿毒症性瘙痒症（uremic pruritus, UP）是终末期肾病患者最常见的皮肤并发症，作者认为空气污染引起的炎症反应可能加重皮肤瘙痒症状或损害表皮屏障功能。在这项866例MHD患者的横断面研究中，Huang等^[17]调查了患者居住环境前12个月和24个月的二氧化氮（NO₂）、一氧化碳（CO）以及PM_2.5的平均浓度与UP之间的关联。多因素logistic回归分析显示在调整相关混杂因素后，居住环境中NO₂和CO水平与MHD患者UP呈正相关。虽然PM_2.5的浓度无统计学意义，但也呈现类似的趋势，OR为1.04（95 % CI = 0.99～1.09），可能与PM_2.5暴露的数据未精确到个体、未考虑湿度等其他环境因素的干扰有关。

PM_2.5与肾实质肿瘤是否相关一直存在争议，若干研究表明暴露于空气颗粒物可能会增加肾癌风险，但结果并不完全一致。欧洲专家分析了Raaschou-Nieisen^[18]研究的14个队列数据，以期发现一般人群中肾癌发生与室外空气污染（包括PM₁₀、PM_2.5、PM_2.5～10、PM_2.5吸光度和氮氧化物）的关系。在平均14.2年的随访时间内，共确诊697例肾癌患者。荟萃分析显示，肾癌发病风险比（hazard ratio，HR）与较高的PM浓度有关，PM_2.5浓度每增加5 μg/m³，肾癌的HR为1.57（95 % CI =0.81～3.01），PM_2.5吸光度每增加10^–5/m，HR为1.36（95 % CI = 0.84～2.19），但差异均无统计学意义。作者进一步分析发现仅有奥地利^[18]队列呈现的是阴性结果，如果剔除该队列的数据，PM_2.5对剩余人群的整体HR 达1.95（95 % CI = 1.21～3.14），提示PM_2.5与一般人群肾癌发病风险增加相关。进一步分析显示钒是颗粒物中与肾癌风险相关系数最高的成分，而Austrian VHM&PP队列暴露环境中钒的浓度是所有队列中最低的。因此，作者认为Austrian VHM&PP队列的阴性结果可能是随机误差导致的，并影响了整个meta分析的结果^[18]。我国目前还未见PM_2.5暴露影响肾实质肿瘤的报道，需要设计更多的纵向队列研究来明确。

印度学者在厨房工作人员的调查中发现，厨房内PM_2.5的平均浓度高达(81.3 ± 59.2)，该人群尿白蛋白/肌酐比值升高的比例显著高于对照人群（85.1 % : 22.3 %），推测其原因是PM_2.5等空气污染物引起机体炎症反应导致急性肾损伤或亚临床损伤，如微量白蛋白尿^[19]。Chuang等^[20]研究了台湾焊工的工作环境，发现平均8 h PM_2.5浓度为50.3 μg/m³，焊接烟雾暴露后工人尿液中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL）和肾损伤分子均显著增加，且NGAL与尿液中铝、镉、铁、锂的浓度直接相关。这提示肾小管损伤是PM_2.5职业暴露时的肾毒性表型，而NGAL可能是焊接PM_2.5暴露的尿生物标志物。

严超等^[21]将Sprague-Dawley (SD)大鼠在高浓度PM_2.5连续暴露60 d，病理检查显示肾小球旁动脉纤维化改变，部分肾小球展开不全，少量肾小囊轻微扩张并断裂，作者推测PM_2.5暴露导致循环系统中炎症因子长期浸润，引起肾小球旁动脉壁受损，肾小球发育受限，肾小囊囊壁僵硬化。Ali等^[22]发现柴油机排放颗粒物（diesel exhaust particle，DEP）长期或短期暴露均能加重顺铂诱导的大鼠急性肾损伤，出现严重的急性肾小管坏死，肾小管上皮细胞脱落，管腔扩张嗜酸性物质堆积。早期的研究结果也提示PM可诱发肾脏微血管系统的缺血性损伤，并可能促进急性肾损伤向慢性进展，肾小管上皮细胞损伤加剧，以肾皮质近髓区和肾髓质外髓部最为明显^[23]。Yan等^[24]将链脲霉素（streptozotocin，STZ）诱导的糖尿病大鼠暴露于较低浓度的PM_2.5（13.30 μg/m³）16周，大鼠糖化血红蛋白、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）和纤维蛋白原显著增加，尿蛋白排泄受损。组织学分析表明，低浓度PM_2.5暴露可使健康SD大鼠和糖尿病大鼠均发生心肌炎和主动脉内膜增厚，但是进展性肾小球硬化和加剧的肾小管损伤却只见于糖尿病大鼠。这提示糖尿病是PM_2.5暴露的易感群体，PM_2.5可能通过慢性高血糖和全身性炎症诱导糖尿病大血管和微血管并发症。

Li等^[25]应用人工合成的无毒荧光颗粒物模拟了PM_2.5吸入后在小鼠体内的分布，结果发现颗粒物不仅分布于肺，还可分布在肾、肝、脾、脑和睾丸等多个器官，引起肺和循环系统的促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-1β（interleukin- 1β，IL-1β）和单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemotactic protein 1，MCP-1）及氧化应激指标超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）高表达，而补充了omega-3的PM_2.5暴露小鼠上述基因表达则显著降低。这提示使用omega-3干预不仅能够减轻肺部炎症，而且能够改善由PM_2.5暴露诱导的全身炎症和氧化应激。DEP是PM_2.5的来源之一。Nemmar等^[26]观察了长期暴露于DEP对腺嘌呤诱导的慢性肾衰竭大鼠的影响，发现暴露组大鼠收缩压升高，体内TNF-α、脂质过氧化和活性氧以及肾脏DNA损伤显著增加，而抗氧化的过氧化氢酶活性则显著降低。组织学检查显示DEP暴露组胶原沉积增加，并伴随有更多的肾小管扩张和坏死，肾小球塌陷及管型形成。PM_2.5和臭氧复合暴露可使高果糖饮食的SD大鼠肾周脂肪组织中巨噬细胞浸润增加，导致促炎基因TNF-α、MCP-1及瘦素表达显著上调，而抗炎基因IL-10和脂联素减少，同时也增加了可诱导的一氧化氮合成酶蛋白表达。研究者还发现复合暴露组大鼠的巨噬细胞显著增加。但令人惊讶的是，单独暴露于PM_2.5或臭氧诱导的肾周脂肪组织炎症和氧化应激反应却比共同暴露组更为显著^[27]。

幼仓鼠肾细胞株BHK-21暴露于汽车尾气来源的空气颗粒物中，呈现剂量依赖性细胞毒性作用，当颗粒物浓度为8 μg/mL，细胞生存率仅为59.43 %^[28]。DEP暴露可以加剧顺铂诱导的人胚胎肾细胞株HEK-293的细胞毒性，其机制与降低细胞活力和诱导氧化应激有关^[29]。Aztatzi-Aguilar等^[30]将SD大鼠暴露于PM_2.5 5 h/d，每周4 d，连续8周，观察到在第1、2、6和8周尿液中早期肾损伤标记物（如 β-2-微球蛋白、胱抑素-C）均明显增加。此外，还观察到肾皮质中血管紧张素和缓激肽系统标记物，如血管紧张素Ⅱ1型受体（angiotensinⅡtype-1 receptor，AT1R）、血管紧张素转换酶（angiotensin-convertingenzyme，ACE）、缓激肽1型受体（bradykininreceptor 1，B1R）表达增高，抗氧化指标核因子E2相关因子2（nuclearfactor-E2-relatedfactor2，Nrf2）、血红素氧合酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）及SOD-2降低。这些指标的改变与病理切片显示的肾组织损伤和早期纤维化状态是一致的。曾敬等^[31]以Wistar-Kyoto大鼠来源的肾脏近曲小管上皮细胞株为研究对象，发现PM_2.5能增加G蛋白偶联受体激酶4表达，下调多巴胺D1受体，进而调控肾小管细胞Na⁺-K⁺ -ATP酶活性，调节尿钠排泄，增加水钠潴留。Zhang等^[32]利用基于¹H核磁共振的代谢组学方法探讨了气管内滴注PM_2.5后大鼠的内源性代谢变化。结果显示PM _2.5处理后大鼠呈现肾小球萎缩，主要影响的代谢途径包括甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸代谢，乙醛酸和二羧酸代谢，柠檬酸循环、氮代谢和甲烷代谢，提示代谢组学工具在分析环境污染物的毒理机制有较好的应用前景。

我国的PM_2.5暴露程度远远高于发达国家，与此同时，CKD的发病率也呈逐年上升趋势^[33]。目前PM_2.5与肾脏疾病的临床及基础研究尚存在较多的空白：我国自2013年才开始在全国范围监测PM_2.5，大型的环境与健康人群队列才刚刚建立。虽然从观察性研究角度提示了PM_2.5暴露与我国膜性肾病的高发相关，但是还需要设计和实施更多的研究来获取可靠的证据；PM_2.5对肾脏损伤的具体机制、机体的代偿机制也缺乏足够的认识，例如PM_2.5到底是以全身性免疫反应影响MN的发生发展，还是直接通过作用于肾脏细胞来导致肾损伤的发生，需要更多的机制研究；PM_2.5对人体的损伤能否通过一些干预措施阻断甚至逆转还不清楚。有报道提示深海鱼油对PM_2.5所致炎性反应和氧化应激损伤具有明显拮抗作用^[34]，而我国拥有丰富的抗氧化动植物药资源，可进一步探讨。公众对PM_2.5的危害还存在很多的误区，医务人员应该知晓PM_2.5的危害并在临床工作中建议易感人群减少相关的环境暴露，以便更好地控制CKD等疾病的发生发展。