甲状腺激素是胎儿生长、脑发育的重要内分泌激素^{[1 – 2]}。近年来，甲状腺功能异常对妊娠结局和胎儿发育的影响受到人们的广泛关注，多项研究表明，妊娠期甲状腺功能障碍会影响母亲及其后代的健康^{[3 – 6]}。妊娠期母体甲状腺激素受多种因素控制而呈现复杂的变化^[7]，此时使用非妊娠妇女甲状腺激素参考值会导致5.6 %～18.3 %甲状腺功能异常的误诊或漏诊^[8]，故需要建立正确合理的甲状腺激素参考值来评价妊娠期间甲状腺功能。2012年，中华医学会内分泌学分会和围产医学分会编撰的《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》^[9] 建议本地区或本单位需要建立妊娠早、中、晚期特异的血清甲状腺功能指标参考值，目前，我国已有多项研究建立了自己的参考值范围，但多数研究对象是在北方或沿海地区招募^{[10 – 14]}，安徽马鞍山地区这方面研究较少。因此，建立妊娠特异性、方法学特异性以及地区特异性的甲状腺激素参考值有重要意义。本研究采用队列研究方法，使用电化学发光免疫法检测2013年5月 — 2014年9月在马鞍山市妇幼保健院建卡的育龄妇女妊娠早、中期的促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）、游离甲状腺激素（free thyroxine，FT₄）、总甲状腺素（total thyroxine，TT₄）、总三碘甲状腺原氨酸（total triiodothyronine，TT₃）值，并观察其动态变化，为安徽马鞍山地区妊娠早中期甲状腺疾病的筛查、诊断和治疗提供依据。

纳入2013年5月 — 2014年9月在马鞍山市妇幼保健院建卡的孕妇。安徽马鞍山出生队列纳入标准：（1）知情同意参加本研究；（2）首次产检且孕周 ≤ 14周；（3）年龄 ≥ 18周岁；（4）无严重精神疾患，能理解并填写问卷者。本研究为了制定孕妇甲状腺正常参考值范围选择单胎活产孕妇。按照美国临床生物化学学会（National Academy of Clinical Biochemistry，NACB）及当地自身情况确立排除标准：（1）妊娠妇女样本量至少120例；（2）甲状腺疾病个人史和家族史、糖尿病、先兆子痫等疾病史；（3）排除可见或者可以触及的甲状腺肿；（4）妊娠期自身免疫性疾病[免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）肾病、系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）等]；（5）妊娠期服用影响甲状腺功能的药物（抗癫痫药、甲状腺疾病用药、类风湿用药、糖皮质激素等）；（6）血清甲状腺自身抗体阳性[甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid-peroxidase antibody，TPOAb）、甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulin antibody，TgAb）阳性者]；（7）妊娠剧吐、双胎妊娠；（8）未完成甲状腺激素水平及孕周检测者。队列共纳入3 474人，其中排除宫外孕、胚胎停止发育、治疗性引产、自然流产、死胎引产、早产死胎或死产201人后，单胎活产儿3 273人。在单胎活产儿数据库中排除甲状腺疾病史、影响甲状腺功能用药史、相关孕期疾病（如糖尿病、先兆子痫、SLE等）、以及妊娠早期（6～13周）和中期（24～28周）甲状腺激素数据缺失者后，共2 378名孕妇纳入此次研究。最后分析妊娠早期、中期甲状腺正常参考值范围时各自剔除甲状腺抗体阳性者（TPOAb ≥ 34 IU/mL，TgAb ≥ 115 IU/mL）。最终进入参考值制定人数：妊娠早期1 849人，妊娠中期2 158人。

采用自制的孕产期母婴健康记录表进行问卷调查，内容包括一般社会人口学特征、妊娠相关情况及疾病史等。并由专业人员对受试者进行体格检查，于孕早期（孕早期调查在孕妇首次产检并纳入队列后即进行）、孕中期（孕中期调查在孕妇孕24～28周常规产检时进行）采集血样，离心取上清于 – 80 ℃冰箱保存，直至检测TSH、FT₄、TT₄、TT₃、TPOAb、TgAb指标时取出。采用罗氏诊断公司全自动电化学发光免疫分析系统（Cobas e 411）检测，试剂盒由罗氏诊断产品（上海）有限公司提供。血清TSH、FT₄、TT₄、TT₃的检测灵敏度分别为0.005 mIU/L、0.300 pmol/L、5.4 nmol/L、0.300 nmol/L。各检测指标的组间、组内CV均 < 10 %。研究对象均签署知情同意书，且本研究通过了安徽医科大学伦理委员会的审批（批号20131195）。

所有数据处理均采用SPSS 16.0软件。采用中位数、百分位数P_2.5和P_97.5来描述分析血清TSH、FT₄、TT₄、TT₃的分布情况和参考值范围。对正态分布的变量用 $\bar x \pm s$ 表示[如年龄、孕前体质指数 （body mass index，BMI）]，组间两两比较采用独立样本t检验，多组间比较应用方差分析（Bonferroni法）。对于偏态分布的TSH、FT₄、TT₄、TT₃采用中位数进行描述，组间比较采用非参数检验（Mann-Whitney test）。相关分析采用Spearman秩相关检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

共2 378名孕妇纳入此次分析，孕妇年龄为18～39岁，平均（25.90 ± 3.43）岁；妊娠早期时平均孕周为（10.03 ± 2.16）周，孕前体质指数均值为（20.57 ± 2.66） kg/m²。孕妇文化程度本科及以上占26.62 %（633/2 378）；89.70 %（2 133/2 378）的孕妇是初产妇；42.77 %（1 017/2 378）的孕妇家庭人均月收入维持在2 500～4 000元。排除TPOAb阳性者后，妊娠早期进入分析为1 849人，妊娠中期为2 158人。

妊娠早期血清TSH、TT₃水平低于中期，FT₄、TT₄水平高于中期，差异均有统计学意义（P < 0.001）。

表 1

表 1 妊娠早期与中期甲状腺激素参考值范围 孕期 人数 TSH（mIU/L） FT4（pmol/L） TT4（nmol/L） TT3（nmol/L） 中位数 P2.5 P97.5 中位数 P2.5 P97.5 中位数 P2.5 P97.5 中位数 P2.5 P97.5 妊娠早期 1 849 1.48 0.02 4.94 16.86 13.20 23.85 154.10 104.60 235.20 2.32 1.54 3.40 妊娠中期 2 158 2.44 0.79 6.22 11.95 9.18 15.24 134.30 89.11 186.32 2.53 1.72 3.48 Z值 – 24.459 – 51.368 – 22.819 – 13.531 P值 < 0.001 < 0.001 < 0.001 < 0.001

表 1 妊娠早期与中期甲状腺激素参考值范围

血清TSH中位数在妊娠6～7周为1.94 mIU/L，高于8～13周的1.42 mIU/L；妊娠24～28周TSH水平无明显变化（2.41～2.63 mIU/L）；FT₄中位数从妊娠6周的17.52 pmol/L至妊娠13周的16.35 pmol/L，呈逐渐下降趋势；妊娠24～28周血清FT₄水平基本稳定在11.88～12.01 pmol/L；血清TT₄中位数从妊娠6周的130.55 nmol/L增加至13周的165.95 nmol/L，24～28周保持稳定的低水平状态（131.00～138.25 nmol/L）；TT₃中位数变化趋势与TT₄相似，从妊娠6周的1.99 nmol/L到妊娠13周的2.60 nmol/L，逐渐增高，妊娠24～28周维持稳定（2.51～2.55 nmol/L）。

妊娠早期时，血清TSH与FT₄、TT₄、TT₃呈显著负相关（r分别为 – 0.414、– 0.275、– 0.134，P < 0.001），TT ₄与FT₄、TT₃呈显著正相关（r分别为 0.537、0.649，P < 0.001）。在妊娠中期，TSH与FT ₄、TT₄相关性比较弱（r分别为 – 0.061、– 0.054，P < 0.01），与TT ₃没有相关性，但TT₄与FT₄、TT₃依然呈显著正相关（r分别为0.731、0.465，P < 0.001）。TSH在妊娠早期与中期呈显著正相关性（ r = 0.591，P < 0.001），在血清FT ₄ 、TT₄、TT₃中也发现了类似的正相关（r分别为0.447、0.537、0.532，P < 0.001）。

建立安徽省马鞍山地区孕妇妊娠早期与中期甲状腺激素参考值范围对当地临床检测、诊断和治疗孕期甲状腺功能异常十分重要。TSH是诊断甲状腺功能障碍最灵敏的检测指标^[15]，国外妊娠期甲状腺激素参考值研究中，TSH参考值范围接近美国甲状腺学会（American Thyroid Association，ATA）指南的推荐值（妊娠早期：0.1～2.5 mIU/L、妊娠中期：0.2～3.0 mIU/L、妊娠晚期：0.3～3.5 mIU/L）；但国内的大多数研究表明，中国孕妇血清TSH浓度参考值范围明显高于ATA指南的推荐值。这可能与种族、妊娠周期、地理位置、碘营养状况、检测方法等有关^{[13, 16 – 17]}。

本研究显示，TSH的参考值区间比ATA指南和多数研究的参考值区间宽^{[4, 10 – 12, 18 – 23]}，且妊娠早期TSH下限值（P_2.5）较低（0.02 mIU/L），因此，使用非妊娠妇女的参考值范围可能会导致低TSH水平孕妇的错误分类^[8]。目前，关于亚洲人群的甲状腺激素参考值范围的研究相对较少。已有的研究表明，亚洲人群的TSH上限值（P_97.5）高于非裔美国人群^{[12 – 14, 24 – 25]}。本研究中，TSH浓度中位数在妊娠早期低于妊娠中期，这与国内外以往的研究结果一致^{[4, 10, 12 – 14, 18, 26]}。妊娠早期TSH参考值范围接近Yan等^[14]在天津进行的研究（0.03～4.51 mIU/L），但其上限值（P_97.5）高于中国郑州（3.96 mIU/L）^[12]和浙江（3.78 mIU/L）^[4]，低于印度人群的报道值^[24]。本研究还发现，血清TSH浓度中位数从妊娠8周开始到妊娠13周维持在较低水平，与妊娠6～7周相比差异有统计学意义。TSH的总体变化趋势与Laurberg P等^[27]的研究结果相似，但与Li C等^[23]以妊娠7周为界划分妊娠早期参考值范围的研究略有不同，这种差异可能是由于本研究未检测妊娠6周以前的相关数据。同时，两者研究设计不同，Li C等^[23]研究对象是孕4周孕妇，每周检测甲状腺功能并随访到孕12周；本研究对象是队列研究的基线孕妇，首次纳入时是孕6～13周。TSH水平在妊娠早期的这种变化趋势可能是由于人绒毛膜促性腺激素（human chorionicgonadotrophin，HCG）的作用^[28]，妊娠早期，HCG逐渐升高对TSH受体有轻微的刺激作用，从而抑制TSH的合成。

FT₄、TT₄、TT₃也是衡量甲状腺功能的指标。临床上判断甲状腺功能减退、低T₄血症或亚临床甲状腺功能减退时，FT₄和TT₄是重要的检测指标^[29]，但FT₄在诊断亚临床甲状腺功能减退时特异性比TT₄略高^[30]。妊娠早期，孕妇雌激素水平的增加刺激了甲状腺结合球蛋白（thyroid-binding globulin，TBG）的升高，妊娠8～12周时，TBG水平达到非妊娠的2～3倍^[31]，使与TBG结合的非亲水性T₄和T₃的浓度明显升高，这时TT₄不能准确反映循环甲状腺激素水平^[9]。所以，妊娠期TSH和FT₄作为甲状腺功能评估指标可以有效地衡量甲状腺功能状态。本研究显示，FT₄中位数在妊娠早期高于妊娠中期，这与以往报道的结果一致^{[4, 12, 18, 26]}，且早期时随着孕周的增加呈下降趋势。妊娠中期FT₄中位数为11.95 pmol/L，相比于早期（16.86 pmol/L）下降29.12 %。在张晓梅等^[29]的研究中，这种下降幅度可以达到31.40 %（妊娠36周与妊娠8周比较）。

本研究在美国临床生物化学学会指南推荐方法的基础上，排除了不良妊娠结局及产科并发症等因素的影响，按照当地自身情况确立了严格的入选和排除标准。采用全自动电化学发光免疫法（具有灵敏度高、特异性强以及线性范围宽等特点^[32]）进行血清TSH、FT₄、TT₄、TT₃、TPOAb和TgAb的检测分析，建立了适用于马鞍山地区的妊娠期甲状腺激素参考值范围。但种族、检测方法与仪器以及人群纳入标准等的不同，均会导致结果的多样性，未来需要更多的同类研究来确认本研究的准确性，医务工作者也应根据当地情况合理地应用这些参考值。另外，妊娠期甲状腺功能受碘营养状况影响，本研究未检测尿碘相关数据，虽然1996年我国开始实施全民食盐加碘^[33]，已有的研究也报道安徽马鞍山是碘充足地区^[34]，但仍需进一步研究加以证实。本研究的另一不足之处是没有完整的孕周数据，且缺乏血清FT₃的检测及妊娠晚期甲状腺激素的参数值。