人体肠道中寄居着数量庞大、种类繁多的细菌，目前认为人体肠道中细菌的数量大约是人体细胞数量的1.3倍，大约有39万亿个肠道细菌^[1]。在正常情况下，人体肠道中的不同种类细菌按照一定的比例构成，各细菌间互相制约、互相依存，形成一种生态平衡。研究发现，使用抗生素、膳食改变等多种因素可引起肠道菌群的组成发生改变，导致肠道菌群稳态降低，即所谓的“肠道菌群失调”（gut dysbiosis）^[2]。近年来，肠道菌群与人类健康的关系日益受到医学界的高度重视，越来越多的研究证据表明，肠道菌群失调与人类多种疾病的发生密切相关，如炎症性肠病、肠易激惹综合征、系统性自身免疫性疾病等^[3]。此外，肠道菌群失调在肥胖、2型糖尿病、代谢综合征等与膳食密切相关的代谢性疾病发生中也起着重要作用^{[4 – 5]}。早已证实长期高脂膳食可导致肥胖、2型糖尿病、心血管疾病等代谢性疾病，新近研究表明，高脂膳食还可对认知功能产生不良影响^[6]。已有研究发现，在膳食诱导的肥胖状态下，认知功能受损与肠道菌群失调之间的关系密切^{[7 – 8]}。众所周知，膳食因素对肠道菌群的组成有着十分重大的影响^{[2, 4, 9 – 10]}。因此，肠道菌群失调亦在高脂膳食导致的认知功能损害中扮演了重要角色。本文拟就高脂膳食、肠道菌群与认知功能的关系进行研究，并对高脂膳食、肠道菌群影响认知功能的可能机制进行综述。

已有动物实验研究证据表明，长期高脂膳食可对认知功能产生不良影响，对认知功能损害的表现包括焦虑或抑郁样症状、学习和记忆障碍和抑制过程改变等，而这些认知功能损害症状的出现意味着大脑的海马和额叶发生了相应改变^[11–12]。许多研究结果表明，海马及额叶的改变与海马中的脑源性神经营养因子（brain derived neurotrophic factor，BNDF）的表达水平下降有关。BNDF由大脑皮层神经元释放，是维持大脑纹状体神经元存活的关键分子。由于BNDF在阿尔茨海默病和亨廷顿病患者中的表达水平降低，因此BNDF可能在应激调节和情绪障碍中发挥了重要作用。BNDF通过突触蛋白1和环磷酸腺苷反应元件结合蛋白（cyclic AMP-response element binding protein，CREB）调节突触的可塑性，因此突触蛋白1、CREB等调节蛋白与学习记忆功能有关联^[13]。研究发现，持续的高脂膳食可导致BNDF、突触蛋白1、CREB、轴突生长的重要调节蛋白生长相关蛋白–43（growth associated protein 43，GAP-43）的表达水平下降，而这些蛋白表达水平的降低可能是由于高脂膳食导致大脑中活性氧（reactive oxygen species，ROS）增加而引起的^[14]。新近的一些研究结果表明，上述调节蛋白水平下降可导致空间学习记忆能力降低，海马、外周皮质和前额皮质中的树突棘密度减少，以及CA1突触的长时程增强（long termpotentiation，LTP）降低^{[15 – 16]}。此外，长期的高脂膳食还可导致神经细胞的再生能力下降，这很大可能是由于高脂膳食导致脂质过氧化产物丙二醛（malondialdehyde，MDA）水平增加而引起的，因为MDA对神经元祖细胞具有明显的毒性作用，进而抑制神经细胞再生。高脂膳食引起血脑屏障（blood brain barrier，BBB）功能障碍也被认为是其损害认知功能的机制之一，BBB功能障碍与阿尔茨海默病的发生发展有关联。新近研究发现，高脂膳食可导致BBB的通透性增加，降低瘦素和饥饿激素通过BBB的主动转运速率^[17]。

动物实验研究为长期高脂膳食引起认知功能损害提供了直接证据。Zemdegs等^[11]采用旷场实验、悬尾实验、陌生环境摄食抑制实验等方法观察了长时间高脂喂养对小鼠行为学的影响，结果显示，雄性C57/Bl6小鼠给予高脂饲料16周后出现了明显的焦虑样和抑郁样症状。Fu等^[18]研究发现，高脂饲料喂养雄性SD大鼠6个月后，自发交替行为的百分率较对照组显著上升，同时对新物体识别的探索时间显著低于对照组，表明长时间的高脂饮食可导致海马依赖性的认知功能损害。此外，肥胖是长期高脂膳食的最常见后果之一，因而肥胖人群也是研究高脂膳食与认知功能关系的重要对象。在人群研究中发现，肥胖对儿童的认知功能有明显影响^[19]。有学者探讨了听觉P300事件相关电位在青春期前肥胖儿童中的变化特征，P300事件相关电位反映了声音刺激条件下脑波反应的幅度和认知水平高低，研究结果显示肥胖儿童P300波幅降低，潜伏期延长，提示认知水平下降^[20]。此外，肥胖儿童如果同时伴有胰岛素抵抗状态会进一步加剧认知功能损害，体质指数（body mass index，BMI）是肥胖的常用评价指标之一，BMI与前额抑制性控制、一般心理能力和视觉空间组织能力呈负相关^[21]。Khan等^[22]综述了儿童肥胖与认知功能的相关研究成果，他们认为认知功能下降会影响肥胖，而肥胖不会导致认知功能下降。他们发现儿童2岁时的前额抑制控制不良可作为5岁半时发生肥胖的预测指标，4岁时认知功能良好的儿童与其6岁时的健康体重密切有关，结果表明认知和自我调节的发育不良可能是童年期肥胖发生的原因之一。有研究结果显示，儿童的体重增加与冲动性有关联，冲动性可导致饮食行为异常，这可能是引起儿童肥胖发生的原因^[23]。在成年人中研究发现，肥胖个体在执行功能测试中的表现明显降低，暗示其计划及解决问题的能力下降和心理弹性不良。此外，肥胖的年轻人似乎具有更高的冲动性，这可能是导致其选择高脂等不良膳食的原因，当然这也可能是由于高脂膳食引起的后果^[24]。另有研究发现，肥胖与脑体积减少密切有关，特别是在海马、前扣带皮层和前额皮质等与冲动性有关联的脑区域，这可能是肥胖导致冲动性行为的原因。

上述研究结果分析表明，高脂膳食与认知功能存在双向交流的关系。导致肥胖的高脂膳食可引起认知功能损害；相反，认知功能障碍可引起饮食行为异常，选择高脂等不良膳食，继而导致肥胖。

肠道菌群中 > 99 %的细菌隶属于厚壁菌门和拟杆菌门。厚壁菌门和拟杆菌门主要由厌氧菌组成，对宿主的食物消化有一定的帮助作用 ^{[4, 25]}。膳食因素对肠道菌群组成起着重要调节作用，如膳食纤维可增加肠道益生菌数量^[26]。有研究发现，在西方膳食模式（高脂肪膳食）人群中厚壁菌门与拟杆菌门的比值随年龄增长而发生改变，该比值在婴儿、成年人、老年人中分别为0.4、10.9、0.6^[27]。许多研究表明，长期高脂膳食与肠道菌群改变或肠道菌群失调有关联^{[28 – 29]}。膳食组成一旦发生改变，在24 h内就会对肠道菌群组成产生影响^[9]。一些研究报道指出，长期的高脂膳食可增加厚壁菌门与拟杆菌门的比值，并且这一比值的改变与肥胖发生有关联^{[9, 25, 30 – 31]}。不同类型的膳食脂肪和碳水化合物对肠道菌群组成的影响也不一样。研究发现，代谢综合征的危险人群进食高脂膳食时，其肠道菌群的多样性会下降；进食高糖、低脂膳食时，粪便中的双歧杆菌属数量显著增加；进食高血糖生成指数（glycemic index，GI）的高糖膳食与粪便中拟杆菌门数量增加有关，而进食低GI的高糖饮食则引起粪便中普拉梭菌数量增加^[29]。拟杆菌主要对宿主肠道中的膳食来源非消化碳水化合物及宿主来源的多糖进行发酵，这与拟杆菌基因组中含有较多的编码碳水化合物代谢相关蛋白的基因有关^[10]。但另外一些研究却发现，高糖膳食导致拟杆菌门数量降低^{[25, 30 – 31]}。以上结果表明，不同类型膳食可通过影响肠道的某些特异细菌进而引起肠道菌群组成发生变化，并且膳食对肠道特异细菌的影响具有个体差异性。

以植物性食物为主或以动物性食物为主的不同膳食模式对肠道菌群的影响也有研究报道^[32]。短期进食完全的动物性膳食或完全的植物性膳食均可导致肠道细菌基因表达发生快速改变。完全的动物性膳食可导致耐受胆酸的细菌数量增加，如拟杆菌属细菌、嗜胆菌属细菌，而发酵膳食植物性多糖的细菌数量降低，如厚壁菌门细菌。沃氏嗜胆菌是一种厌氧、不分解糖、耐受胆酸的革兰阴性细菌，沃氏嗜胆菌的数量增加与宿主的肠道炎症状态包括阑尾炎和炎症性肠病有关联^{[32 – 33]}。这些研究结果提示，以动物性食品为主的膳食可通过促进肠道中主要分解蛋白质的细菌生长，进而导致宿主发生肠道炎症相关疾病的风险增加。

由上分析可见，膳食对宿主肠道菌群的组成起着重要调节作用。不同的膳食通过增加或减少一些特异的肠道细菌数量，继而引起肠道菌群组成发生改变。长期的高脂膳食改变厚壁菌门与拟杆菌门的构成比例，引起肠道菌群失调。

高脂膳食是导致肥胖、胰岛素抵抗和慢性低度系统性炎症的危险因素。肥胖诱导的炎症与认知功能改变密切有关^[34]。尽管慢性系统性炎症在中枢神经系统功能改变中的作用已经有大量的研究报道，但对于肠道菌群组成在其中的作用还知之甚少。近年研究发现，内脏高敏感、焦虑、学习与记忆、精神分裂症和自闭症样行为等多种认知表现与肠道菌群组成的改变有关联^{[8, 35 – 36]}。Kang等^[37]研究发现，高脂饮食喂饲的肥胖小鼠较对照组小鼠表现出更高的焦虑水平，焦虑水平增加和认知水平下降与厚壁菌门、拟杆菌门和变形菌门的细菌数量呈正相关，而毛螺科菌家族的细菌数量与焦虑降低有关。O'Mahony等^[38]研究发现，新生小鼠给予抗生素万古霉素治疗可出现内脏高敏感症状，同时肠道菌群的组成谱发生改变。生命早期的万古霉素暴露可导致肠道菌群的多样性下降，但是变形菌门的细菌数量会增加；细菌定植的破坏可导致雄性大鼠持续存在内脏高敏感，而两种性别大鼠的焦虑水平和Morris水迷宫测试的认知表现都没有明显差异。该研究还发现，生命早期暴露万古霉素对系统性细胞因子水平、应激激素水平、大鼠体重都没有明显影响。因此，抗生素暴露并不是通过炎症途径来改变认知功能的。在另外一项研究中发现，给小鼠喂饲益生菌长双歧杆菌1714后，小鼠在物体识别测试和Barnes迷宫测试中的表现提升，表明小鼠的学习和记忆能力提高，而另外一种益生菌短双歧杆菌1205对小鼠认知功能并没有提升效应^[36]，结果提示益生菌对认知功能的作用具有菌株特异性。

无菌（germ free，GF）小鼠是研究肠道菌群与疾病关系的利器。Gareau等^[39]研究发现，GF小鼠与正常小鼠比较，GF小鼠背海马功能降低，出现记忆功能障碍，表现为物体识别测试和T迷宫测试中的表现下降，但给予益生菌治疗可以阻止GF小鼠的记忆功能障碍，提示肠道菌群在海马依赖的记忆形成中起着重要作用。已有研究证实，肠道菌群对下丘脑–垂体–肾上腺（hypothalamus-pituitary-adrenal，HPA）轴有重要影响，而HPA的过度活跃与抑郁有关^[40]。此外，肠道菌群组成的改变与一些基于免疫的神经性失调有密切关系^[41]。Berer等^[42]在自身免疫性脑脊髓炎小鼠模型中研究发现，肠道细菌和内源性的自身抗原髓鞘少突胶质细胞糖蛋白可以激活特异性辅助T细胞和产生自身抗体的B细胞。日本学者研究发现，一些多发性硬化（multiple sclerosis，MS）患者存在肠道菌群失调现象，表现为属于梭状芽孢杆菌XIVa、IV和拟杆菌门的专性厌氧菌数量增加^[43]。

新近提出的“肠道菌群–肠–脑轴”（microbiota-gut-brain axis）观点认为肠道菌群是通过肠–脑轴影响宿主认知功能的。肠–脑轴是肠和脑之间的交流系统，由神经、免疫、生化和内分泌4条途径构成。首先是通过迷走神经的交流途径，迷走神经是复合神经，既有传入神经，也有传出神经，它在脑与肠道的信号交流中扮演了重要角色。Goehler等^[44]研究发现，肠道内定植肠道致病菌空肠弯曲杆菌后，迷走神经传入脑区c-Fos（神经元激活的标志）的表达增加，同时小鼠出现明显的焦虑行为。此外，有研究发现益生菌长双歧杆菌NCC3001对结肠炎小鼠焦虑行为的改善作用在迷走神经切断后消失，提示益生菌对焦虑行为的改善作用是由迷走神经介导的^[45]。

其次，免疫系统在肠与脑的交流系统中发挥了重要作用。抑郁症患者血清中促炎症因子如白细胞介素–1（interleukin-1，IL-1）、白细胞介素– 6（interleukin-6,IL-6）和肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）水平升高与抑郁症状密切相关。IL-1、IL-6可刺激促肾上腺皮质素释放激素（corticotrophin releasing hormone，CRH）的释放，CRH作为HPA轴的调节因子与抑郁有关联。因此，炎症直接与抑郁有关联。宿主的天然免疫受体可识别肠道细菌细胞壁的结构性成分如脂多糖（lipopolysaccharides，LPS）进而导致促炎症因子的分泌增加^[46]，这可以解释肠道菌群是如何通过炎症途径引起认知功能损害的。慢性的肠道免疫激活与肠道屏障的完整性受损和系统性炎症反应增加有着密切联系^[28]。一些研究发现，补充益生菌可以通过增加肠粘膜细胞中紧密连接蛋白的表达水平进而改善肠道屏障的完整性^{[47 – 48]}。在自发性的小鼠结肠炎模型中研究发现，应用益生菌植物乳杆菌治疗可以减轻结肠上皮的屏障功能障碍^{[48 – 49]}。由于系统性炎症是肥胖发生的重要危险因子，提示肠道菌群改变可能是联系系统性炎症、肥胖和中枢神经系统功能障碍的纽带。

生化途径也是肠–脑轴交流的机制之一。肠道细菌可产生许多对中枢神经系统有影响的代谢产物，如 D–乳酸盐、氨和短链脂肪酸^[50]。在伴有认知功能障碍和神经性缺陷的慢性疲劳综合征（chronic fatigue syndrome，CFS）患者粪便中产生D–乳酸盐的肠球菌属和链球菌属的细菌数量增加，表明D–乳酸盐可能对认知功能有调节作用^[51]。另有研究发现，CFS患者肠道屏障受损与血清中的D–乳酸盐水平增加有关^[52]。这些研究结果提示产生D–乳酸盐的细菌数量增加和肠道屏障功能受损可导致脑功能障碍。特别值得关注的是，乳杆菌属中的一些可产生D–乳酸盐的菌株作为益生菌使用时，可引起中枢神经系统功能的损害，特别是在短肠综合症患者中更容易发生^[53]。Munakata等^[54]研究报道一个5岁女孩使用益生菌制品乳酶生治疗后发生了乳酸中毒。因此，D–乳酸盐可能具有神经毒性效应，肠道菌群中存在产生D–乳酸盐的细菌可能对认知功能产生不良影响。

细菌分泌的脲酶可催化尿素水解为氨和二氧化碳，而氨是一种神经毒性分子。血液中氨水平升高的状态称为高氨血症，可导致血脑屏障的完整性受损，脑内神经递质5 – 羟色胺和多巴胺、假性神经递质章鱼胺和苯基乙胺的产生异常 ^[55]。因此，肠道菌群中存在产生脲酶的细菌可能对中枢神经系统产生不良影响。此外，短链脂肪酸如乙酸、丙酸和丁酸作为肠道细菌的发酵产物在宿主肠道免疫稳态调节中发挥了关键作用。丙酸可促进调节性T细胞的发育，调节性T细胞具有抗炎症作用，同时可以阻止肠粘膜组织的过度炎症反应^{[56 – 57]}。然而，Macfabe等^[58]认为丙酸与自闭症样行为有关联。他们发现在成年大鼠脑室内注射丙酸可以引起大鼠行为障碍如异常运动、认知缺陷、重复刻板兴趣和社交障碍，并且这些行为障碍与神经炎症有关联，提示短链脂肪酸引起行为障碍是由炎症介导的。另有研究发现，自闭症候群（autism spectrum disorder，ASD）儿童与正常儿童比较，其粪便中的乙酸、丁酸、异丁酸、戊酸、异戊酸等短链脂肪酸水平显著升高^[59]。

肠道细菌可合成神经递质，并在肠–脑轴交流中发挥作用。研究发现，一些肠道菌株可以产生γ–氨基丁酸（γ–aminobutyric acid，GABA）、五羟色胺、多巴胺、肾上腺素和去甲肾上腺素、组胺等神经递质，这些神经递质可以通过肠道神经系统传入大脑，进而对认知功能产生正面或负面的影响^[60]。

长期的高脂膳食可导致肠道菌群失调，而肠道菌群又可以通过肠–脑轴的迷走神经、免疫、生化和内分泌4条途径对认知功能产生影响。虽然肠道菌群失调在高脂膳食影响认知功能中的作用已被认可，但其他的膳食类型对肠道菌群、认知功能的影响还有待于进一步深入研究，这些科学问题的阐明对于指导人群合理膳食、降低神经精神疾病发生风险具有重要的实际应用意义。