高血压是全球面临的重大公共卫生问题之一，也是最常见的严重影响我国居民身体健康和生活质量的慢性病之一，其危害的主要原因为高血压导致的心、脑、肾和周围血管等靶器官损伤^{[1 – 4]}。目前我国约有高血压患者2.66亿人口，这一形势将随着我国人口老龄化的加速而越来越严峻。高血压的治疗主要为口服用药，血压控制在合理范围内将使患者获得最大的收益；实际生活中，超过50 %的高血压患者需要联合使用两种或两种以上药物才能将血压控制在合理范围内。2001年，世界卫生组织首次提出了固定剂量复方制剂（fixed-does combination，FDC）的理念，这促使单片复方制剂（single-pill combination，SPC）得以发展推广。近年来，人们对合理用药的需求越来越强烈^{[5, 6]}，伴随FDC和SPC临床应用的增多，相关的证据也越来越多，为进一步明确复方制剂缬沙坦–氨氯地平降压治疗的疗效和不良反应，为临床用药和政策制定提供参考依据，本研究对复方制剂缬沙坦-氨氯地平的临床应用作系统评价，结果报告如下。

随机对照试验、自身前后对照试验、队列研究、病例对照研究，语种不限。

参照循证实践中PICO原则：P，符合1999 年WHO/ISO高血压诊断标准的原发性高血压患者；I，使用缬沙坦–氨氯地平复方制剂；C，使用其他口服降压药物；O，降压疗效、各类不良反应^[7]。降压疗效依据为《中国高血压防治指南2016版》规定：显效，舒张压下降 > 20 mmHg或下降 < 10 mmHg（1 mmHg = 0.133 KPa），但已达到血压正常范围；有效，舒张压下降 > 10～19 mmHg或下降 < 10 mmHg，但不在血压正常范围内；无效，不满足显效和无效的标准。

研究类型为综述、个案报道、动物试验；患者为恶性或继发性高血压，患者患有严重的心、脑并发症，患者有肝、肾功能异常，患者患有糖尿病，患者患有没有完全行为能力的精神疾病。

采用计算机检索Cochrane图书馆、Web of Science、PubMed、Embase、维普数据库、万方数据库、中国知网，同时辅以手工检索获得相关文献；采用的中文关键词为：高血压，缬沙坦，氨氯地平，复方制剂，英文关键词为：hypertension，valsartan，amlodipine，fixed-dose combination，fixed combination；文献发表时间为1997年至2017年；根据文献的参考文献作回溯性检索和引文检索。

^{[8 – 10]}文献信息筛选由2 名评价人员分别按照统一要求独立完成，通过对文献全文的阅读，采集下列信息:文献作者、出处、发表年份、研究类型、研究对象、患者特征、结局指标、组别设置、文献质量判断指标。当文献信息收集不完整时，尽量与原文作者取得联系并获取所需数据。文献质量判断依据Cochrane Reviewer’s Handbook 5.3版的要求：① 评估随机方法；② 评估分配方案；③ 评估分组盲法的应用；④ 评估结果分析盲法的应用；⑤ 评估数据结果的完整性；⑥ 评估研究结果的选择性；⑦ 评估其他偏倚。文献质量分级：A级，提示各种偏倚发生的可能性最小；B级，提示各种偏倚发生的可能性中等；C级，提示各种偏倚发生的可能性最大。文献质量评估时，剔除研究质量差、结果重复、信息量无法补充齐全的文献；文献质量评估结果有争议时，由第三评价员共同商讨判定。

数据结果以RevMan 5.3 软件进行分析，定性数据以比值比（OR）及其95 %可信区间（95 % CI） 表示效应量^[8]；研究结果的异质性采用χ²检验判断，水准设为0.10，计算I²及P值，当I² ≤ 50 %、P ≥ 0.1时，表示纳入的研究结果之间无异质性，或存在异质性的可能性较低，Meta分析采用固定效应模型 ；当I² > 50 %、P < 0.1时，表示纳入的研究结果之间存在异质性，Meta分析采用随机效应模型，并采用敏感性分析判断Meta分析结果的稳定性；研究结果的发表偏倚以漏斗图进行评估。

根据文献检索策略，初步检索到复方制剂缬沙坦–氨氯地平治疗原发性高血压文献 278篇，剔除重复文献149篇，按照文献的纳入和排除标准，通过阅读文献的题目，排除文献30篇；通过阅读文献摘要，排除文献41篇；通过阅读文献全文，排除文献33篇；最终纳入Meta分析文献 25篇，其中英文文献6篇，中文文献19篇。

纳入分析的25篇文献中，合计高血压患者23 761例，其中英文6篇，中文19篇。16篇文献研究中统计并报道了复方制剂缬沙坦–氨氯地平治疗原发性高血压的总有效率，共计患者数2 294例；19篇文献研究中统计并报道了复方制剂缬沙坦–氨氯地平治疗原发性高血压过程中出现的不良反应，共计患者数22 858例。纳入分析的文献质量分级中，质量Ａ级10篇，质量Ｂ级10篇，质量Ｃ级5篇。

合计16篇研究报道了复方制剂缬沙坦–氨氯地平的降压疗效^{[11 – 26]}，其中英文文献1篇，中文文献15篇，对结果进行异质性检验，提示存在异质性（I² = 51 %，P = 0.01），故采用随机效应模型进行数据分析，结果表明复方制剂缬沙坦–氨氯地平的降压疗效优于其他降压药物（90.62 % vs 75.58 %），差别具有统计学意义[合并OR = 2.98，95 % CI（2.02～4.40），P < 0.001]，见 图2。敏感性分析结果显示，差别具有统计学意义[合并OR = 3.10，95 % CI（2.42～3.97），P < 0.001]，提示合并性分析结果稳定可靠。

图 1

图 1 复方制剂缬沙坦–氨氯地平降压疗效的Meta分析森林图

图 2

图 2 复方制剂缬沙坦–氨氯地平降压治疗出现不良反应的Meta分析森林图

合计19篇文献报道了复方制剂缬沙坦–氨氯地平治疗原发性高血压的不良反应发生情况^{[11 – 14, 17, 19, 20, 23, 25 – 35]}，其中英文文献5篇，中文文献14篇，对结果进行异质性检验，提示存在异质性（I² = 62 %，P < 0.001），故采用随机效应模型进行数据分析，结果表明复方制剂缬沙坦–氨氯地平的不良反应发生率高于其他降压药物（17.58 % vs 16.50 %），差别具有统计学意义[合并 OR = 0.66，95 % CI（0.50～0.87），P = 0.003]，见图3。敏感性分析结果显示，差别具有统计学意义[合并OR = 0.83，95 % CI（0.77～0.91），P < 0.001]，提示合并性分析结果稳定可靠。

发表偏倚是开展Meta分析和系统评价时不可避免的问题^{[8 – 10]}，图3为复方制剂缬沙坦–氨氯地平降压疗效的Meta分析漏斗图，图4为复方制剂缬沙坦–氨氯地平降压治疗出现不良反应的Meta分析漏斗图，二者均不完全对称，提示复方制剂缬沙坦–氨氯地平治疗原发性高血压的疗效和不良反应的Meta分析均可能存在发表偏倚。

图 3

图 3 复方制剂缬沙坦–氨氯地平降压疗效的Meta分析漏斗图

图 4

图 4 复方制剂缬沙坦–氨氯地平降压治疗出现不良反应的Meta分析漏斗图

目前，FDC和SPC的使用已经被世界很多国家的抗高血压指南所推荐，主要原因为FDC和SPC能够改善患者的依从性、并减轻患者的经济负担；但因为高血压患者合并心血管的危险因素不同，故常需对患者进行个体化治疗，此时FDC和SPC固有的特征则不完全满足个体化医疗的需求。本研究结果表明，复方制剂缬沙坦–氨氯地平的降压疗效优于对照组的降压药物，但其产生的不良反应高于对照组的降压药物。

我国常用的一线降压药物主要包括钙通道阻滞剂（CCB）、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体阻滞剂（ARB）、利尿剂和 β 受体阻滞剂，临床上的联合使用可有多种组合方式，但不同的联合用药其治疗效果、患者耐受性、对靶器官的保护差异明显，因此实际应用的地位也不同，美国高血压学会指南推荐的联合用药方案包括: ACEI-利尿剂、ARB-利尿剂、ACEI-CCB、ARB-CCB。《中国高血压防治指南2016版》指出，加强上述药物组成的FDC的使用，将提高患者的依从性，使患者服药更加便捷，同时可提高降压疗效，降低不良反应的发生。复方制剂缬沙坦–氨氯地平属于ARB-CCB类的药物组合，缬沙坦能够选择性的抑制血管紧张素1 型受体，通过扩张动脉和静脉发挥降压作用；氨氯地平属于长效的CCB类药物，可通过直接扩张动脉而发挥降压作用；复方制剂缬沙坦–氨氯地平正是发挥二者作用机制互补的优势，以缬沙坦消除氨氯地平常见的踝部水肿的副作用，达到增强降压疗效、降低不良反应的目的。

本研究纳入分析的文献结果中，对于复方制剂缬沙坦-氨氯地平治疗高血压的疗效和不良反应的判断均为计数资料，其Meta分析的结果为复方制剂缬沙坦-氨氯地平的临床推广和证据的使用者提供了直观的参考依据；而对于不良反应的分析，采用的是咳嗽、水肿、心悸、头晕、胃肠道不适、面部潮红等各类不良反应的合计粗率，纳入分析的文献中均无严重不良反应的报道，故提示在临床使用复方制剂缬沙坦-氨氯地平时需加强对相应不良反应的用药教育，消除患者的心理负担，提高用药的依从性；对于降压疗效的判断标准中，文献检索过程中亦可见以计量资料表示的证据，本课题组后续研究将进一步探讨。循证医学源起于流行病学，近年来作为一种方法学而得以迅速发展，其以当前最佳证据为依托，系统评价需要解决的临床各类问题，弥补了单个研究样本量不足、统计效能较低的缺陷，提高了研究结论的可信程度^[7–10]；但由于其研究结论基于可获得的已经发表的文献，故发表偏倚对于结论的影响较大，而且人类的认知程度亦在一定程度上限制了结论的推广；因此本研究的结果尚需进一步的药物流行病学研究确认。