由人类不合理应用抗菌药物所带来的细菌耐药发展已成为全球健康的重大挑战。我国政府一直关注细菌耐药问题，在最新出台的《国家卫生计生委办公厅关于进一步加强抗菌药物临床应用管理遏制细菌耐药的通知》（国卫办医发[2017]10号）中，提出对碳青霉烯类抗菌药物实施严格管理措施^[1] 。碳青霉烯类抗菌药物被誉为“最后一道防线”，是治疗产超广谱 β 内酰胺酶（extended-spectrum beta-lactamase，ESBL）耐药菌的主要选择^[2]。近年来，由于耐药菌的不断发展，肺炎克雷伯菌与鲍曼不动杆菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率有显著上升^[3] ，已严重威胁到临床用药与健康安全。在我国，三级医院患者接诊量大，危重症者较多，有必要分析碳青霉烯类抗菌药物在三级医院应用现状及趋势，为促进临床合理用药，控制耐药菌发展提供建议。为此本研究对2011年1月—2014年12月全国151所三级综合医院住院患者碳青霉烯类抗菌药物应用情况进行分析，结果报告如下。

本研究数据资料来源于国家抗菌药物临床应用监测网（Center for Antibacterial Surveillance，CAS）中2011年前加入的192所“监测网中心成员单位”，剔除缺失个别季度住院人天数数据的医院41所，剩余151所。151所医院分属30个省（市、自治区），主要收集的数据为不同省份每季度住院患者抗菌药物通用名、规格、金额、用量、收治人天数等信息。统计时间为2011年1月—2014年12月。

药物分类按照世界卫生组织药物统计方法整合中心指定并定期发布的药物解剖学、治疗学及化学（Anatomical Therapeutic Chemical，ATC）分类体系标准^[4]，碳青霉烯类抗菌药物ATC-4编码为J01DH，我国医院使用品种包括美罗培南（ATC5编码为J01DH02），厄他培南（J01DH03），比阿培南（J01DH05），亚胺培南/西司他丁（J01DH51）和帕尼培南（J01DH55）。药物使用剂量的度量单位为ATC分类体系推荐的限定日剂量（defined daily dose，DDD）。限定日剂量是指为达到主要治疗目的用于成人的平均日剂量，是药物利用研究中最常用的度量单位^[5]。药品DDD值按照2011年4月发布的《卫生部抗菌药物临床应用监测网药品字典及DDD值》^[6]进行统一核对。151所医院的地区分布按照《中国统计年鉴 – 2011》 ^[7]分类方法，分属四大区域：东部，中部，西部和东北。东部包括北京、天津、河北、上海、江苏、浙江、福建、山东、广东和海南等10个省、直辖市；中部包括山西、安徽、江西、河南、湖北、湖南等6个省；西部包括内蒙古、重庆、广西、四川、贵州、云南、陕西、甘肃、青海、宁夏、新疆等12个省、自治区和直辖市；东北包括黑龙江、吉林和辽宁等3个省。

根据药物利用分析方法，从药物使用情况和经济负担两个维度进行分析。使用情况用累计DDD数^[8]和抗菌药物使用强度（antibiotics use density，AUD）^[9]2个指标进行衡量。DDDs可反映不同年度的用药动态和用药结构情况，DDDs越大，说明该药的使用频率越高，对该药的倾向性越大^[8]。AUD主要用于测算住院人群暴露于抗菌药物的广度和强度，测算单位用DDD每100患者每天（DDD/100 inpatient days，DDD/100 ID）表示。计算公式如下：DDDs = 抗菌药物消耗量（g）/该药的DDD值AUD = DDDs × 100/同期收治患者人天数。金额负担用使用金额和限定日费用（Defined Daily Cost，DDc）^[8]2个指标进行测算。使用金额是抗菌药物在某个时期（1年或1季度）消耗的总金额，限定日费用代表的是药品的总体价格水平，表示患者应用该药的平均日费用，其值越大，说明患者的经济负担越大。计算公式如下：DDc = 抗菌药物销售总金额（元）/该药的DDDs值。

所有统计数据通过Excel 2007 进行整理，采用SPSS 20.0进行数据分析。对所有数据以年和季度为时间轴单位进行纵向趋势分析，以地区分布为单位进行横向比较分析。分析方法主要为描述性分析。

2011 — 2014年，151所医院碳青霉烯类抗菌药物DDDs和使用金额占比逐年增加，2014年的指标相比2011年占比增长了将近2倍。DDDs年平均增长率（average annual growth rate，AAGR）为17.67 %，使用金额的AAGR为18.66 %，同期全部抗菌药物DDDs的AAGR为– 3.20 %，使用金额的AAGR为– 3.39 %（见 表1）。151所医院使用的碳青霉烯类抗菌药物中，DDDs和使用金额占比最多的是美罗培南（J01DH02），2个指标的占比每年都〉50 %，第2位的是亚胺培南/西司他丁（J01DH51），2个指标的占比每年〉30 %，使用最少的是厄他培南（J01DH03）（见表2、3）。

表 1

表 1 碳青霉烯类抗菌药物整体年度使用及占比情况（DDD，万元） 年度 碳青霉烯类 抗菌药物DDDs 增长率（%） 总抗菌药物 DDDs（J01） 占比（%） 碳青霉烯类 抗菌药物费用 增长率（%） 总抗菌药物 费用（J01） 占比（%） 2011 1 616 611.33 58 177 380.90 2.78 94 637.91 1 108 094.41 8.54 2012 1 818 199.40 12.47 49 810 658.80 3.65 103 877.47 9.76 815 805.03 12.73 2013 2 151 704.73 18.34 50 137 067.69 4.29 119 473.81 15.01 849 061.06 14.07 2014 2 633 938.07 22.41 52 763 728.92 4.99 158 099.49 32.33 999 259.96 15.82

表 1 碳青霉烯类抗菌药物整体年度使用及占比情况（DDD，万元）

表 2

表 2 不同品种碳青霉烯类抗菌药物年累计DDD数变化情况（DDD，%） 药物名称 2011年 2012年 2013年 2014年 费用 比例 费用 比例 费用 比例 费用 比例 美罗培南 52 081.11 55.04 52 457.72 50.50 61 525.19 51.50 82 270.24 52.07 厄他培南 786.90 0.83 1 204.05 1.16 2 127.91 1.78 1 687.01 1.07 比阿培南 5 736.64 6.06 12 347.96 11.89 13 596.45 11.38 20 339.22 12.87 亚胺培南/西司他丁 31 545.76 33.33 34 119.95 32.85 37 857.66 31.69 48 886.27 30.94 帕尼培南 4 487.50 4.74 3 747.80 3.61 4 366.60 3.65 4 812.35 3.05

表 2 不同品种碳青霉烯类抗菌药物年累计DDD数变化情况（DDD，%）

表 3

表 3 不同品种碳青霉烯类抗菌药物年费用变化情况（万元，%） 药物名称 2011年 2012年 2013年 2014年 DDDs 比例 DDDs 比例 DDDs 比例 DDDs 比例 美罗培南 844 728.44 52.25 928 990.20 51.09 1 076 563.45 50.03 1 334 932.03 51.02 厄他培南 20 456.00 1.27 31 209.00 1.72 55485.00 2.58 46 425.00 1.77 比阿培南 60 721.25 3.76 133 502.96 7.34 171 966.75 7.99 254 965.75 9.75 亚胺培南/西司他丁 620 187.46 38.36 669 260.49 36.81 784 047.53 36.44 909 500.43 34.76 帕尼培南 70 518.63 4.36 55 236.75 3.04 63 642 2.96 70 411.75 2.69

表 3 不同品种碳青霉烯类抗菌药物年费用变化情况（万元，%）

从图1看出，2011—2014年碳青霉烯类抗菌药物DDDs使用趋势表现出季节变化规律，从2012年第2季度开始出现大幅周期性上涨，至2014年第4季度涨幅达到83.79 %，每年的第2和第4季度为用量高峰期。图2所示，151所医院住院患者碳青霉烯类抗菌药物使用金额从2012年第1季度开始大幅增长，并在2012年的第2季度和2014年的第1季度出现2个小高峰，但没有呈现出DDDs变化趋势那样的季节规律。从图3看出，不同种类的碳青霉烯类抗菌药物使用强度总体上都呈上升趋势，但有不同的变化规律。使用强度一直最高的是美罗培南（J01DH02），其在每年的第4季度都会出现1个强度高峰。位于使用强度第2位的是亚胺培南/西司他丁（J01DH51），其没有明显的变化趋势，变化幅度也不是特别大。涨幅比较大的是厄他培南（J01DH03）、比阿培南（J01DH05）和帕尼培南（J01DH55）。其中比阿培南在2012和2013年的第2季度使用强度较强。由图4可见，限定日费用较高的碳青霉烯类抗菌药物是比阿培南（J01DH05），其次是帕尼培南（J01DH55），第3和第4位分别是美罗培南（J01DH02）和亚胺培南/西司他丁（J01DH51），最少的是厄他培南（J01DH03）。

图 1

图 1 碳青霉烯类抗菌药物DDDs季度变化情况

图 2

图 2 碳青霉烯类抗菌药物使用金额变化情况

图 3

图 3 不同碳青霉烯类抗菌药物使用强度变化情况

图 4

图 4 不同种类碳青霉烯类抗菌药物DDc（元）变化情况

由于各地区样本医院的数量不同，药物使用量DDDs不具有可比性，本研究使用AUD强度指标进行比较。强度指标主要是测算一个地区的住院患者在一个时间内暴露于碳青霉烯类抗菌药物的广度和强度。从图5可以看出，2011 — 2014年东部和中部使用强度最大的均是美罗培南，其次是亚胺培南/西司他丁，数据统计期间东部地区美罗培南的使用强度平均为1.36 DDD/100 ID，使用强度高于其他地区，中部地区样本医院从2012年开始不再使用厄他培南。西部地区使用强度最大的分别是2011年的美罗培南，2012年的亚胺培南/西司他丁，2013年的帕尼培南和2014年的厄他培南，从2012年开始美罗培南使用强度一直居于第2位。东北地区美罗培南和比阿培南的使用强度较大。从 图6可以看出，东部地区碳青霉烯类抗菌药物使用强度远远超过其他3个地区。4个地区的变化趋势都是先大幅下降后逐渐上升。东部地区从2011年第3季度开始出现周期性上涨，主要用药高峰出现在每年的第1季度和第4季度。中部地区从2011年的第2季度开始上涨，主要用药高峰与东部地区相一致。东北地区从2011年的第4季度开始上涨，主要用药高峰出现在第1季度和第3季度。西部地区增长相对其他3个地区滞后，从2012年的第3季度开始上涨，增长速度较快，主要用药高峰在第4季度和第1季度。

图 5

图 5 不同地区不同种类碳青霉烯类抗生素使用强度情况

图 6

图 6 不同地区碳青霉烯类抗菌药物AUD季度变化情况

自2011年，原卫生部发布文件决定重点在二级以上公立医院实行3年抗菌药物临床应用专项整治活动，至2014年，活动效果显著，全国多地文献报道抗菌药物使用强度和DDDs下降明显^[10–12]，与本研究一致。但2011—2014年151所三级甲等公立医院住院患者使用碳青霉烯类抗菌药物DDDs、费用和使用强度却逆势上涨，这与相关文献报道结果一致^[13–15]。碳青霉烯类抗菌药物总DDDs、费用和使用强度增加原因可能有以下几点：一是三级医院病床不断增加，危重病症患者人数的增长，二是耐药菌的不断增加需要加大给药剂量以施行有效治疗，三是随着大多数抗菌药物使用量因为专项整治活动控制而减少，在当前补偿机制不健全的情况下，医院为平衡收支，可能会存在加强使用贵重药品的情况；四是监管机构（包括卫生行政部门与医院自身）对药物合理应用的监管尚有欠缺。2011—2014年，按照ATC-5分类的美罗培南和亚胺培南/西司他丁是参与调查的医院碳青霉烯类药物中总DDDs、金额最多和强度最强的两种药物，这与国内多地研究报道一致^[14–16] 。一个很重要的原因是亚胺培南和美罗培南上市时间较早，其中亚胺培南1985年上市，美罗培南1994年上市，是获得临床评价较高的两个品种。DDc较高的是比阿培南，比阿培南与其他已上市的碳青霉烯类药物相比，肾毒性几乎为零，抗菌谱广，抗菌活性强，是更安全、有效的碳青霉烯类药物^[17]，上市较晚，价格较贵。

纵向结果显示，2011—2014年不同种类碳青霉烯类抗菌药物的DDDs，使用金额和强度都随着季度出现明显增长趋势，DDDs和使用金额增长幅度最大的是美罗培南，可能的原因有以下几点：一是国内上市的碳青霉烯类抗菌药物多为进口药物，只有美罗培南在国内投入生产，相对其他药物更易获取；二是医院感染以铜绿假单细胞、不动杆菌和肺炎克雷伯菌属等革兰阴性杆菌为主，美罗培南对革兰阴性杆菌的活性强于亚胺培南/西司他丁^[18]。按照地区分布横向比较来看，东部地区使用强度最高，中部其次，而较高的强度反映的是某些药物的集中使用，而这又会带来一定程度的耐药。2014年全国细菌耐药监测报告^[19]指出，肺炎克雷伯菌对亚胺培南、美罗培南或厄他培南任一药物的耐药率高于全国水平的11个省市中，有6个在东部地区，4个在中部地区。大肠埃希菌对亚胺培南、美罗培南或厄他培南任一药物的耐药率高于全国水平的12个省市中，5个是东部地区，4个是中部地区，铜绿假单胞菌对亚胺培南或美罗培南任一药物的耐药率高于全国水平的12个省市中，6个属于东部地区，3个属于中部地区。尤其是在卫生资源相对集中，重症患者较多的北京、上海地区，一些细菌对碳青霉烯类耐药率较高。因为所提取的数据库中没有患者病案的相关信息，无法对用药适宜性进行评估，但从宏观角度分析考察碳青霉烯类抗菌药物在不同地区使用的使用现状，具有一定的地区用药现状代表性。而不同地区药物使用结构的不同在一定程度上也与当地的病源结构，细菌耐药和环境等有关，有利于当地卫生部门、医疗机构了解药物利用情况，从而综合细菌耐药现状，制定决策对合理用药进行有效监管与干预。

由本研究结果可知，我国使用碳青霉烯类抗菌药物的现状不容乐观，不仅加大患者医疗负担，还有增强耐药性的可能。在政策文件的指导下，各级卫生计生行政部门及医疗机构如何根据地区患者及用药特征，施行主动有效的干预，开展细菌耐药性监测，定期向临床总结报告细菌耐药性监测结果以及菌谱情况和细菌耐药性的变迁^[20]，在科学评估的基础上精准用药，在确保疗效的前提下延缓耐药性的进一步发展，仍是当下需要关注的焦点。