据报道，原发性肝癌为常见的恶性肿瘤，占全球肿瘤致死原因的第2位^[1-2]，而中国的新发肝癌病例占世界的50%以上，且死亡率较高, 是继肺癌后造成居民疾病负担的第2位肿瘤^[3-4]。目前，公认的最有效治疗方案为根治性肝切除术和肝移植^[5]。但不同患者术后预后明显不同，部分患者肝癌具有强侵袭性，术后生存期仅仅数月，而部分患者术后则有相对缓慢的临床进展，生存可以长达5~10年。为了解乙肝相关性肝癌患者行根治性切除术后预后的影响因素，为提高肝癌术后患者的生存质量提供参考依据，本研究对2003年12月—2012年12月在南京军区福州总医院行根治性肝切除术的426例乙肝相关性肝癌患者每2~4个月进行1次电话随访，了解其预后情况，并采用单因素和多因素Cox回归分析方法分析乙肝相关性肝癌患者行根治性切除术后预后的影响因素。结果报告如下。

整群抽取2003年12月—2012年12月在南京军区福州总医院行根治性肝切除术的426例乙肝相关性肝癌患者作为调查对象进行调查和随访。所有患者均为临床及随访资料完整、无远处转移、无腹水、无肝性脑病且术前经美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)评分为0~1分的单发肿瘤性病变原发性肝癌患者，排除临床资料或组织活检标本不完全、术前接受任何抗肿瘤治疗以及合并丙型肝炎病毒抗体阳性的患者。本研究经医院伦理委员会批准，且所有调查对象均签署了知情同意书。

采用自行设计调查问卷，由经过统一培训合格的调查员收集调查对象病历资料，内容包括性别、年龄、体质指数、肿瘤包膜情况、血液转移情况、术前tumour-node-metastasis(TNM)分期、肿瘤最大直径、肿瘤位置、Edmonson病理分级、肝功能Child-Pugh分级、甲胎蛋白(α-fetoprotein, AFP)含量、topoisomerase Ⅱα(TopoⅡα)表达情况、KI67表达情况、乙型肝炎E抗原(hepatitis B e antigen, HBeAg)、HBV DNA载量、表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)表达情况、血管内皮(细胞)生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)表达情况、吸烟和饮酒情况等。其中，吸烟指吸烟≥1支/d, 且持续≥6个月^[6]；饮酒者指饮酒≥1次/周, 且持续≥1年^[7]。由经过相关知识和访谈技巧统一培训的调查员于患者行根治性肝切除术后每2~4个月进行1次电话随访调查患者的存活情况。本研究的随访截止时间为2015年1月1日，截尾为死亡或失访。

采用Excel 2007建立数据库，应用R 3.1.2统计软件进行一般描述性分析、单因素和多因素Cox回归分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

调查的426例行根治性肝切除术乙肝相关性肝癌患者中，男性378例(88.7%)，女性48例(11.3%)；年龄≤55岁252例(59.2%)，＞55岁174例(40.8%)；体质指数≤23 kg/m² 256例(60.1%)，＞23 kg/m² 170例(39.9%)；无肿瘤包膜172例(40.4%)，有肿瘤包膜254例(59.6%)；无血液转移139例(32.6%)，有血液转移287例(67.4%)；术前TNM分期Ⅰ~Ⅱ期292例(68.5%)，Ⅲa期134例(31.5%)；肿瘤最大直径≤5.0 cm 219例(51.4%)，＞5.0 cm 207例(48.6%)；肿瘤位置为左侧101例(23.7%)，右侧325例(76.3%)；Edmonson病理分级Ⅰ级83例(19.5%)，Ⅱ~Ⅳ级343例(80.5%)；肝功能Child-Pugh分级A级259例(60.8%)，B级167例(39.2%)；AFP含量≤400 ng/mL 267例(62.7%)，＞400 ng/mL 159例(37.3%)；TopoⅡα低表达236例(55.4%)，高表达190例(44.6%)；KI67低表达185例(43.4%)，高表达241例(56.6%)；HBeAg阴性272例(63.8%)，阳性154例(36.2%)；HBV DNA载量≤10⁴ IU/mL 210例(49.3%)，＞10⁴ IU/mL 216例(50.7%)；EGFR低表达144例(33.8%)，高表达282例(66.2%)；VEGF低表达185例(43.4%)，高表达241例(56.6%)；不吸烟者326例(76.5%)，吸烟者100例(23.5%)；不饮酒者342例(80.3%)，饮酒者84例(19.7%)。

随访的426例乙肝相关性肝癌患者的生存时间为1~128个月，平均生存时间为(42.06±26.75)个月, 总生存率为55.40%(236/426)；其中，第1年的生存率为86.15%(367/426)，第2年的生存率为73.71%(314/426), 第3年的生存率为66.67%(284/426)，第4年的生存率为61.27%(261/426)，第5年的生存率为58.92%(251/426)。

表 1

表 1 不同特征根治性切除术后乙肝相关性肝癌患者生存情况比较 特征 调查人数 生存人数 生存率(%) HR值 95%CI P值 性别 男性 378 204 53.97 1.00 女性 48 32 66.67 0.68 0.41~1.13 0.138 年龄(岁) ≤55 252 137 54.37 1.00 ＞55 174 99 56.90 0.93 0.69~1.24 0.615 体质指数(kg/m2) ≤23 256 129 50.39 1.00 ＞23 170 107 62.94 0.72 0.53~0.98 0.034 肿瘤包膜情况 无 172 62 36.05 1.00 有 254 174 68.50 0.41 0.31~0.55 ＜0.001 血液转移情况 无 139 115 82.73 1.00 有 287 121 42.16 7.60 4.81~12.00 ＜0.001 TNM分期 Ⅰ~Ⅱ期 292 188 64.38 1.00 Ⅲa期 134 48 35.82 2.37 1.78~3.16 ＜0.001 肿瘤最大直径(cm) ≤5.0 219 115 52.51 1.00 ＞5.0 207 121 58.45 2.28 1.70~3.06 ＜0.001 肿瘤位置 左 101 67 66.34 1.00 右 325 169 52.00 1.44 0.99~2.09 0.055 Edmonson病理分级 Ⅱ~Ⅳ级 83 171 49.85 1.00 Ⅰ级 343 65 78.31 0.30 0.18~0.48 ＜0.001 肝功能Child-Pugh分级 A级 259 190 73.36 1.00 B级 167 46 27.54 6.28 4.57~8.63 ＜0.001 AFP含量(ng/mL) ≤400 267 168 62.92 1.00 ＞400 159 68 42.77 2.13 1.60~2.84 ＜0.001 TopoⅡα表达 低 236 157 66.53 1.00 高 190 79 41.58 2.14 1.60~2.86 ＜0.001 KI67表达 低 185 127 68.65 1.00 高 241 109 45.23 2.13 1.52~2.90 ＜0.001 HBeAg 阴性 272 151 55.51 1.00 阳性 154 85 55.19 1.04 0.77~1.34 0.820 HBV DNA载量(IU/mL) ≤104 210 139 66.19 1.00 ＞104 216 97 44.91 1.03 0.77~1.38 0.860 EGFR表达 低 144 80 55.56 1.00 高 282 156 55.32 0.55 0.36~0.85 0.007 VEGF表达 低 185 109 58.92 1.00 高 241 127 55.32 1.17 0.76~1.81 0.470 吸烟 否 326 185 56.75 1.00 是 100 51 51.00 3.28 3.20~4.66 ＜0.001 饮酒 否 342 197 57.60 1.00 是 84 39 46.43 4.30 2.98~6.20 ＜0.001

表 1 不同特征根治性切除术后乙肝相关性肝癌患者生存情况比较

不同特征根治性切除术后乙肝相关性肝癌患者生存情况比较，不同体质指数、肿瘤包膜情况、血液转移情况、TNM分期、肿瘤最大直径、Edmonson病理分级、肝功能Child-Pugh分级、AFP含量、TopoⅡα表达、KI67表达、EGFR表达、吸烟和饮酒情况根治性切除术后乙肝相关性肝癌患者生存情况差异均有统计学意义(均P＜0.05)。

表 2

表 2 行根治性切除术后乙肝相关性肝癌患者预后影响因素多因素Cox回归分析 因素 参照组 β Wald χ2值 HR值 95%CI P值 肿瘤包膜情况 有 无 -0.31 3.91 0.74 0.55~1.00 0.048 血液转移情况 有 无 1.39 26.30 4.00 2.35~6.78 ＜0.001 Edmonson病理分级 Ⅰ级 Ⅱ~Ⅳ级 -0.55 4.25 0.58 0.34~0.93 0.039 肝功能Child-Pugh分级 B级 A级 1.19 45.66 3.29 2.33~4.65 ＜0.001 AFP含量(ng/mL) ＞400 ≤400 0.40 6.86 1.49 1.11~2.01 0.009 TopoⅡα表达 高 低 0.47 9.54 1.60 1.19~2.15 0.002 饮酒 是 否 1.14 45.46 3.11 2.24~4.33 ＜0.001

表 2 行根治性切除术后乙肝相关性肝癌患者预后影响因素多因素Cox回归分析

以行根治性切除术后乙肝相关性肝癌患者预后情况为因变量(0=生存，1=死亡)，以体质指数、肿瘤包膜情况、血液转移情况、TNM分期、肿瘤最大直径、Edmonson病理分级、肝功能Child-Pugh分级、AFP含量、TopoⅡα表达、KI67表达、EGFR表达、吸烟和饮酒情况等13个因素为自变量进行多因素Cox回归分析。结果显示，肿瘤有血液转移、肝功能Child-Pugh分级B级、AFP>400 ng/mL、TopoⅡα高表达和饮酒是影响行根治性切除术后乙肝相关性肝癌患者预后的危险因素；有肿瘤包膜和Edmonson病理分级Ⅰ级是影响行根治性切除术后乙肝相关性肝癌患者预后的保护因素。

原发性肝癌是中国的常见消化系统肿瘤，发病率有逐年上升趋势^[8]。因其对放疗及化疗均不敏感，故首选的治疗方法为根治性肝切除术。但肝癌术后的高复发率是困扰临床医生的难题，故影响原发性肝癌根治性肝切除术后预后的因素受到广泛关注^[9]。

在手术后所得标本中，癌细胞的微静脉侵犯被认为是肝癌术后肝内复发的重要原因^[10]，且有研究表明，肿瘤个数、肿瘤直径、包膜、血清AFP、HBV负荷、血小板计数等均与微静脉侵犯明显相关^[11]。本研究中，肿瘤血液转移情况、AFP含量和肿瘤包膜情况也是影响行根治性切除术后乙肝相关性肝癌患者预后的关键因素。Edmonson病理分级作为术前肿瘤是否侵犯微血管的指标以及肝功能Child-Pugh分级作为广泛应用的评估肝功能的指标在多项研究中均报道与肝癌患者的手术预后相关^[12-13]，与本研究结果一致。有研究表明，TopoⅡα参与真核细胞DNA的转录、翻译、复制及染色体分离等过程，能促进肿瘤细胞DNA合成，提高肿瘤的增殖能力而影响肿瘤预后^[14]，而本研究也发现了TopoⅡα高表达患者死亡的概率更高。还有研究表明，术前AFP对肝癌预后有很好的预测价值，高AFP含量提示预后不良^[15]，与本研究结果类似。长期饮酒可损伤肝脏的解毒能力，影响营养素摄入，削弱机体的免疫功能。本研究结果显示，饮酒是影响行根治性切除术后乙肝相关性肝癌患者预后的危险因素，与董硕等^[16]研究结果相似，这可能与酒精能与肝炎病毒产生协同作用, 从而激活癌基因致癌导致复发有关^[17]。

综上所述，肿瘤包膜情况、血液转移情况、Edmonson病理分级、肝功能Child-Pugh分级、AFP含量、TopoⅡα表达和饮酒情况均为影响行根治性切除术后乙肝相关性肝癌患者预后的主要因素，可为患者预后的评估提供借鉴。但本研究也存在不足之处，如本研究所收集的病例主要为本院患者，因而入组病例数量有限；由于调查的困难，本研究仅分为有无吸烟和饮酒，未涉及吸烟和饮酒的数量和年限，因此难免产生统计偏倚。尽管肿瘤病理情况及患者血液生化指标可为评估患者的预后提供有用的信息，但是从公共卫生干预的角度看，饮酒行为对患者预后的影响值得引起公共卫生人员的关注。临床医生若能对肝癌根治性切除术后的患者给予有效的健康行为指导并劝诫有饮酒嗜好者将其戒除或节制，将能进一步提高患者术后的生存质量。