先天性心脏病(以下简称先心病)是在胚胎发育过程中出现的心脏和血管结构的异常，从而导致的一组出生缺陷，是中国胎儿和新生儿最常见的先天畸形，也是“十一五”期间(2006—2010年)沈阳市出生缺陷监测中出生缺陷的首位。根据文献报道，在几种常见的出生缺陷如先心病、无脑儿、脊柱裂、唇腭裂等疾病中，先心病的遗传度为35，是常见出生缺陷中遗传度较低的一种^[1]，说明先心病在受遗传影响的同时，受环境因素的影响也比较大。受精后3~8周是心脏发育的关键时期^[2]，易受环境影响而导致异常。为此，我们通过病例对照研究探讨“十一五”期间辽宁省沈阳市围孕期妇女暴露于空气污染物中与分娩先心病患儿的关系，为预防先心病发生以及采取干预措施提供科学依据。

(1) 病例组：为妊娠期间居住于沈阳市，末次月经位于2006年1月1日—2010年12月31日期间的孕产妇。纳入标准① 根据辽宁省妇幼保健院下发的辽宁省妇幼卫生“三项报告”技术指导手册中规定的《辽宁省出生缺陷报告卡》表样进行填报所有经临床、手术、超声、尸解确诊为先天性心脏病的患儿，详细分类包括房间隔缺损、室间隔缺损、法乐四联症、动脉导管未闭、房室间隔缺损等；② 家族心脏病遗传史、双多胎、有吸烟史、孕期长期接触二手烟、明确接触放射线、农药等有毒有害物质者、母亲情况不详者、单基因异常或染色体疾病合并的心脏异常不在此分析范围内。所有数据来自于产院以及地段和防保站。收集数据后进行查重，将重复数据删除，最终得到分娩缺陷患儿的孕产妇共842例。(2) 对照组：抽取“十一五”期间3 000例孕产妇进行个人情况问卷调查，调查生育年龄、月经史、生育史、家族史、孕前及孕期有毒有害物质接触史，孕期宠物接触史，二手烟接触史等。纳入标准① 分娩单胎健康新生儿；② 无家族遗传病史；③ 无吸烟饮酒等不良嗜好，无长期二手烟接触史；④ 无其他毒物接触史的产妇。得到2 783名孕妇入组，在调查的正常孕产妇中从各区随机抽取120人共1 080人，剔除不完整问卷166份，最终914人进入对照组。(3) 大气监测数据来源于沈阳市环境空气监测中心提供的沈阳市8个监测点污染物点位数据。所有研究对象均知情同意纳入本研究。

环境空气质量标准采用2012年修订的GB 3095-2012规定的浓度限值^[3]。规定中定义一类区为自然保护区、风景名胜区和其他需要特殊保护的区域；二类区为居住区、商业交通居民混合区、文化区、工业区和农村地区。一类地区适用于一级浓度限值，二类区适用二级浓度限制。其中规定的SO₂一级、二级浓度分别为50、150 μg/m³，NO₂一级、二级浓度均为80 μg/m³，PM10的一级、二级浓度分别为50、150 μg/m³。

使用SPSS 19.0软件对大气以及出生缺陷数据进行分析，计量资料采用x±s描述，组间分析采用方差分析，2组资料比较采用χ²检验和t检验。

表 1

表 1 沈阳市2006—2010年各月份环境空气中各指标监测结果(x±s) 月份 样本(份) SO2(μg/m3) NO2(μg/m3) PM10(μg/m3) 1 1 239 145.9±99.72 54.14±25.065 163.58±92.492 2 1 128 105.8±68.16 44.59±18.79 122.21±59.979 3 1 240 68.9±41.50 42.51±19.329 121.18±66.785 4 1 200 33.7±18.71 36.12±16.183 116.17±56.108 5 1 240 26.2±11.01 33.8±16.517 102.83±53.065 6 1 200 27.1±12.64 32.54±15.149 100.65±41.654 7 1 240 22.0±9.22 27.18±11.82 99.97±51.715 8 1 240 26.5±13.30 28.08±12.167 90.63±39.344 9 1 200 33.9±16.21 34.32±13.528 95.16±39.964 10 1 240 35.2±36.31 34.98±16.044 104.95±54.794 11 1 200 73.5±50.46 39.97±19.11 100.44±55.812 12 1 240 94.8±64.88 44.15±21.748 138.90±80.043 合计 14 607 57.6±59.98 37.67±19.027 113.09±63.037

表 1 沈阳市2006—2010年各月份环境空气中各指标监测结果(x±s)

对沈阳市2006—2010年空气污染物二氧化硫(SO₂)、二氧化氮(NO₂)、颗粒物PM10情况按月份进行分析，结果显示，每年的1—3月、11月、12月期间是沈阳市SO₂浓度较高的时期，超过了标准中要求的自然保护区等一类地区的一级限度值50 μg/m³，但未超过居民区、商业区等二类地区的限度值150 μg/m³，其余月份则均未超标。SO₂各月份指标间差异有统计学意义(F=923.189，P < 0.05〉。PM10在1月超过了二类地区的限度值150 μg/m³，其余各月份差异有统计学意义(F=237.672，P < 0.05)，皆超过了一类地区限值要求的50 μg/m³。NO₂全年均未超过一类地区的限度值，但各统计组间差异有统计学意义(F=152.564，P < 0.05)。

842名病例组产妇年龄19~47岁，平均(28.92±4.42) 岁，对照组共914名产妇，年龄20~43岁，平均(28.7±3.53) 岁，2组年龄差异无统计学意义(t＝-1.16，P=0.245)。病例组分娩胎儿中男婴443例，占52.61%；女婴339例，占47.39%。对照组分娩男婴464人，占50.77%；女婴49.23人，占49.23%；2组差异无统计学意义(χ²＝1.522，P＝0.467)。病例组妊娠1次孕妇519例，占61.64%；妊娠≥2次的322例，占38.24%。对照组妊娠1次孕妇594人，占64.99%；妊娠≥2次的320人，占35.01%；2组差异无统计学意义(χ²＝0.414，P＝0.520)。

分类前2位为室间隔缺损265例(31.5%)、房间隔缺损194例(23%)，其余缺陷中房室间隔缺损56例(6.7%)、法乐四联症53例(6.35%)、动脉导管未闭48例(5.7%)，未明确分类226例。合并≥2种畸形的患儿共262例，占先心病总数的31.1%，合并缺陷中有207例(79%)为心血管系统发育异常。合并≥3种畸形51例，占6.06%，≥4种畸形11例，占1.31%。

表 2

表 2 病例组与对照组SO2暴露水平比较(x±s，μg/m3) 暴露时期 先心病组 对照组 t值 P值 妊娠前3个月 67.18±54.8 58.86±57.36 -2.982 0.003 妊娠前2个月 68.31±53.93 59.70±60.08 -3.023 0.003 妊娠前1个月 68.92±52.86 65.73±71.53 -1.041 0.298 妊娠第1个月 69.33±53.49 66.09±70.45 -1.06 0.289 妊娠第2个月 69.97±53.77 67.47±70.13 -0.817 0.414 妊娠第3个月 65.64±48.15 65.98±63.45 0.124 0.902

表 2 病例组与对照组SO2暴露水平比较(x±s，μg/m3)

病例组孕妇在妊娠前2、3个月暴露均值高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。

表 3

表 3 病例组与对照组NO2暴露水平比较(x±s，μg/m3) 暴露时期 先心病组 对照组 t值 P值 妊娠前3个月 40.16±12.55 40.18±16.22 0.031 0.975 妊娠前2个月 40.22±13.41 39.71±16.56 -0.689 0.491 妊娠前1个月 40.06±13.35 39.48±17.05 -0.783 0.434 妊娠第1个月 39.77±12.64 40.65±16.95 1.203 0.229 妊娠第2个月 39.58±12.18 41.08±17.32 2.067 0.039 妊娠第3个月 38.34±12.18 41.07±16.6 3.832 0.000

表 3 病例组与对照组NO2暴露水平比较(x±s，μg/m3)

病例组孕妇在妊娠第2、3个月的暴露均值高于对照组，差异有统计学意义(P < 0.05)。

表 4

表 4 病例组与对照组PM10暴露水平比较(x±s，μg/m3) 暴露时期 先心病组 对照组 t值 P值 妊娠前3个月 124.85±32.19 107.93±40.77 -9.41 0.00 妊娠前2个月 123.71±31.51 112.81±72.18 -4.105 0.00 妊娠前1个月 122.62±31.03 108.92±44.51 -7.343 0.00 妊娠第1个月 124.47±33.70 111.89±46.13 -6.39 0.00 妊娠第2个月 125.09±35.84 114.00±67.51 -4.268 0.00 妊娠第3个月 124.19±39.69 110.23±42.74 -6.849 0.00

表 4 病例组与对照组PM10暴露水平比较(x±s，μg/m3)

病例组孕妇在妊娠前1、2、3个月，妊娠第1、第2、第3个月所在地区PM10平均暴露浓度均高于对照组，差异有统计学意义。

沈阳市是东北三省文化政治中心，市民采取冬季集中供暖，且供暖期较长，属中国大气污染较为严重地区。污染物的来源主要为供暖燃煤烟尘^[4]，燃煤产物中SO₂、NO₂、PM10占的比重比较大，故本研究选取了这些污染物进行观察。研究结果表明，每年的1~3月、11、12月属于沈阳市各类大气污染皆较重的时期，分析原因应为这期间沈阳市处于供暖期，且气象扩散条件也差，这与杨二东等^[5]阐述的沈阳市冬、春季两季中PM10、PM2.5质量浓度普遍较高的结论相一致。所以妊娠早期的孕妇在这段期间应避免外出。

在卵泡的发育过程中，从窦前卵泡发育到成熟卵泡有85 d，实际上要跨跃3个月经周期，所以妊娠前3个月也是卵泡发育的重要时期。国内有学者在研究中发现妊娠前第1个月和妊娠第2个月的SO₂暴露是危险因素^[6]，而本文中得出的结论是妊娠前第2、3个月SO₂暴露是危险因素，虽与之属不同月份，但都属于卵泡发育这个重要时期。在此期间如暴露于高浓度的SO₂可能使胎儿有发生心血管病的危险。

病例组妊娠第2、3个月NO₂暴露水平高于对照组。我国郑金艳等^[7]发现妊娠前第1、2个月和妊娠第1、2个月内暴露于NO₂较高的环境中会增加先天性心脏病发生的风险。在国外，一项来自于美国9个州的病例对照研究显示，在孕妇妊娠1~7周期间对NO₂、二氧化硫SO₂以及颗粒物(PM)的每日最大污染水平进行监测，发现在此期间暴露于高水平NO₂与主动脉缩窄和肺动脉瓣狭窄之间成正相关^[8]，虽与本文得出结论不尽相同，但都属于胚胎发育的敏感期。

美国加州国家出生缺陷预防研究中心的一项对妇女在妊娠前2个月暴露于交通风险与空气污染的研究表明，胎儿的肺动脉瓣狭窄、室间隔缺损均与PM10具有相关性^[9]，也有多个研究证实了此结果^[10-11]，与本研究结论相一致。结合本研究与国内外专家结论，围绕妊娠妇女末次月经的前3个月和后3个月，如长时间暴露于较高浓度的大气污染物中，会增加胎儿患先心病的危险性。

本研究将家族心脏病遗传史、双多胎、孕期明确接触有害物质者、母亲情况不详者、单基因异常或染色体疾病合并的心脏异常的孕妇排除了研究范围，避免了这些混杂因素带来的偏倚。但本研究尚有一定局限性。据文献报道，大气颗粒物污染中细颗粒物(PM2.5) 的健康危害最大^[12]，但本课题研究时间较早，尚未将PM2.5纳入研究范围，待下一步研究将增加此颗粒物。而且受条件设备限制，不能采用一对一便携式测量仪对空气质量进行监测，忽略了风向和距离对污染物移动方向的影响，只能对该监测地区的平均大气污染物浓度进行分析，可能会带来数据上的偏倚，而对结果产生影响，因此还需要更深入的研究。