甲状腺激素对于胎儿、新生儿的脑发育至关重要。胎儿脑发育的第一阶段发生在妊娠前20周(即妊娠前半期)，大部分的神经发育均在此阶段内完成，而胎儿的甲状腺功能在妊娠18~20周才完全建立，因此，胎儿第一阶段脑发育依赖的甲状腺激素几乎完全来源于母体^[1-2]。如果母体在妊娠前半期存在甲状腺激素缺乏，即使是轻微的，也可能对后代脑发育产生不同程度的负面影响。低甲状腺素(thyroxine，T4) 血症指游离甲状腺素(free thyroxine，FT4) 降低而促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)在正常范围内，是亚临床甲状腺激素缺乏的一种现象。足够的甲状腺激素对于轴突伸长、树突分支、神经元迁移、分化、增生和突触形成是必须的^[3-7]。甲状腺激素水平不足与神经发育异常密切相关^[8]。人群研究发现孕期母体低T4血症可导致后代神经智力和精神运动发育异常^[9-12]。动物实验可见后代出现大脑结构和功能的改变，这些改变均与认知和精神运动功能障碍密切相关^[13]。为此，本文就妊娠期母体低T4血症对后代脑发育的人群研究和可能的机制进行综述，旨在为相关研究提供新思路。

1 对母体低T4血症的认识 1.1 母体低T4血症的定义

目前，关于母体低T4血症的诊断标准仍未达成一致。大多数研究中，母体低T4血症被定义为母体FT4低于第2.5个百分位数或者第10个百分位数，而TSH水平则在正常范围内^[14-15]。2011年美国甲状腺协会制定的妊娠指南中将母体低T4血症定义为TSH在正常范围内，而FT4水平低于正常参考范围的第5个百分位数或者第10个百分位数^[16]。然而，不同的研究对母体低T4血症的定义仍有差别，这些均将对疾病的患病率计算产生一定影响。实践中，不是每个研究均会制定妊娠特异性的甲状腺功能参考范围，低T4血症诊断时百分比切点值的选择、血清标本甲状腺功能测定的实验方法、居住地的碘营养状况、甲状腺自身抗体水平等因素均可使各项研究结果之间难以进行比较^[17]。

1.2 流行病学调查结果

荷兰进行的鹿特丹出生儿童发育研究是一项前瞻性研究，Finken等^[14]分析了其中1 765个母子对，怀孕初期FT4低于第10个百分位数被定义为低T4血症，患病率为9.9%。著名的鹿特丹后代研究表明，在碘充足的地区，怀孕初期妇女轻微和严重的低T4血症分别被定义为FT4浓度低于11.76 pmol/L(第10个百分位数)和10.96 pmol/L(第5个百分位数)，患病率分别为8.5%和4.3%^[18]。一项轻度缺碘地区的人群研究中，FT4参考范围被界定为9.5~23.9 pmol/L，高达54.41%的孕早期妇女存在低FT4血症^[19]。一项对妊娠早期亚临床甲状腺激素缺乏的研究中，对碘适量地区的孕早期妇女进行分析，将FT4低于参考范围的10个百分位数、第5个百分位数、第2.5个百分位数分别定义为轻度低T4血症、中度低T4血症、重度低T4血症，患病率分别为9.1%、4.0%、2.0%^{[15, 20]}。因此，妊娠期低T4血症是一个常见的临床问题，在碘缺乏地区更为常见。

1.3 母体低T4血症的可能原因

许多因素均可导致孕妇低T4血症，包括环境内分泌干扰物、甲状腺自身抗体、轻度缺碘、致甲肿因素等^[21-22]，在一项对妊娠早期亚临床甲状腺激素缺乏的研究中发现单纯铁缺乏也是低T4血症的一个独立危险因素^[23]。其中, 轻度碘缺乏是孕产妇低T4血症最常见的原因之一。当碘水平很低，一碘酪氨酸(monoiodotyrosine，MIT)和二碘酪氨酸(diiodotyrosine，DIT)的比值增加, 导致三碘甲状腺原氨酸(triiodothyronine，T3) 与T4比值升高。怀孕期间，机体产生的甲状腺素增加50%，同时肾小球滤过率增高会增加碘的流失，随着碘的进一步流失，甲状腺会根据机体的需要将T4转化为T3，进而维持碘的水平，这些均会造成妊娠期母体低T4血症^}，研究发现胎儿组织大多数的T3来源于母体T4，这会对胎儿造成非常不利的影响^[24-25]。致甲肿药物，包括丙基硫氧嘧啶(propylthiouracil，PTU)和甲硫咪唑(thiamazole，MMI)，用作抗甲状腺药物，可以抑制甲状腺激素的合成和中断T4、T3间转换。此外, 甲状腺自身抗体，如甲状腺过氧化物酶抗体是甲状腺自身免疫的敏感标志物，自身免疫性甲状腺疾病在孕妇中发病率大约为5%~20%^[26]。有研究发现抗体可以损害产妇甲状腺功能，孕期自身抗体阳性也存在低T4血症的风险^[27]。研究表明，妊娠期母体低T4血症人群甲状腺自身抗体阳性的患病率与整个怀孕人群抗体阳性的患病率均为7%~8%，差异无统计学意义^{[20, 28]}，因此甲状腺自身免疫对妊娠期母体低T4血症的影响存在争议。环境污染物是另外一种可以在妊娠期导致T4选择性降低的原因，Pearce等^[29]总结了其可能影响甲状腺激素代谢、作用的方式。近来，Männistö等^[30]首先报道了碘充足地区妊娠妇女的身体质量指数(body mass index，BMI)与FT4呈负相关，后续多个研究均发现类似结果^[31-34]。可能与外周组织脱碘酶增加，脂肪组织分泌过多的瘦素刺激了T4向T3转换相关^[35-37]。

2 妊娠期母体低T4血症对后代神经精神发育的影响 2.1 妊娠期母体低T4血症对后代认知、学习、记忆的影响

50年前，Man等^[38-41]进行了一项前瞻性研究，旨在观察妊娠期母体低T4血症与后代神经发育的关系，研究纳入了1 394名妊娠妇女，其中36例被诊断为低T4血症，15例接受足量的甲状腺素替代治疗，其后代的发育情况与甲状腺功能正常妇女后代发育情况无明显差异。1999年，Haddow等^[42]在《New England Journal of Medicine》上发表具有开拓性的研究结果，该研究对25 216名妊娠17周孕妇血清TSH水平进行检测，筛选出妊娠中期甲状腺功能障碍的孕妇62例，匹配124例健康孕妇作为对照，对其分娩的孩子(7~9岁)进行了15项检测，包括智商、注意力、语言、阅读能力、学校表现、视觉-运动表现，结果显示，观察组儿童的平均智商(intelligence quotient，IQ)分较对照组低4分，其中未治疗组儿童的平均IQ分较对照组低7分；给予母亲T4治疗组儿童的平均IQ分与对照组无差异。可见，即使妊娠妇女的甲减是轻微的或者是无症状的，胎儿的神经发育也可能受到损伤；如果对妊娠期的甲减给予T4治疗，儿童智力将不受影响。同年，Pop等^[43]的报告也得出一致的结论，该研究对妊娠12周的妇女进行了FT4检测，并在婴儿出生后10个月时对其神经精神系统的发育进行贝利智测量表评价，结果发现，妊娠12周时FT4水平低于第5个百分位数和第10个百分位数以下的孕妇，其后代神经精神系统评分较匹配的对照组的孩子分别低14.1分和7.4分。此课题组在1、2岁时对这些儿童的神经精神系统进行再次评价，证实了产后10个月时得出的研究结果^[44]。有研究于2006年回顾性分析了1 160名妊娠妇女在妊娠16~20周的甲状腺功能指标, 并应用贝利婴幼儿测评表对其后代(24~28个月)进行智力和运动测评，研究结果显示, 低T4血症组后代的智力发育评分较对照组降低9.3分, 运动评分较对照组降低7.57分，证实了妊娠早期母亲低T4血症可以导致后代1~2岁运动发育指数的降低^[12]。Henrichs等^[18]分析了鹿特丹后代研究队列，在孕13周采用妊娠特异性甲状腺功能参考范围，将轻度、重度低T4血症分别定义为低于第10个百分位数、第5个百分位数，于产后18个月对其后代完成麦克阿瑟交际发育父母调查问卷，于产后30个月完成语言发育调查问卷、测量儿童语言和非语言认知功能的父母调查问卷，结果显示，孕早期TSH与后代认知结局无关，孕早期FT4水平增加可降低后代30个月时表达性语言发育延迟发生风险，而轻度、重度母体低T4血症与各年龄段表达语言迟缓的风险增高有关，严重母体低T4血症还可预测非语言认知延迟的发生风险^[18]。Finken等^[14]分析了1 765个母子对在怀孕中位数为90 d时检测的血清甲状腺功能，在孩子5~6岁时进行的阿姆斯特丹神经心理任务测定结果发现，妊娠早期母体低T4血症与后代5~6岁阶段的反应时间以及反应速度的稳定性有关，而与视觉眼肌运动能力无关。

Ghassabian等^[45]通过Generation R研究队列，将怀孕早期FT4低于第5个百分位数定义为低T4血症，在后代6岁时应用2种荷兰非语言智力测试方法检测孩子的IQ值，结果显示病例组IQ值较甲状腺功能正常组后代低4.3分；同时首次通过磁共振比较后代8岁时脑部形态学变化，研究纳入了27个病例组和625个正常对照组人群，尽管存在IQ值的差异，但在脑部形态学未见明显变化，这可能与样本量较少有关；亦可能与低T4血症导致后代脑部损伤是局部的，在大体影像学上差别不明显有关。Korevaar等^[46]同样分析了Generation R研究队列纳入了3 839个母子对，对孩子6岁时检测IQ值或者8岁时进行头部磁共振检查，可见孕期低的或者高的母体FT4浓度与后代IQ值、灰质体积和皮层体积均相关，即孕期母体FT4水平与后代IQ值呈现倒置的“U”形曲线。近来，针对芬兰北部出生队列的分析结果可见，妊娠期母体低T4血症可使男性后代复课的风险增加5.5倍^[47]。上述研究均提示妊娠期母体低T4血症可影响后代的脑发育，而Craig等^[48]则得出了阴性结果，这可能与孕期母体甲状腺功能的检测时期为孕15~20周，而不是胚胎甲状腺功能尚未完善的孕早期。

2.2 妊娠期母体低T4血症对后代运动的影响

众所周知，妊娠期母体临床甲减不仅可以导致后代智力发育评分降低，同样可以导致运动发育评分降低。Costeira等^[49]在中度碘缺乏的葡萄牙地区进行了一项大型队列研究，孕早期FT4低于25个百分位数被诊断为低T4血症，可见孕早期母体FT4水平是后代18、24个月运动发育指数的主要决定因素，孕早期母体低T4血症后代出现轻－重度运动发育延迟是甲状腺功能正常组的2.1倍，且行为的改变早在后代12个月时就已经出现，新生儿自身的甲状腺功能水平并不能影响后来的发育情况。许多研究表明，不仅在碘缺乏地区出现上述情况，在碘充足地区孕期母体低T4血症的后代同样出现运动发育延迟^{[12, 43-44]}但也有研究得出的是阴性的结论^{[48, 50]}。Julvez等^[50]研究中，对照组选择的是FT4最低切点值以上的所有人群，此前已经提到FT4与后代IQ值、灰质以及皮层体积呈倒“U”形曲线，高于正常值的FT4值可能与神经发育呈负相关，而研究者在分析FT4水平时并未考虑TSH水平，因此文中的“母体低T4血症”可能包括母体低T4血症和临床甲减，而这些因素可能导致阴性结果的出现。Craig等^[48]在研究中对母体低T4血症的定义是通过孕中期母体血清甲状腺功能进行的，这可能错过了甲状腺激素在神经发育作用中重要的时间窗。

2.3 妊娠期母体低T4血症对后代精神疾病的影响 2.3.1 妊娠期母体低T4血症与后代孤独症

孤独症是常见的精神疾病之一，诊断标准主要包括非言语交流方面的社会交往障碍、言语交流方面的障碍、局限性兴趣和重复刻板的行为模式3个方面。流行病学调查结果表明，孤独症的患病率为1%~2%，有45%的患者伴有智力发育迟滞，32%的患者伴有退行性改变，平均发病年龄为1.78岁，病死率高于同年龄同性别人群的2.8倍^[51]。Román等^[52]通过鹿特丹后代研究结果显示，在4 039对母子队列中检测母亲妊娠早期甲状腺功能，并在孩子6岁时进行父母问卷调查，内容包括社会交往(Social Responsiveness Scale，SRS)问卷和行为发育(Child Behavior Checklist，CBCL)问卷，结果发现孕早期严重低T4血症使后代孤独症发生风险增加了近4倍，后续的研究也得出了同样的结论^[53-54]。Hoshiko等^[55]采用新生儿T4水平间接评估其在宫内的甲状腺激素水平，用以评估母体甲状腺素水平与后代的孤独症的关系，可见婴儿严重低T4血症(低于第3百分位数)有更高的孤独症发病风险。Van等^[56]再次通过荷兰的母子队列，以孕早期FT4低于第10个百分位数定义为低T4血症，通过孕期、产后的5个不同时点测量胎儿、婴儿头的大小，结果发现母体低T4血症与胎儿、婴儿头部体积增大均有关。而孤独症儿童往往表现头部过大^[57]，或许应进一步研究这些因素的相关性。

2.3.2 妊娠期母体低T4血症与后代注意缺陷多动障碍(attention deficit-hyperactivity disorder，ADHD)

ADHD是儿童及青少年时期常见的神经发育障碍性疾病之一，中国的发病率约为3%~5%，且男性多于女性。其主要表现为注意障碍、活动过度、感觉异常、冲动、情感障碍、适应障碍、学习困难等，是一种神经发育障碍疾病。早在1993年，Hauser等^[58]已经发现存在TH受体β基因突变的人群患有ADHD风险明显增加，随后存在上述受体突变的转基因鼠表现出明显的ADHD样行为，包括多动、学习能力缺陷^[59]。2004年Vermiglio等^[54]调查了16例轻度碘缺乏地区患有低T4血症的妇女和11例碘充足地区的妇女，发现低T4血症妇女的后代中有11例发生了ADHD，而对照组的后代均未发生ADHD，提出了低T4血症可能通过影响甲状腺激素受体敏感性或降低细胞内T3与核受体结合而影响后代ADHD的发生。丹麦学者Andersen等^[53]回顾性研究了30 295对孕期患有甲状腺功能异常的女性及其单胎孩子，结果发现孕期未诊断或直至产前未经治疗的甲亢能够增加后代ADHD的患病风险，(调整HR值为1.23)，孕期诊断并治疗的甲状腺疾病无明显相关。Modesto等^[60]通过简化的Conners'家长评定量表评估8岁的孩子是否存在ADHD样行为，在排除了诸如性别、种族等其他独立混杂因素后，得出妊娠早期的母体低甲状腺素血症会使后代出现更多的ADHD症状，即使排除TPOAb阳性的人群，结论也是一致的。而Soldin等^[61]采用同样的评估方法，得出新生儿低T4血症与后代ADHD的发生不相关。

2.3.3 妊娠期母体低T4血症与其他精神疾病及行为发育异常

Welham等^[62]通过对来自7个国家的出生队列进行总结发现，精神分裂症的发生与产前神经发育紊乱、产后认知功能受损均有关，这些改变又与母体妊娠期低T4血症对后代神经发育所造成的影响类似。Gyllenberg等^[63]分析了芬兰精神分裂症的产前研究队列，将低T4血症定义为孕中期TSH正常，FT4低于第10个百分位数，结果发现即使调整了相关干扰因素，母体妊娠期低T4血症仍可增加1.8倍后代精神分裂症的发生风险。Kooistra等^[64]分析了2组人群，一组是108对孕12周伴有低T4血症(低于第10个百分位数)的产妇和其新生儿(病例组)，另一组是96对孕早期FT4值介于第50百分位数和第90百分位数之间的产妇和其新生儿(对照组)；在新生儿出生后3周进行新生儿行为评估量表的评定，在孕12周、24周、32周分别化验母体甲状腺功能，结果显示病例组新生儿行为评估量表的分数明显降低；回归分析结果表明，仅是孕早期FT4而非TSH或者是孕晚期的FT4是新生儿行为发育的一个重要预测因子，孕早期低T4血症是构成3周新生儿严重的神经发育障碍的危险因素。

3 妊娠期母体低T4血症影响后代脑发育的可能机制

脊椎动物中，甲状腺激素首先在甲状腺合成，然后被运送到不同的组织和器官，发挥调节生长、成熟等作用。中枢神经系统从胎儿到成人期的发育是甲状腺激素的一个重要作用目标，对甲状腺激素最大的易感期发生在大脑发育的早期阶段^[64-65]。足够的甲状腺激素水平在发育的关键时期是至关重要的，因此母体低T4血症可能导致后代神经发育异常。据报道，神经元可能存在T4敏感性、特异性，血清T4水平与星形胶质细胞密度呈正相关，与少突胶质细胞密度呈负相关，T4通过作用于共同前体进而调控神经胶质的生产的平衡^[64]。有研究证实，在大脑发育的过程中，T4缺乏可能会改变一些基因的表达。胎儿大脑神经元一氧化氮合酶的增加影响新皮层神经元的生成和生存。然而, 妊娠期甲状腺激素缺乏是T4的缺乏，而不是T3，且可能通过T4的补充治疗纠正不良后果^[66]。

有学者通过轻度碘缺乏饮食、抗甲药，甚至手术等方法, 建立了低T4血症、一过性甲状腺激素缺乏、轻度甲减动物模型，研究母体低T4血症或者短暂的甲状腺激素缺乏对后代脑发育的影响。有研究发现孕早期缺碘饮食致母鼠低甲状腺素血症(因血清量过少未检测TSH)可以导致仔鼠大脑皮质神经元由里向外迁移的速度受损，大脑皮质发育减慢；且大脑皮质的躯体感觉区和海马的细胞组织结构也受到影响^[67]。这是孕早期母体低甲状腺素血症对后代胎脑组织结构发育影响的最早的、最直接的证据。该研究组于2004年对母鼠短暂的中等程度的甲状腺功能缺乏对仔鼠脑发育的影响作了研究，结果发现，孕早中期(E12~E15) 应用MMI进行短暂干预的大鼠，大脑皮质细胞由里向外的迁移减慢，大脑皮质和海马的组织结构发育异常，同时发现同等刺激下，短暂、中度甲状腺激素缺乏组的仔鼠行为学发生不良改变；在E13期(相当于人类孕早期)即应用甲状腺素治疗的母鼠，其仔鼠的脑发育与对照组无明显差别，而在E15期(相当于人类孕中期)应用甲状腺素治疗的母鼠，其仔鼠的脑发育则较对照组缓慢^[9]。即在孕早期及时应用甲状腺素治疗母亲的甲状腺激素缺乏可以逆转其对后代脑发育的不良影响，而延迟的治疗是无效的。

Wang等^[68]应用低碘(3~ 5 μg/d)饮食建立低T4血症母鼠模型，研究发现，发育期低T4血症的毒性作用可以导致学习、记忆能力的损伤，后代磷脂酰肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase，PI3K)通路的表达降低可能与这些毒性作用所致的长时程增强效应(long-term potentiation，LTP)损伤有关。对边缘性碘缺乏所致的低T4血症母鼠后代进行研究发现，LTP出现轻度损伤，进而出现树突棘发育异常，Rac1信号通路在细胞骨架的异常作用可能导致上述改变^[69]。动物模型的建立尚有局限性，譬如轻度碘缺乏饮食在尚未出现甲状腺功能改变的同时已经可以影响后代神经发育^[70]，而轻度甲减的动物模型甲状腺功能中FT4、FT3、TSH均存在改变，目前的研究已经证实，T3、TSH均可能对后代脑发育产生影响^{[65, 71-72]}。因此，目前尚需建立更具代表性的低T4血症动物模型，为进一步的机制研究奠定基础。

4 小结

妊娠期母体低T4血症可以影响后代脑发育，包括对学习、认知、记忆、运动能力的影响以及对精神疾病发生的影响。目前尚需重复上述研究，建立单独的队列进行进一步研究，同时应当考虑是否需要干预以及何时需要干预等相关问题。目前相关的机制研究尚少，可能与动物模型建立方法受限等有关。由此可见，应该积极寻找一种具有代表性的动物模型的建立方法，为后续的机制研究奠定基础。