2017, Vol. 33
环境内分泌干扰物(environmental endocrine disruptors, EEDs)指那些能潜在干扰机体内分泌系统功能、内稳态以及影响调节生长、发育等激素的合成、释放、转运、代谢、结合、活化(灭活)的一类外源性化合物, 可通过生物的神经内分泌免疫网络系统(neuroendocrine-immune network，NEI)对哮喘的发生发展过程产生影响[1]。支气管哮喘，简称哮喘(asthma)，是由多种细胞和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病，以气道高反应和呼吸系统症状为临床特点[2]。据不完全统计，全球当前约有3亿哮喘患者，且有证据表明目前哮喘患病率大约以每年1%的速度逐渐增加，严重影响患者的日常生活，增加了家庭及社会的负担[3]，因此对哮喘的诱因及其发生机制研究具有深远的社会意义。本文综述EEDs对哮喘发生影响研究进展。
1 EEDs对哮喘发生影响 1.1 EEDs对下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴影响下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴(hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPAA)控制着体内糖皮质激素(glucocorticoids，GC)的释放，不仅是机体发生应激反应时的重要整合中枢，同时也是NEI调节各类炎症反应的主要途径[4]。HPAA功能紊乱是哮喘发病的重要因素，主要包括两方面：一方面是激素分泌的昼夜节律紊乱，另一方面是内源性GC的分泌相对或绝对不足[5]。
近年来大量研究表明各类环境内分泌干扰物对下丘脑-垂体轴均具有明显的干扰作用，例如Falcoa等[6]的实验表明壬基酚(nonylphenol, NP)可以通过对肾上腺的作用，使HPAA发生负反馈，造成内分泌紊乱，机体内GC水平降低。Panagiotidou等[7]通过对围生期大鼠进行NP染毒实验后也得出了子代小鼠GC水平降低的结论。Masuo等[8]实验发现将5 d龄幼鼠用包括NP在内的多种环境内分泌干扰物联合染毒后，小鼠出现多巴胺细胞缺陷和大脑发育损伤。不仅NP存在干扰多巴胺系统的功能，双酚A(bisphenol A，BPA)以及多氯联苯等都可能对多巴胺产生直接作用[9]。而多巴胺不仅可能直接通过神经支配影响皮质醇的分泌，或者通过糖皮质激素受体的功能和表达，来调节HPAA轴的活性，也可以通过调节下丘脑以外的脑区如边缘系统、皮质、伏隔核等，间接调节HPAA轴活性[10]，多巴胺功能的紊乱存在导致GC的分泌不足从而增加哮喘发生的可能性。以镉(cadmium, Cd)为代表的一类重金属环境内分泌干扰物对垂体及肾上腺皮质都有直接的干扰作用，有报道生活在Cd+/Zn+污染水体中斑缚鱼的和褐色蛙鱼, 其促肾上腺皮质激素、皮质酮水平与其他水域中的同类相比明显降低, 其HPAA受到了明显的抑制[11]。
1.2 EEDs对细胞因子及调节性T细胞影响传统哮喘理论研究中一般认为环境内分泌干扰物诱发哮喘是通过一型超敏反应，而在对邻苯二甲酸酯(diethylhexyl phthalate，DEHP)暴露人群的血液检验中, 并未检测到与DEHP相关的特异性IgE，提示其并不是作为过敏原存在，而是通过其他机制导致哮喘，可能是通过T细胞途径和Th2细胞因子改变[12]。Shin等[13]通过对怀孕母鼠进行DEHP染毒实验得出DEHP可以减少子代小鼠体内Th2细胞因子的结论。近几年来发现，虽然有研究表明Th1细胞因子中的干扰素γ(interferon-γ, IFN-γ)因子与嗜酸粒细胞浸润和抗原诱导的气道高反应有关，可以加重过敏症状和哮喘[14]，大鼠的哮喘模型中也存在Th2优势的Th1/Th2失衡，但Th1/Th2失衡理论并不能完全解释哮喘的一些临床现象和实验结果[15]。调节性T细胞对Th1和Th2均存在抑制作用[16]，Kato等[17]在其实验中发现老鼠暴露在三丁基锡(tributyltin)中时气道炎症加重，检测结果发现三丁基锡诱导了调节性T细胞凋亡，用调节性T细胞可能可以更好的解释哮喘的发病机制。有学者通过小鼠哮喘模型发现，CD4+细胞中CD4+IL-17+细胞增多，CD4+CD25+Foxp3+细胞减少，CD4+CD25+Foxp3+细胞/CD4+IL-17+细胞的比例降低，反映了哮喘发生时机体的免疫失衡；并且气道炎症各指标与CD4+CD25+Foxp3+细胞/CD4+IL-17+细胞比例呈直线相关[18]，周辰等[19]也提出了Th17/Treg细胞比例失衡可能在哮喘的发病机制中具有重要作用。房魏等[20]的研究表明围生期母鼠经水摄入BPA对子代小鼠不同时期体内的Th17细胞数量均有明显的影响, 子代小鼠血清中Th17细胞数量升高，与Th17细胞分泌和功能相关的细胞因子白细胞介素-6(interleukin-6, IL-6)、IL-17、IL-21、IL-23的含量也升高，特异性转录因子retinoic acid-related orphan nuclear receptor γt(RORγt)mRNA表达随之上调，提示BPA可能通过促进与Th17细胞增殖和分化相关的细胞因子分泌, 上调相关特异性转录因子的表达水平, 从而增加Th17细胞的数量和其分泌的细胞因子水平。欧琪亮等[21]也提出了BPA可能增加小鼠Th17细胞数量及相关细胞因子水平的相似结论。丁宋军等[22]研究发现，母鼠围生期暴露于BPA后可以使断乳期仔鼠体内的fork head box protein 3(Foxp3) mRNA表达水平降低及调节性T细胞数量减少。而其他实验表明Foxp3mRNA表达水平降低和regulatory T cell(Treg)细胞数量减少可能在哮喘的发病中起重要作用[23]。提示BPA可能通过干扰调节性T细胞及相关细胞因子的功能作用从而参与哮喘发生。
1.3 EEDs对丝裂原活化蛋白激酶信号通路影响丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)是广泛存在于真核生物中的一类蛋白激酶，是与哮喘发生密切相关的一条重要信号通路[24]。Chu等[25]在对哮喘治疗药物的研究中提出抑制MAPK通路可以减少哮喘发生。Kim等[26]的实验表明抑制p38 MAPK通路可能减少高反应过敏性疾病和气道炎症的发生几率。Durham等[27]明确说明了治疗哮喘需要抑制信号通路和修复异常的通路激活，黄翠萍等[28]的研究结果确认了p38MAPK抑制剂具有抑制气道炎症反应的功能，可以认为MAPK通路的激活在哮喘发生过程中起到促进作用。Bratton等[29]的研究发现, 有机氯农药引起的机体应激反应可以激活MAPK信号通路。Choi等[30]提出邻苯二甲酸二乙酯(diethyl phthalate，DEP)具有激活MAPK信号通路的作用。罗琼等[31]的报告中指出2，3, 7, 8-四氯二苯并对二噁英(tetrachlorodibenzo-p-dioxin，TCDD)能够明显增加细胞内钙内流, 胞内游离钙可以直接激活MAPK信号通路。罗清清等[32]在对出生18 d的大鼠外周给与BPA 1h后，发现能明显提高细胞外调节蛋白激酶ERK1/2的磷酸化水平，表明BPA可以快速激活相应MAPK信号通路，Lee等[33]的实验也发现BPA具有激活p38MAPK信号通路的作用。Zhang等[34]认为Cd以及壬基苯酚(nonylphenol，NP)可能会激活MAPK信号通路。尽管多个实验表明EEDs存在激活MAPK信号通路从而参与哮喘发生的可能性，但未见相关具体研究。
2 结语综上所述，EEDs对哮喘的发生有多种影响途径。第1种通过神经内分泌系统，EEDs对神经系统及肾上腺皮质的直接毒性作用可以导致激素分泌水平的紊乱；也可以通过影响中枢神经系统多巴胺的机能而间接影响肾上腺皮质的激素分泌，两者都是参与哮喘发生的因素。第2种通过免疫系统，以BPA为代表的一类内分泌干扰物可以通过对Treg细胞和相关细胞因子的影响参与哮喘发生，其中调节性T细胞减少和Th17细胞增加以及Foxp3基因表达降低都是可能诱发哮喘的重要原因。第3种通过MAPK信号通路，多个研究表明EEDs具有激活MAPK信号通路的作用, 尽管证据有限，但可以推测EEDs存在通过激活MAPK信号通路从而增加哮喘发生或加重哮喘的可能性。为了更好的弄清楚EEDs是如何参与机体哮喘的发生发展过程，还有待于更全面更深入的研究去阐明EEDs在多种影响途径中的作用及其机制。
| [1] | 胡伟婷, 关海霞, 滕卫平. 环境内分泌干扰物对甲状腺影响[J]. 中国公共卫生, 2013, 2: 306–309. DOI:10.11847/zgggws2013-29-02-51 |
| [2] | 毛鸿彦, 蔡乐, 舒占坤, 等. 云南罗平县农村居民哮喘患病现状及经济负担[J]. 中国公共卫生, 2012, 28(2): 246–247. DOI:10.11847/zgggws-2012-28-02-56 |
| [3] | 向莉, 申昆玲, 王建生, 等. 北京0~14岁社区儿童哮喘患病率及相关症状分析[J]. 中国公共卫生, 2011, 27(6): 673–675. DOI:10.11847/zgggws2011-27-06-01 |
| [4] | Malek H, Ebadzadeh MM, Safabakhsh R, et al. Dynamics of the HPA axis and inflammatory cytokines:insights from mathematical modeling[J]. Computers in Biology and Medicine, 2015, 67: 1–12. DOI:10.1016/j.compbiomed.2015.09.018 |
| [5] | 金华良, 董竞成. 支气管哮喘与下丘脑-垂体-肾上腺轴[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2012, 35(7): 524–526. |
| [6] | Maria DF, Sellittia A, Sciarrillob R, et al. Nonylphenol effects on the HPA axis of the bioindicator vertebrate, Podarcis sicula lizard[J]. Chemosphere, 2014, 104(3): 190–196. |
| [7] | Panagiotidou E, Zerva S, Mitsiou DJ, et al. Perinatal exposure to low-dose bisphenol A affects the neuroendocrine stress response in rats[J]. Journal of Endocrinology, 2014, 220(3): 207–218. DOI:10.1530/JOE-13-0416 |
| [8] | Masuo Y, Ishido M, Morita M, et al. Effects of neonatal 6-hydroxydopamine lesion on the gene expression profile in young adult rats[J]. Neuroscience Letters, 2002, 335(2): 124–128. DOI:10.1016/S0304-3940(02)01167-9 |
| [9] | Jones DC, Miller GW. The effects of environmental neurotoxicants on the dopaminergic system:a possible role in drug addiction[J]. Biochemical Pharmacology, 2008, 76(5): 569–581. DOI:10.1016/j.bcp.2008.05.010 |
| [10] | 陈丽婷, 陈燕惠. 下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴与多巴胺系统的相互调节作用[J]. 中国儿童保健杂志, 2012, 20(12): 1098–1100. |
| [11] | 朱伟, 杨杏芬. 某些环境化学物干扰下丘脑-垂体-肾上腺的效应及与信号传递关系的研究进展[J]. 中国预防医学杂志, 2002, 3(1): 78–80. |
| [12] | 乔永康, 王昆, 严彦, 等. 邻苯二甲酸二异辛酯的毒性和致哮喘作用[J]. 中国卫生工程学, 2006, 5(4): 236–238. |
| [13] | Shin IS, Lee MY, Cho ES, et al. Effects of maternal exposure to di(2-ethylhexyl)phthalate(DEHP)during pregnancy on susceptibility to neonatal asthma[J]. Toxicology and Applied Pharmacology, 2013, 3(3): 402–407. |
| [14] | Annette M, Colavita AJ, Stephen PR. Contributing factors to the pathobiology of asthma[J]. Clinics in Chest Medicine, 2000, 21(2): 263–277. DOI:10.1016/S0272-5231(05)70265-3 |
| [15] | 冯艳青, 宋爱华, 刘泉. 早期气道接触细菌抗原对大鼠哮喘模型影响[J]. 中国公共卫生, 2011, 27(6): 751–752. DOI:10.11847/zgggws2011-27-06-33 |
| [16] | McGuirk P, Higgins SC, Mills KHG. The Role of regulatory T cells in respiratory infections and allergy and asthma[J]. Current Allergy and Asthma Reports, 2010, 10(1): 21–28. DOI:10.1007/s11882-009-0078-2 |
| [17] | Kato T, Tada-Oikawa S, Wang L, et al. Endocrine disruptors found in food contaminants enhance allergic sensitization through an oxidative stress that promotes the development of allergic airway inflammation[J]. Toxicology and Applied Pharmacology, 2013, 273(1): 10–18. DOI:10.1016/j.taap.2013.08.029 |
| [18] | 胡斯明, 罗雅玲, 赖文岩, 等. 调节性T细胞/Th17在支气管哮喘小鼠气道炎症过程中的变化[J]. 中国现代医学杂志, 2009, 19(19): 2881–2884. DOI:10.3969/j.issn.1005-8982.2009.19.001 |
| [19] | 周辰, 陈军浩, 殷凯生. 辅助性T细胞17和调节性T细胞在哮喘小鼠中的失衡表达及其意义[J]. 中国呼吸与危重监护杂志, 2010, 9(1): 28–31. |
| [20] | 房魏, 李云, 李应配, 等. 母鼠摄入BPA对子代AHR mRNA表达和Th17细胞的影响[J]. 安徽医科大学学报, 2015, 50(7): 958–962. |
| [21] | 欧琪亮, 丁宋军, 李云, 等. 出生前后双酚A暴露对小鼠不同时期血清白介素-17白介素-23的影响[J]. 安徽医学, 2013, 34(5): 530–532. |
| [22] | 丁宋军, 李云, 房魏, 等. 围生期高剂量双酚A暴露对仔鼠生命早期调节性T细胞的影响[J]. 安徽医科大学学报, 2013, 48(1): 26–29. |
| [23] | 罗征秀, 刘恩梅, 邓兵, 等. Foxp3表达与CD+4CD+25调节性T细胞在儿童哮喘发病中的作用[J]. 中华儿科杂志, 2006, 44(4): 267–271. |
| [24] | 李鹏飞, 杨季国. 作用于ERK信号通路的哮喘相关因子研究[J]. 浙江中西医结合杂志, 2014, 24(8): 745–746. |
| [25] | Chu X, Ci X, He J, et al. A novel anti-inflammatory role for ginkgolide B in asthma via inhibition of the ERK/MAPK signaling pathway[J]. Molecules, 2011, 16(9): 7634–7648. |
| [26] | Kim SR, Lee KS, Park SJ, et al. Inhibition of p38 MAPK reduces expression of vascular endothelial growth factor in allergic airway disease[J]. Journal of Clinical Immunology, 2012, 32(3): 574–586. DOI:10.1007/s10875-012-9672-5 |
| [27] | Durham A, Adcock IM, Tliba O. Steroid resistance in severe asthma:current mechanisms and future treatment[J]. Current Pharmaceutical Design, 2011, 17(7): 674–684. DOI:10.2174/138161211795428984 |
| [28] | 黄翠萍, 杨和平, 张珍祥, 等. 特异性p38蛋白激酶抑制剂SB203580对哮喘小鼠气道炎症和Th1/Th2类细胞因子变化的影响[J]. 中国临床药理学与治疗学, 2004, 9(11): 1256–1259. DOI:10.3969/j.issn.1009-2501.2004.11.014 |
| [29] | Bratton MR, Frigo DE, Segar HC, et al. The organochlorine o, p-DDT plays a role in coactivator-mediated MAPK crosstalk in MCF-7 breast cancer cells[J]. Environmental Health Perspectives, 2012, 120(9): 1291–1296. DOI:10.1289/ehp.1104296 |
| [30] | Choi MS, Park HJ, Oh JH, et al. Nonylphenol-induced apoptotic cell death in mouse TM4 Sertoli cells via the generation of reactive oxygen species and activation of the ERK signaling pathway[J]. Journal of Applied Toxicology, 2014, 34(6): 628–636. DOI:10.1002/jat.v34.6 |
| [31] | 罗琼, 朱依敏, 黄荷凤. 二噁英类内分泌干扰物对胚胎的影响及其机制[J]. 国外医学妇幼保健分册, 2005, 16(1): 45–47. |
| [32] | 罗清清. 雌激素和双酚A快速影响发育中大鼠海马NMDA受体活性及其机制[D]. 浙江: 浙江师范大学动物学(生理学), 2010. http://med.wanfangdata.com.cn/Paper/Detail?id=DegreePaper_Y1804305 |
| [33] | Lee HS, Park EJ, Oh JH, et al. Bisphenol A exerts estrogenic effects by modulating CDK1/2 and p38 MAP kinase activity[J]. Bioscience Biotechnology and Biochemistry, 2014, 78(8): 1371–1375. DOI:10.1080/09168451.2014.921557 |
| [34] | Zhang W, Yang J, Wang J, et al. Comparative studies on the increase of uterine weight and related mechanisms of cadmium and p-nonylphenol[J]. Toxicology, 2007, 241(1-2): 84–91. DOI:10.1016/j.tox.2007.08.089 |