据报道，吸烟与心脑血管疾病、癌症等慢性疾病有着密切的关联^[1-3]。最近一项覆盖全国的监测发现成年人群吸烟率为28.3%，据此估计中国成年吸烟人群可达3.96亿人^[4]。美国医学会杂志(Journal of American Medical Association)的一项调查显示，我国糖尿病的患病率已经高达11.6%^[5]。吸烟和糖尿病在我国乃至全球已经呈严峻的流行态势。吸烟与糖尿病及糖代谢异常关系的研究近年来一直为人们所关注，从直观的横断面调查到追查因果的队列研究屡见不鲜，对致病机制的探讨也逐渐深入。为此，本文从流行病学和病理生理机制等方面对吸烟与糖代谢异常的关系研究进展进行如下综述，旨在为糖尿病的防治提供理论依据。

在较早的流行病学研究中，研究者们依据是否吸烟或简单划分吸烟程度以分析其与糖尿病发生的关系。Rimm等^[6]通过对女性护士群体的前瞻性调查发现其每日吸烟支数与糖尿病的发生风险呈相关性。Cho等^[7]在韩国人群的前瞻性研究中调整混杂因素后发现吸烟是2型糖尿病的独立危险因素，轻度和重度吸烟者的糖尿病发生风险分别为从不吸烟者的2.06倍(OR=2.06，95%CI=1.35~3.16) 和2.41倍(OR=2.06，95%CI=1.48~3.93)。2010年Yeh等^[8]在一项针对10 892人的多年随访调查中观察到只要是曾经吸过烟的人群(戒烟很久、新近戒烟、现在吸烟)其糖尿病发生风险均高于从不吸烟人群(均有P＜0.05)。欧洲癌症与营养前瞻性调查中新发生10 327例2型糖尿病，Spijkerman等^[9]对其中吸烟与糖尿病发生的长期风险研究中发现，过去吸烟者(已戒烟)及现在吸烟者糖尿病发生风险均高于不吸烟者(均有P＜0.05)，大规模人群研究证据表明吸烟与糖尿病发生有明确的相关性。

国内外流行病学研究均发现吸烟与糖尿病之间存在剂量反应关系。Nakanishi等^[10]较早定量研究吸烟量与糖尿病的关系，发现在日本男性中，随吸烟量的上升，吸烟人群空腹血糖受损的相对危险度均有增加，吸1~20、21~30和≥31支/日者的相对危险度分别为不吸烟者的1.14倍(RR=1.14，95%CI=0.58~2.25)、1.33倍(RR=1.33，95%CI=0.63~2.80) 和2.56倍(RR=2.56，95%CI=1.32~4.95)。Foy等^[11]研究吸烟包数与糖尿病发病的关系，发现相对于从不吸烟的人群，现在每年吸烟＞20包的正常血糖人群的糖尿病发病率明显上升(OR=5.66，95%CI=2.07~15.49)。流行病学领域的研究者们还对吸烟量、烟龄、戒烟时间等进行更加详尽的分类以真实反映吸烟与糖尿病风险的关联。Radzeviciene等^[12]研究吸烟习惯(从不、戒烟、不常吸、经常吸)，烟龄(不吸、≤19年、20~39年、≥40年)，吸烟包/年数(不吸、≤9包/年、≥10包/年)，戒烟时间(不吸、≤19年、≥20年)与糖尿病发病的关系，进一步证实吸烟是糖尿病发生的独立危险因素，且随着烟龄增加其糖尿病发病风险呈剂量反应关系。最近Zhang等^[13]也发现相较于无被动吸烟接触史的非吸烟者，吸烟1~14和＞25支/日的人群经调整后的RR值分别为1.39(95%CI=1.17~1.64) 和1.98(95%CI=1.57~2.36)，可见随着吸烟量的增多其糖尿病发生风险有明显上升。胰岛素稳态模型常用来评估个体的胰岛分泌和抵抗情况^[14]，Wang等^[15]研究发现，与不吸烟者相比，现在吸烟者的胰岛β细胞功能指数较低(58.81% vs 54.86%，P=0.0257)，同时还发现β细胞功能随吸烟量的增加逐步降低(P=0.0026)，当吸烟量超过20包/年下降更为明显。吸烟指数常被用来反映吸烟累积量，国内一项对社区居民糖尿病患病与吸烟指数关系的研究发现，吸烟指数与糖尿病患病率呈线性趋势关系(χ_CMH²=17.4337，P＜0.0001，r_s=0.1642)，并且吸烟人群糖尿病风险OR=1.776(95%CI=1.191~2.649)，表明吸烟累积量越高，发生糖尿病危险越高^[16]。

香烟烟雾和雪茄、烟斗和无烟烟草等烟草产品燃烧后含有5 000种化学物质，包括50种致癌物、刺激性和有毒物质，会损害不同的器官系统和生理过程的组织特异性^[17-18]。有研究表明，吸烟会导致血糖、血清胰岛素及胰岛素抵抗指数明显升高，从而导致胰岛素抵抗发生风险较高^[19]。Bergman等^[20]的研究观察到吸烟人群的胰岛素敏感性明显低于非吸烟人群(P=0.03)，而在经历2周戒烟后的吸烟人群中胰岛素敏感性明显提高(P=0.006)，且该研究还从细胞水平观察到尼古丁可通过激活mTOR(mammalian target of rapamycin)增强IRS(insulin receptor substrate)-1ser636磷酸化水平而影响细胞内胰岛素转导通路，导致胰岛素抵抗的发生。针对儿童的研究也发现，在怀孕或哺乳时母亲的烟草烟雾暴露也会导致儿童胰岛素抵抗的发生^[21-22]。还有研究表明，吸烟者更容易发生腹型肥胖，尽管吸烟会导致一定的体重下降^[23-24]，而腹型肥胖在吸烟所致胰岛素抵抗中扮演着重要的角色。Mcternan等^[25]对无糖尿病史的不同对象不同部位脂肪组织中抵抗素mRNA表达对比发现，腹部脂肪组织中抵抗素mRNA的表达较大腿脂肪组织高出418%(P＜0.05)，提示腹部脂肪中的抵抗素表达增加与腹型肥胖相关的2型糖尿病的发病有关。Abdella等^[26]则发现患有2型糖尿病的吸烟者不仅血糖水平较高，瘦素水平亦明显低于非吸烟者[(17±14) ng/mL vs(32±22) ng/mL]。尼古丁是香烟燃烧后的产物，也是吸烟引起糖尿病的罪魁祸首之一，Clair等^[27]研究尼古丁体内的代谢物-可替丁水平与糖化血红蛋白的关系，结果显示体内可替丁水平≥3ng/mL与高糖化血红蛋白水平有相关性，提示吸烟会引起人体糖代谢异常进而导致糖尿病的发生。

吸烟会导致胰腺及全身性的炎症，很多研究认为吸烟可通过介导炎症导致糖尿病的发生^[28-30]。神经元烟碱样乙酰胆碱受体(nicotinic acetylcholine receptors，nAChRs)在控制胰岛素分泌中起着重要的作用，而尼古丁可以与胰腺细胞上nAchR受体结合从而调节胰腺细胞的细胞增殖和胰岛素分泌^[31]。2011年Wang等^[32]研究发现尼古丁暴露后会通过巨噬细胞nAChR-α7激活内源性抗炎通路，抑制该通路后会加剧小鼠的胰岛素抵抗。吸烟也会导致相关基因表型的改变，Yang等^[33]在人群中对nAChRs基因的单核苷酸的多态性位点与糖尿病的关系进行研究，发现nAChR基因家族整体与胰岛素抵抗和2型糖尿病有着明显的关联。而在日本的一项调查中，研究者对IL(interleukin)-1β、IL-2、IL-4等8种炎症相关基因多态性和吸烟的交互作用对糖化血红蛋白的影响分析发现，拥有TT表型IL-1β T-31C基因重度吸烟者的糖化血红蛋白水平明显高于戒烟者和不吸烟者^[34]。有研究还发现，通过抑制IKKβ(Ikappa B kinase β)/NF-kΒ可以阻滞高脂膳食引起的肥胖和糖耐量异常，并可抑制空气污染物所致糖尿病病情加重^[35-36]。Wu等^[37]则发现尼古丁暴露会激活腺苷酸活化蛋白激酶炎症通路引起小鼠胰岛素抵抗，其可能机制是尼古丁暴露激活AMPKα2(adenosine monophosphate-activated protein kinase α2) 进而异常激活p38-JNK(c-Jun N-terminal kinases)通路，介导IRS-1ser307的磷酸化、诱导其降解并阻止AKTser473的磷酸化进而破坏胰岛素信号通路，进一步证实了吸烟导致糖尿病发生的机制可能是通过介导炎症而导致细胞炎症通路的激活和代谢的异常。

胰岛细胞功能障碍和细胞凋亡也是吸烟引发糖尿病的重要原因。在对尼古丁暴露后的大鼠研究发现其Fas及FasL蛋白表达较对照组明显增加，Bcl2/Bax(burkit cell lymphoma 2/ Bcl-2 associated X protein)比率增加，细胞色素C释放到细胞质并引起半胱氨酸蛋白酶-3的激活，胰岛β细胞出现凋亡^[38]。动物模型研究发现，出生前的尼古丁暴露会影响其β细胞线粒体损伤引起凋亡，还会破坏胰岛的发育从而导致β细胞的功能障碍^[39]。Bruin等^[40-41]在胎儿至新生大鼠发育过程中进行尼古丁暴露，发现大鼠出生后线粒体形态改变、功能异常，随后出现糖耐量异常，同时出生后伴有β细胞凋亡，26周出现功能下降，提示烟草暴露可引起胰岛细胞凋亡。此外，氧化应激在吸烟所致胰岛素抵抗或胰岛细胞损伤中的作用也曾被报道^{[37, 40]}，Bruin等^[40-41]研究发现暴露于尼古丁的亲代鼠服用抗氧化剂，其子代鼠与在尼古丁暴露下不服用抗氧化剂后的子代鼠相比，胰岛β细胞凋亡减少。Bhattacharjee等^[42]通过维生素B抑制了尼古丁引起的大鼠胰岛细胞氧化应激及凋亡，同样Basu等^[43]发现烟草提取物会引起的胰岛细胞损伤，且可以被氧化抑制剂逆转，提示氧化应激反应在吸烟致糖尿病发生的分子机制中亦扮演着重要的角色。

综上所述，吸烟与糖代谢异常关系的流行病学研究热度不减，吸烟与胰岛素抵抗及糖尿病发病的机制也逐渐得到深入的研究，但确切机制并未得到阐明。随着深入开展的大人群横断面和前瞻性研究，吸烟与糖代谢异常的关系将被深入研究，较多的混杂因素也会得到调整。目前在吸烟与糖代谢异常的机制研究领域里，体内研究较多的是通过尼古丁染毒动物以观察尼古丁对动物糖代谢及胰岛功能的影响，体外研究也是尼古丁或香烟提取物暴露胰岛细胞观察线粒体损伤、凋亡及相关炎症信号的表达。考虑到尼古丁仅是香烟烟雾中的一部分，所以此类分子生物学研究中吸烟致糖代谢异常的证据仍有不足。因此，在细胞和动物上如何更好地模拟人体的吸烟情况是也今后研究的重点。