手足口病(hand-foot-mouth disease, HFMD)主要是由肠道柯萨奇病毒A16型(coxsackie virus A16, Cox A16) 和肠道病毒71型(enterovirus 71, EV71) 引起的急性传染病，多发生于学龄前儿童，尤以＜3岁年龄组发病率最高，临床主要表现为发热和手、足、口腔等部位的皮疹或疱疹，少数病例可出现脑膜炎、脑炎、脑脊髓炎、肺水肿、循环障碍等，多由EV71感染引起^[1]。自2010年以来，HFMD一直占据我国法定传染病发病顺位第一位^[2]。接种疫苗是预防由EV71感染所致HFMD最有效的手段。中国医学科学院医学生物学研究所自主创新研发的预防用生物制品Ⅰ类新药-肠道病毒71型疫苗于2015年经国家食品药品监督管理总局批准上市，为全球首个EV71疫苗，Ⅲ期临床试验结果显示其对HFMD的保护率在90%以上^[3-5]。为进一步评价该疫苗上市后常规接种的安全性，本研究于2016年8—11月由北京市朝阳区疾病预防控制中心在全区预防接种门诊开展EV71疫苗的安全性监测。现将结果报告如下。

将北京市朝阳区所有接种EV71疫苗的婴幼儿和儿童作为观察对象。入选标准：6~71月龄常住健康婴幼儿和儿童，无手足口病史；接种疫苗的儿童(或监护人)能够正确反馈受种后身体状况的能力；监护人了解EV71疫苗，自愿参加本次安全性监测并签署知情同意书。接种第2剂次EV71疫苗的排除标准：临床确诊发生EV71手足口病的儿童。

于2016年8—11月在朝阳区城区、城乡结合部、农村地区分别选取1个社区卫生服务中心的预防接种门诊，采用手机(aplication，APP)信息化平台主动监测模式，即受种儿童家长通过APP中提前设置的提醒，在接种EV71疫苗后30 min~30 d密切观察受种儿童是否发生预防接种不良反应(adverse event following immunization, AEFI)，并详细记录在APP中。

除主动监测外的全区其他社区卫生服务中心的预防接种门诊，采用受种儿童家长上报的被动监测模式，即受种儿童家长在无相应提醒的条件下观察受种儿童是否发生AEFI，并自愿向预防接种门诊报告，再由社区服务中心汇总至全区的AEFI数据库中。

按照《全国疑似预防接种异常反应监测方案》(卫办疾控发[2010]94号)^[6]的报告范围监测EV71疫苗接种后的安全性，其中不良反应分为一般反应和异常反应。一般反应指对机体只造成一过性生理功能障碍的反应，主要有发热、接种部位的红肿和硬结；异常反应指造成机体组织器官、功能损害的反应。

EV71疫苗由中国医学科学院医学生物学研究所(昆明所)提供，规格为0.5 mL/支，批号：201603005，有效期：20180315。按说明书进行2剂次接种。

采用Excel 2007对相关数据进行整理，用SPSS 21.0软件进行统计学分析, 计数资料采用χ²检验, 以P＜0.05为差异有统计学意义。

主动监测组共计有770名观察对象接种昆明所EV71疫苗，第1剂次接种770人，第2剂次接种705人。

表 1

表 1 主动监测组观察对象的基本情况 观察对象(月龄) 男童(人数) 女童(人数) 合计(人数) 6~11 86 54 140 12~23 117 93 210 24~35 106 104 210 36~71 101 109 210 合计 410 360 770

表 1 主动监测组观察对象的基本情况

本次主动监测组共326名观察对象报告AEFI，总发生率为42.33%。全身反应明显高于局部反应(χ²=186.608，P＜0.001)，均为常见临床症状，未见罕见和极罕见不良反应。全身反应中有4例变态反应，其中2例12~23月龄受种儿童临床诊断分别为头面部荨麻疹和下肢瘙痒无疹，1例6~11月龄受种儿童临床诊断为下肢荨麻疹，1例24~35月龄受种儿童临床诊断为上肢瘙痒无疹。4例发生变态反应的受种儿童经治疗后均好转，经判定与本次疫苗接种无相关性。

表 2

表 2 主动监测组AEFI发生情况 局部反应 全身反应 AEFI 人数 发生率(%) AEFI 人数 发生率(%) 发红 34 4.41 腹泻 41 5.32 疼痛 8 1.04 咳嗽 39 5.06 瘙痒 3 0.39 流涕 26 3.38 肿胀 3 0.39 恶心呕吐 22 2.86 硬结 3 0.39 哭闹 22 2.86 皮疹 1 0.13 乏力/嗜睡 17 2.21 合计 52 6.75 肌肉痛 5 0.65 变态反应 4 0.52 发热 2 0.26 腹痛 2 0.26 厌食 1 0.13 其他 93 12.08 274 35.59

表 2 主动监测组AEFI发生情况

第1剂次、第2剂次EV71疫苗接种后30 min分别有156、16名观察对象报告AEFI，总AEFI的发生率分别为20.26%、2.27%，差异有统计学意义(χ²=116.585, P＜0.001)；第1剂次、第2剂AEFI的发生率最高年龄组均为12~23月龄，主要表现均为注射部位发红。

表 3

表 3 不同剂次主动监测组接种后30 min AEFI发生情况 AEFI 6~11(月龄) 12~23(月龄) 24~35(月龄) 36~71(月龄) 合计 人数 % 第1剂次  注射部位发红 24 26 20 19 89 11.56  发热 11 11 6 3 31 4.03  哭闹 3 7 10 14 34 4.42  注射部位疼痛 0 0 0 1 1 0.13  注射部位肿胀 0 0 0 1 1 0.13  合计 38 44 6 38 156 20.26 第2剂次  注射部位发红 1 7 0 2 10 1.42  发热 2 2 1 1 6 0.85  合计 3 9 1 3 16 2.27

表 3 不同剂次主动监测组接种后30 min AEFI发生情况

被动监测组2 392名观察对象中，有16人发生AEFI，其中一般反应11人(0.46%)，异常反应5人(0.21%)。5例异常反应经临床诊断为过敏性皮疹，治疗后均好转。

统计结果显示，主动监测组总AEFI发生率和一般反应发生率高于被动监测组, 差异均有统计学意义(χ_总AEFI²=51 274.28, P＜0.001)、(χ_一般反应²=40 348.17, P＜0.001)；2组间异常反应发生率差异无统计学意义(χ_异常反应²=3.34, P＞0.05)。

表 4

表 4 主动监测组和被动监测组AEFI发生情况比较 组别 接种人数 一般反应 异常反应 合计 人数 % 人数 % 人数 % 主动监测 770 322 41.82 4 0.52 326 42.33 被动监测 2 392 11 0.46 5 0.21 16 0.67

表 4 主动监测组和被动监测组AEFI发生情况比较

中国疾病预防控制中心开展的流行病学调查结果显示，2008—2012年中国共报告疑似HFMD病例达7 200 092例，死亡病例为2 457例，死亡病例中有93%为EV7l感染所致^[7]。据估算，我国每年由EV71感染发病所致重症和轻症手足口病病例的费用(直接医疗费用和间接费用)分别为1.8亿元和10~20亿元^[8]。≤6岁儿童是手足口病的高发人群，同样也是疫苗免疫接种的主要对象^[9]。昆明所EV71疫苗是全球首支预防由EV71感染引起的手足口病的新疫苗，国内尚无该疫苗上市后的安全性观察研究的公开报道。本研究运用手机APP信息化平台主动监测，同时和常规的被动监测相结合对昆明所EV71疫苗的上市后安全性进行研究。

本次研究虽然不是随机对照研究，但其更接近常规疫苗接种后不良反应观察的模式，在此基础上采用北京市朝阳区疾病预防控制中心自主设计开发的手机APP信息化平台，探索了通过预先设置定时提醒的方式督促家长对接种后儿童主动进行不良反应观察，并利用智能化信息获取模式收集安全性数据。通过比较发现，此种主动监测模式可大大提高AEFI报告率，如总AEFI报告率(42.33%)几乎与该疫苗Ⅲ期临床试验总不良事件发生率(54.5%)^[5]相近，主要不良反应症状也相似，说明监测的敏感度几乎与注册临床研究条件下的观察强度可比。同时，与一般临床试验相比节省了人力、物力。利用手机APP的主动监测是可进一步推广至更广范围应用的方法，为其他疫苗开展上市后研究提供了一种效果好、代价低的监测手段。

通过本次昆明所EV71疫苗与上市前临床试验汇总的安全性特征比较发现，上市后报告的接种后发热(＜1%)明显少于上市前研究(＞10%)^[10]，分析认为上市前研究时间为冬季，既是冷热交替又是呼吸道疾病高发时间，可能有相当部分的发热是耦合其他感染导致，并非由疫苗接种引发。本研究开展时间为夏末和秋季，较冬季发生耦合反应的概率相对较低，监测到的发热发生率可能更体现了疫苗的不良反应。

由于条件所限，本次研究的主动监测只涉及了北京市朝阳区3个社区卫生服务中心，样本量有限，监测期仅为夏秋季，不良反应数据存在一定的局限性。今后可考虑进一步优化和调整AEFI主动监测方案，如提高儿童家长对手机APP等基于互联网模式安全性监测的依从性，扩大监测范围，获得更加丰富、严谨的资料。