2017, Vol. 33
国际标准化组织(International Standards Organization, ISO)将纳米颗粒(nanoparticles，NPs)定义为二维或三维处于纳米尺寸(1~100 nm)范围内的实质性颗粒[1]，其构成成分可以是金属、金属氧化物或其他化合物。纳米材料具有不同于一般材料的特性，主要包括：小尺寸效应、表面效应、量子尺寸效应、宏观量子隧道效应[2]。预计到2020年，纳米颗粒相关产量将达到58 000吨[3]。在纳米材料中，应用最多的是金属及金属氧化物纳米材料，鉴于材料属性相似，本文统称为金属纳米材料[4-5]。纳米技术应用是把双刃剑，一方面它给疾病早期诊断和高效治疗带来新的思维和方法[6]；但另一方面，纳米材料对人体健康、生存环境和社会安全等存在潜在危害[7]。目前金属纳米材料的毒性研究主要集中在不同纳米材料暴露导致的靶器官毒性，以及体外实验对各靶器官毒性的机制研究[8-10]。由于金属纳米材料可由嗅神经通路进入大脑，并可通过血脑屏障和胎盘屏障达到中枢神经系统[11-13]，金属纳米材料对神经系统特别是对神经发育的毒性越来越受到人们重视[14]。本文针对金属纳米颗粒的神经发育毒性及效应机制研究进展综述如下。
1 金属纳米颗粒在体内分布及毒性 1.1 金属纳米颗粒在体内分布金属纳米颗粒可由呼吸道、消化道和皮肤进入体内，通过血液循环到达全身各靶器官[11]。研究表明，gold nanoparticles(AuNPs)在尾静脉注射暴露后，超过50%蓄积在肝脏，其次为肺(5.7%)、脾(2%)，痕量存在于心、肾、脑中；而通过灌胃暴露后AuNPs蓄积量为：心(0.6%)、血清(0.3%)和脑(0.23%)，并且总金属含量只有初始的1.4%[15]。不论是长期暴露(28 d)还是短期暴露(30 min)，大鼠尾静脉注射后肝始终是AuNPs蓄积最多的器官[16]。在雄性BALB/c小鼠中，silver nanoparticles(AgNPs)被肺巨噬细胞吞噬吸收并在肺中蓄积[17]。经口暴露的AgNPs，在Sprague-Dawley(SD)大鼠体内各器官蓄积程度不同：肝＞脾＞睾丸＞肾＞脑＞肺＞心[18]。经呼吸道暴露，无论是动态吸入染毒[19]，还是鼻腔滴注染毒[20]，AgNPs均可在小鼠体内各器官，主要是肺和肝中出现蓄积，在脑组织中也出现不同程度AgNPs蓄积。Titanium dioxide nanoparticles(TiO2-NPs)经气管滴注暴露，在肺组织中出现颗粒蓄积，且随着浓度增加而升高[21]。
1.2 金属纳米颗粒的一般毒性研究发现AgNPs暴露导致肺、肝、肾等器官明显的内质网应激反应，在肺和肾中出现细胞显著凋亡现象[22]。TiO2-NPs经口灌胃暴露，可引起雄性大鼠总胆红素降低、球蛋白升高等肝功能损伤；血中尿素氮和肌酐水平显著升高等肾功能损伤[23]。Tassinari等[24]通过对SD大鼠TiO2-NPs连续灌胃暴露5 d发现，TiO2-NPs可影响甲状腺、肾上腺皮质、肾上腺髓质和卵巢等具有内分泌活性的器官，引起血清中三碘甲状腺原氨酸水平下降，雄性大鼠的睾酮水平上升而雌性大鼠的睾酮水平下降。鼻腔滴注zinc oxide nanoparticles(ZnO-NPs)暴露使小鼠肺泡和近支气管区出现严重的炎性浸润，支气管和血管壁也增厚[25]。动态吸入TiO2-NPs会引起小鼠肺部明显炎症反应和病理性改变[26]。大鼠腹腔注射AgNPs后，白细胞数和血红蛋白显著增加，而红细胞数和血细胞比容稍有变化[27]。不论以何种暴露方式，金属纳米颗粒一旦进入血液循环，即随循环转运至肝肾等器官并蓄积，造成肝、肾等靶器官毒性。Patlolla等[28]发现AgNPs灌胃暴露后大鼠肝组织中活性氧自由基(reactive oxygen species，ROS)含量明显增加，肝脏功能酶谷丙转氨酶、谷草转氨酶、碱性磷酸酶明显升高，肝脏可见形态学改变。大鼠暴露copper nanoparticles(CuNPs)后也可能通过耗竭肝、肾组织中非蛋白巯基及脂质过氧化导致大鼠肝脏和肾脏损伤[29]。
目前关于金属纳米颗粒的靶器官毒性研究主要还是动物、细胞模型试验，有关人群金属纳米材料暴露研究较少，一项对从事银纳米材料生产工人的调查研究显示，工人的血和尿中银浓度不高，血液生化指标正常，工人健康状态未发现明显异常[30]。金属纳米颗粒能否引起人体健康损害还有待进一步研究。
1.3 金属纳米颗粒与生物屏障 1.3.1 金属纳米颗粒与胎盘屏障在漫长的生物进化过程中，机体为对抗外来物质，形成了很多生物屏障，如：血脑屏障、胎盘屏障等。但由于金属纳米颗粒的小粒径效应及其本身的理化性质，金属纳米颗粒可以通过生物屏障。研究表明对孕鼠灌胃暴露AgNPs，可在子代脑组织中发现AgNPs蓄积[11]，AgNPs暴露使斑马鱼胚胎的孵化率明显降低，存活的胚胎大多出现异常，出现斑马鱼脊索异常，心脏跳动衰弱，尾部弯曲[31]。提示，AgNPs可通过胎盘屏障、血脑屏障和血睾屏障，并且清除率慢、残留时间长。Cui等[13]发现，SD大鼠孕期经皮下注射暴露TiO2-NPs，出生2 d子鼠海马区过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶、总抗氧化能力水平下降，而丙二醛水平显著升高，表明孕期暴露TiO2-NPs可通过胎盘屏障，并导致氧化应激状态，可能导致生物分子如脂质和核酸的损害。
1.3.2 金属纳米颗粒与血脑屏障目前认为金属纳米颗粒到达大脑中枢神经，主要通过3条途径：(1) 全身途径(由血液循环通过血脑屏障)：通过灌胃、腹腔注射和尾静脉注射等暴露方式，金属纳米颗粒可经血液循环通过血脑屏障进入中枢神经[32]；(2) 嗅神经通路(嗅上皮通路)；(3) 三叉神经通路：通过鼻腔滴注和动态吸入染毒等方式暴露，金属纳米颗粒可通过嗅神经通路和(或)三叉神经通路进入大脑[14, 33]。对SD大鼠连续灌胃暴露AgNPs 28 d，4个月后脑组织和睾丸中均有银存在[34]。汤京龙等[12]构建了一个体外血脑屏障模型，发现AgNPs能通过血脑屏障，并且AgNPs通过血脑屏障存在剂量-效应关系。Jain等[35]证明纳米颗粒在穿过血脑屏障同时可破坏血脑屏障中内皮细胞之间的紧密连接，从而使血脑屏障通透性增加。Ye等[36]利用hCMEC/D3细胞模拟人血脑屏障，通过透射电子显微镜观测不同粒径的AuNPs、silicon dioxide nanoparticles(SiO2-NPs)，发现所有颗粒均穿过内皮细胞层，并沿内溶酶体途径蓄积，表明金属纳米颗粒可直接通过血管内皮细胞膜，而通过血脑屏障。Trickler等[37]利用原代大鼠微血管内皮细胞模拟血脑屏障，发现AgNPs粒径越小对内皮细胞作用越显著，可与微血管内皮细胞相互作用产生促炎性反应，进一步可诱导大脑炎症和神经毒性。研究发现，雄性SD大鼠通过鼻腔滴注暴露SiO2-NPs，纳米颗粒在脑组织中出现蓄积，各区域分布情况：嗅球＞纹状体＞海马＞脑干＞小脑＞额叶皮层，表明纳米颗粒可通过嗅神经通路进入大脑，从而绕开血脑屏障[14]，小鼠鼻腔滴注暴露CuNPs，CuNPs可进入嗅球，再深入到脑组织[38]。SD大鼠通过动态吸入染毒ZnO-NPs实验，也在大鼠嗅球和脑组织中检测出ZnO-NPs[39]。这些均表明金属纳米颗粒可通过嗅神经通路进入大脑。
2 金属纳米颗粒的神经发育毒性 2.1 金属纳米颗粒对神经系统损害研究发现大脑是金属纳米颗粒作用的重要靶器官之一[40]。金属纳米颗粒进入大脑后，可作用于多个区域。如小鼠经腹腔注射AgNPs后，其脑区尾状核、额皮质和海马区的氧化应激和抗氧化基因、谷胱甘肽还原酶等表达水平发生显著改变[41]。主要负责学习和记忆功能的海马区是已知受金属纳米颗粒暴露影响最严重的区域[42]。小鼠鼻腔滴注aluminium oxide nanoparticles(Al2O3-NPs)可以引起海马区的CA3区大部分神经元呈气球样肿胀变性、核仁消失、顶树突断裂，并且随着剂量增加，神经元空泡现象加重[43]。而小鼠鼻腔滴注TiO2-NPs会引起嗅球及海马区神经元细胞形态发生明显病理学改变，造成神经系统损伤[44]。研究发现鼻腔滴注TiO2-NPs可经鼻黏膜吸收入脑并能蓄积于小鼠的脑组织中，进而影响雌性小鼠脑中儿茶酚胺类递质的合成或代谢[45]，小鼠亚慢性Al2O3-NPs暴露可明显损伤神经细胞线粒体的结构并引起功能损伤及数量下降[46]。
体外神经细胞实验研究发现，金属纳米颗粒除能激活神经递质受体，如AgNPs可激活大鼠小脑颗粒细胞谷氨酸N-甲基-D天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate，NMDA)，引起钙离子平衡紊乱、线粒体功能受损和ROS产生[47]。不同粒径的金和银纳米颗粒对人胚胎神经前体细胞(human embryonic neural precursor cell，HNPC)连续暴露2周，结果显示，不同剂量下的银纳米颗粒均可使HNPC数量增生和凋亡增加[48]。也有研究报道，cupric oxide nanoparticles(CuO-NPs)暴露可引起海马区HT22细胞凋亡基因Bax上调和抗凋亡基因Bcl-2下调导致细胞凋亡增加[49]。
神经胶质细胞数目是神经元的10~50倍，对神经元起着支持、绝缘、营养和保护等作用，因此金属纳米颗粒对神经胶质细胞的损伤，也能对神经系统产生损伤。研究表明TiO2-NPs暴露可产生明显的氧化应激，包括谷胱甘肽过氧化物酶、过氧化氢酶和超氧化物歧化酶2表达水平升高；并且线粒体出现形态改变，膜电位升高，提示TiO2-NPs对神经胶质细胞有损伤，进而产生神经发育毒性[50]。通过原代星形胶质细胞培养，在1000 μmol/L CuO-NPs暴露后，细胞活性明显损伤，细胞乳酸脱氢酶活性下降，细胞活性降低[51]。Yang等[52]在不同孕期通过尾静脉注射AuNPs，发现13 nmol/L的AuNPs不扰乱胎儿发育和子代生长。在不同孕期尾静脉注射不同粒径的AuNPs，未发现明显的毒性效应[53]，可能是由于AuNPs在体内毒性作用较弱[54]。也有研究表明，直径为12.5 nmol/L的AuNPs对肝脏、肺、肾、脾、脑无毒性作用[55]。因此不同种类金属纳米颗粒的神经毒性可能差异巨大。
2.2 孕期金属纳米颗粒暴露改变子代行为行为学改变被认为是神经系统毒性作用的较敏感指征，可反映神经系统整合的输出情况，在神经系统器质性病变发生之前，就可表现出许多行为异常。丁勇等[56]对孕期小鼠鼻腔滴注Al2O3-NPs后，用Morris水迷宫、定位导航试验检查子代学习记忆能力，与对照组比较，连续5 d潜伏期增加，穿越次数明显减少，表明Al2O3-NPs孕期暴露对子代学习记忆能力，及其对新环境适应能力产生抑制。采用气管滴注zinc carboxylates nanoparticles(ZnC-NPs)染毒受孕大鼠，ZnC-NPs组子鼠在第二、第三潜伏期潜伏时间明显增加，表明金属纳米颗粒暴露后对子鼠近期记忆产生损伤[57]。而孕期大鼠腹膜内注射AgNPs后，雄性子代在出生后35 d进行水迷宫实验，从测试第3天开始逃避潜伏期显著延长，表明孕期暴露AgNPs能够显著损害子代的空间认知能力[57]。
3 金属纳米颗粒对神经发育损害的可能机制 3.1 氧化应激与炎症反应金属纳米颗粒可引起氧化应激和炎症反应，进而对细胞和机体产生毒性作用。过多ROS容易对生物体内的抗氧化系统和大分子物质带来损伤，影响生物体正常生理功能。炎症反应是免疫系统被活化以识别并清除入侵的外源性物质的过程。进入免疫系统的金属纳米材料，可通过刺激免疫细胞产生促炎症性因子和趋化因子，诱导和加速炎症反应[59]。对孕鼠尾静脉注射30 nmol/L AuNPs[53]，孕鼠肺中可产生轻微肺气肿样改变，而肺部炎症因子可进入循环系统并对中枢神经系统造成损伤[60]。Rahman等[41]研究表明，雄性C57BL/6N小鼠腹腔注射AgNPs，进入神经系统的AgNPs引起ROS生成和细胞因子释放，导致神经元和神经胶质细胞产生氧化损伤，造成血脑屏障和中枢神经系统功能紊乱。AgNPs可经血脑屏障进入大脑，通过氧化应激、炎症因子损伤等机制促使海马神经元细胞凋亡[61]。Al2O3-NPs可通过产生金属蛋白酶(metal matrix proteinase, MMP)、ROS和促进caspase-3基因表达，导致神经细胞坏死和凋亡，持续的氧化损伤和细胞坏死或许是神经行为改变的直接原因[62]。有研究指出金属纳米材料导致神经细胞凋亡，可能是通过激活Nrf-2和细胞内抗氧化防御体系，通过丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)和核转录因子κB(nuclear factor-kappa B，NF-κB)信号通路的激活，使线粒体通透性转换孔(permeability transition pore，PTP)功能紊乱[63]。提示，氧化应激与炎症反应是神经发育损害的主要机制之一。
3.2 神经递质代谢紊乱金属纳米颗粒可影响中枢神经系统内单胺类神经递质含量变化，包括5-羟色胺和儿茶酚胺。Hussain等[64]研究发现，MnNPs(40 nmol/L)可使PC-12神经元多巴胺的分泌减少，并具有剂量效应关系，AgNPs(15 nmol/L)同样也可引起PC-12神经元多巴胺的分泌减少。连续28 d经口灌胃暴露AgNPs可以引起大鼠脑中多巴胺和5-羟色胺含量升高[65]。TiO2-NPs暴露后，ICR小鼠海马区N-甲基-D天冬氨酸受体亚基和代谢型谷氨酸受体2表达也受到显著抑制；单胺神经递质如去甲肾上腺素、多巴胺及其代谢物3，4-二羟基苯乙酸，5-羟色胺和5-羟基吲哚乙酸显著下降，而乙酰胆碱、谷氨酸盐和一氧化氮含量则显著增加；Na+/K+-ATPase、Ca2+-ATPase、Ca2+/Mg2+-ATPase、乙酰胆碱酯酶和一氧化氮合酶活性显著抑制，神经递质代谢紊乱进而促使神经元凋亡[66]。
3.3 其他可能机制金属纳米材料对细胞自噬的抑制或激活也是引起神经发育损害的一个重要方面[67]。Laha等[68]发现，30 nmol/L CuO-NPs与自噬抑制物结合能够引起人类乳腺癌细胞产生自噬。Beclin 1被认为是自噬的关键标志物，beclin1裂解被认为可能是调节细胞自噬防护通路导致细胞凋亡的关键因素[69]，light chain 3(LC3) 也是诱导自噬的关键标志物，细胞质中LC3 Ⅰ逐渐转变为自噬体中的LC3 Ⅱ。在manganese nanoparticles(MnNPs)对多巴胺能神经细胞凋亡机制研究中发现，N27多巴胺能神经细胞暴露MnNPs(50 μg/mL)，beclin 1裂解显著升高，LC3 Ⅰ水平减少，LC3 Ⅱ水平升高，表明MnNPs可诱导多巴胺能神经细胞自噬，进而引起细胞凋亡[70]。
此外，金属纳米颗粒的神经发育毒性机制可能与基因损伤，导致基因异常表达引起关键蛋白改变，进而对神经发育产生影响有关。Zhang等[62]发现Al2O3-NPs暴露能够诱导caspase-3基因活化。Kwon等[71]研究表明aluminum nanoparticles(AlNPs)可调节丝裂原活化蛋白激酶基因表达，增加丝裂原活化蛋白激酶活性。Wei等[72]认为，AgNPs能够提高基因编码硫还氧蛋白-交互蛋白水平，导致细胞凋亡，AgNPs暴露的小鼠尾状核中Atr gene基因(DNA损伤)表达水平明显升高。
4 小结近年来，有关金属纳米颗粒的毒理学研究正在稳步发展。金属纳米颗粒可通过不同途径进入人体，并可通过血脑屏障和胎盘屏障等生物屏障，对很多组织器官产生毒性作用。虽然最终进入中枢神经系统的金属纳米颗粒数量不多，但由于中枢神经系统内环境对外来物质极其敏感，并且缺乏有效的保护机制，因此金属纳米颗粒的神经毒性不容忽视。金属纳米颗粒可通过干扰神经诱导、神经细胞增殖和分化、突触形成、神经递质代谢等作用，从而影响神经发育，但目前尚无广泛认可的机制。目前纳米毒性研究主要采用单一物质暴露，但人类暴露环境，尤其是大气和水环境中金属纳米颗粒暴露多以混合物形式存在，对人体的毒性作用也更为复杂。因此，对金属纳米颗粒混合物的毒性研究将成为新的研究方向。
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