乳腺癌是中国女性发病率最高的恶性肿瘤^[1]，目前治疗方式以手术为主，但术后复发为治疗失败的主要原因，严重威胁着患者的生命健康。国外研究表明，术后5年若能避免4例患者复发就相当于术后15年减少了1例乳腺癌患者死亡^[2]。据报道，我国女性乳腺癌患者的复发率达5%~30%^[3-4]，其中以术后第2年复发风险最高^[5]。为探讨中国女性乳腺癌患者术后复发的影响因素，为改善乳腺癌患者预后提供参考依据，本研究通过收集2000年1月1日—2013年12月31日公开发表的关于中国女性乳腺癌患者术后复发影响因素的相关文献，对国内女性乳腺癌患者术后复发的相关影响因素进行了meta分析。结果报告如下。

在中国学术文献总库(China National Knowledge Infrastructure,CNKI)、万方数据库、中国生物医学文献数据库(Chinese Biological and Medical Database,CBM)、Web of Science数据库、Pubmed数据库、Science Direct数据库和BIOSIS数据库中检索2000年1月1日—2013年12月31日公开发表的相关中、英文文献，末次检索日期为2014年3月7日。中文和英文检索主题词分别为：“乳腺癌/乳癌”、“复发/再发”、“因素”、“中国”和“breast cancer/breast carcinoma/breast neoplasms”、“risk factor/dangerous factor”、“recurrence/relapse/recurrent”、“China/Chinese”。同时辅以手工检索和文献追溯法收集更多相关文献。

纳入标准：(1)研究设计为中国女性乳腺癌复发危险因素的病例对照研究；(2)各文献研究假设及研究方法相同；(3)对样本大小有明确规定；(4)提供原始数据、OR值及其95%CI或可以转化OR值及其95%CI；(5)各项研究对暴露因素的定义和量化方式基本一致；(6)对同一研究的重复发表文献，按照Lichtenstein等^[6]标准选择质量最高且样本量最大的研究。排除标准：(1)综述性文献；(2)仅有摘要；(3)无对照组；(4)仅研究特定类型乳腺癌；(5)设计方法不准确、可靠性低；(6)仅针对特殊职业人群的研究。

收集文献资料，包括第一作者、发表年份、研究地区、乳腺癌患者数、术后复发患者数、研究因素。由2名研究者对检索到的文献进行纳入排除的判断，然后交叉核对，意见不一致时讨论解决。

采用RevMan 5.2和SAS 9.2软件进行统计分析，效应量采用乳腺癌患者术后复发影响因素OR值及其95%CI进行描述。采用I²和Q检验评估纳入研究间的异质性；若I²＜50%,且Q检验的P>0.05则说明研究间不存在显著异质性，采用固定效应模型^[7] 合并OR值；反之，则采用随机效应模型合并；通过比较固定效应模型和随机效应模型效应合并值的差异分析研究结果的敏感性；采用失安全系数(fail-safe N，Nfs)评价文献的发表偏倚，当Nfs＜10时，即认为有发表偏倚^[8]，meta分析结果不可靠，反之则结果可靠。

共检索出相关文献1 172篇(中文文献730篇，英文文献442篇)，根据纳入和排除标准进行剔除，最终纳入25篇中文文献，共累计女性乳腺癌患者16 471例，其中术后复发患者1 048例，复发率为6.36%。

异质性检验结果显示，年龄、肿瘤直径、肿瘤分期、病理分型、雌激素受体/孕激素受体状态、人表皮生长因子2状态各因素相关文献间不存在显著异质性(均P>0.05)，故采用固定效应模型；绝经情况、原发灶T分期、淋巴结转移状态、淋巴结转移数目、术后化疗和术后放疗各因素相关文献间存在显著异质性(均P<0.05)，故采用随机效应模型。meta分析结果显示，肿瘤直径>2 cm、肿瘤分期>Ⅱ期、原发灶T分期>T²期、有淋巴结转移、淋巴结转移数目>3个和人表皮生长因子2阳性为中国女性乳腺癌患者术后复发的危险因素；雌激素受体/孕激素受体阳性和术后放疗为中国女性乳腺癌患者术后复发的保护因素。

表 1

表 1 纳入meta分析文献一般特征 第一作者 发表年份 研究地区 乳腺癌患者数 术后复发患者数 研究因素 胡洪林[4] 2006 四川 788 39 原发灶T分期、淋巴结转移状态、淋巴结转移数目 韩耀风[5] 2011 福建 336 69 绝经情况、肿瘤直径、淋巴结转移状态 张旭宏[9] 2006 黑龙江 1 230 91 年龄、绝经情况、肿瘤分期、雌激素受体/孕激素受体状态、人表皮生长因子2状态、病理分型 郭文利[10] 2011 浙江 97 6 年龄、人表皮生长因子2状态、雌激素受体/孕激素受体状态、淋巴结转移状态、病理分型 耿文文[11] 2012 天津 548 22 绝经情况、淋巴结转移状态、淋巴结转移数目、 孟洁[12] 2003 天津 169 9 肿瘤直径、淋巴结转移状态 张瑜[13] 2010 上海 355 46 术后化疗、淋巴结转移状态、淋巴结转移数目、肿瘤分期、病理分型 贾海全[14] 2010 河南 1 008 39 原发灶T分期、淋巴结转移状态、淋巴结转移数目、术后放疗 何志贤[15] 2009 江苏 132 15 肿瘤直径、雌激素受体/孕激素受体状态、人表皮生长因子2状态 黄正有[16] 2009 广西 635 49 肿瘤分期、淋巴结转移状态、淋巴结转移数目 郝瑞君[17] 2013 河南 398 38 术后化疗、绝经情况、肿瘤分期、淋巴结转移数目、术后放疗、病理分型 韦建宝[18] 2007 广西 360 45 年龄、原发灶T分期、淋巴结转移状态、淋巴结转移数目 滑秀云[19] 2009 河南 705 54 原发灶T分期、淋巴结转移状态、术后化疗、术后放疗 尹健[20] 2003 天津 1 179 54 年龄、原发灶T分期、肿瘤直径、淋巴结转移状态、淋巴结转移数目、病理分型 张云伟[21] 2012 陕西 637 50 年龄、肿瘤直径、雌激素受体/孕激素受体状态、肿瘤分期 许娟[22] 2013 广东 155 9 年龄、淋巴结转移状态、人表皮生长因子2状态、术后放疗 荣永婴[23] 2005 北京 522 38 淋巴结转移状态、淋巴结转移数目、病理分型 邱超学[24] 2007 广西 416 35 绝经情况、原发灶T分期、淋巴结转移数目、雌激素受体/孕激素受体状态、人表皮生长因子2状态、术后放疗 丁辉斌[25] 2009 湖北 928 84 年龄、绝经情况、原发灶T分期、淋巴结转移数目、雌激素受体/孕激素受体状态、人表皮生长因子2状态、术后放疗 周文[26] 2011 湖北 248 24 雌激素受体/孕激素受体状态、术后放疗、术后化疗 张晟[27] 2009 天津 289 35 人表皮生长因子2状态 施旖旎[28] 2001 天津 2 363 85 淋巴结转移状态、淋巴结转移数目、肿瘤分期 刘德铮[29] 2012 内蒙古 54 4 淋巴结转移状态、人表皮生长因子2状态 王立泽[30] 2010 北京 1 034 35 年龄、淋巴结转移状态、雌激素受体/孕激素受体状态、人表皮生长因子2状态 崔殿龙[31] 2004 福建 1 885 73 肿瘤分期、淋巴结转移状态、淋巴结转移数目

表 1 纳入meta分析文献一般特征

表 2

表 2 中国女性乳腺癌患者术后复发影响因素meta分析 影响因素 暴露组 参照组 研究篇数 异质性(I2)% Q值 P值a OR值 95%CI 年龄(岁) ≤35 ＞35 8 0 5.06 0.650 1.06 0.80~1.42 肿瘤直径(cm) ＞2 ≤2 5 0 1.46 0.830 2.89 1.76~4.74 肿瘤分期 ＞II ≤II 7 43 10.53 0.100 3.79 3.08~4.66 病理分型 非浸润性癌或早期浸润性癌 浸润性特殊癌或浸润性非特殊癌 6 0 1.64 0.900 1.15 0.76~1.73 绝经情况 未绝经 绝经 6 61 12.82 0.030 1.21 0.78~1.88 原发灶T分期 ＞T2 ≤T2 7 67 18.10 0.006 3.78 2.47~5.78 淋巴结转移状态 有 无 17 80 80.18 ＜0.001 2.68 1.67~4.31 淋巴结转移数目(个) ＞3 ≤3 13 46 22.13 0.040 3.17 2.49~4.03 雌激素受体/孕激素受体状态 阳性 阴性 8 0 6.70 0.460 0.47 0.38~0.59 人表皮生长因子2状态 阳性 阴性 9 45 14.42 0.070 2.85 2.21~3.67 术后化疗 是 否 4 54 6.50 0.090 0.57 0.30~1.06 术后放疗 是 否 7 77 26.20 ＜0.001 0.21 0.12~0.36 注：a组间比较Q检验的P值。

表 2 中国女性乳腺癌患者术后复发影响因素meta分析

对纳入分析的12个因素分别采用固定效应模型和随机效应模型进行分析，结果显示2种模型合并OR值及其95%CI结果较接近，表明本研究的meta分析结果具有稳健性。发表偏倚分析结果显示，各因素N_fs值均＞10，表明本研究结果较为可靠。

表 3

表 3 敏感性分析和发表偏倚评价 因素 固定效应模型 随机效应模型 Nfs OR值 95%CI OR值 95%CI 年龄 1.06 0.80~1.42 1.10 0.82~1.46 18.39 肿瘤直径 2.89 1.76~4.74 2.85 1.74~4.67 270.00 肿瘤分期 3.79 3.08~4.66 3.82 2.89~5.05 466.92 病理分型 1.15 0.76~1.73 1.14 0.75~1.73 16.07 绝经情况 1.26 0.98~1.62 1.21 0.78~1.88 14.25 原发灶T分期 3.68 2.88~4.69 3.78 2.47~5.78 351.56 淋巴结转移状态 2.72 2.25~3.28 2.68 1.67~4.31 889.90 淋巴结转移数目 3.05 2.57~3.62 3.17 2.49~4.03 878.96 雌激素受体/孕激素受体状态 0.47 0.38~0.59 0.47 0.37~0.59 86.07 人表皮生长因子2状态 2.85 2.21~3.67 3.14 2.10~4.69 238.19 术后化疗 0.64 0.43~0.96 0.57 0.30~1.06 450.72 术后放疗 0.22 0.17~0.28 0.21 0.12~0.36 450.72

表 3 敏感性分析和发表偏倚评价

迄今为止，乳腺癌患者术后复发影响因素仍未明确，研究结果各异。本研究采用meta分析方法综合了近13年来国内外关于中国女性乳腺癌患者术后复发影响因素的流行病学研究，结果显示，肿瘤直径>2 cm、肿瘤分期>Ⅱ期、原发灶T分期>T²期、有淋巴结转移、淋巴结转移数目>3个和人表皮生长因子2阳性为中国女性乳腺癌患者术后复发的危险因素；雌激素受体/孕激素受体阳性和术后放疗为中国女性乳腺癌患者术后复发的保护因素。

肿瘤直径、原发灶T分期、淋巴结转移状态和数目和肿瘤分期是公认的乳腺癌复发预测因素^[32]，结果与He等^[33]和施晓通等^[34]研究结果一致。本研究结果显示，肿瘤直径>2 cm、原发灶T分期>T²期患者的术后复发风险分别为肿瘤直径≤2 cm、原发灶T分期≤T²期患者的2.89倍(OR=2.89，95%CI=1.76~4.74)和3.78倍(OR=3.79，95%CI=3.08~4.66)，这可能与乳腺肿瘤越大，越易浸润到周围淋巴管和皮肤，术中越易造成肿瘤细胞扩散，导致癌组织残留或切口种植等有关^[34]。有淋巴结转移状态和数目对乳腺癌患者术后复发均有影响(OR=2.68、3.17)，这可能与淋巴结转移数目越多、肿瘤扩散范围越广，肿瘤越不易被清除有关^[33]。肿瘤分期>Ⅱ期为本研究中最主要的危险因素(OR=3.79，95%CI=3.08~4.66)，可能是因为该指标综合了原发灶T分期、淋巴结转移状态和数目、远处转移状态等信息，肿瘤分期越晚，说明肿瘤越大、腋窝淋巴结转移数目越多，甚至已发生远处转移，因而术后复发风险越大。

除此之外，激素受体水平也与乳腺癌复发息息相关。本研究结果显示，人表皮生长因子2阳性为乳腺癌患者术后复发的危险因素(OR=2.85，95%CI=2.21~3.67)，雌激素受体/孕激素受体阳性为乳腺癌患者术后复发的保护因素(OR=0.47，95%CI=0.38~0.59)。施晓通等^[34]研究表明，人表皮生长因子2阳性是乳腺癌复发的独立影响因素，具有评价乳腺癌术后预后价值。但关于雌激素受体/孕激素受体状态与乳腺癌复发关系的研究结果不一，多数研究认为雌激素受体/孕激素受体阳性者预后较阴性者好^[35]，一方面是因为雌激素受体/孕激素受体阴性时癌细胞分化差、生长快；另一方面是因为雌激素受体/孕激素受体阳性为内分泌治疗的适应症，患者更容易接受内分泌治疗。也有研究认为雌激素受体/孕激素受体状态对乳腺癌复发无影响，Demicheli等^[36]对2825例保乳术后患者随访10年后发现，雌激素受体/孕激素受体阴性和阳性患者的复发率差异并无统计学意义。

本研究结果还显示，年龄和绝经情况对乳腺癌患者术后复发无明显影响。但Vicini等^[37]和丁辉斌^[25]研究认为，年轻和未绝经的患者乳腺癌术后复发风险较大。此外，虽然有研究表明非浸润性癌和早期浸润性癌的预后较浸润性特殊癌和浸润性非特殊癌好^[38]，但本研究结果不能确定病理分型是乳腺癌患者术后复发的危险因素，可能与本研究纳入的文献中非浸润性癌和早期浸润性癌的例数较少有关。放疗和化疗均为乳腺癌患者术后常用的治疗方式。本研究结果显示，术后放疗能降低乳腺癌复发的风险(OR=0.21，95%CI=0.12~0.36)，与其他研究结果一致^[39]，但未发现术后化疗能降低乳腺癌复发的风险。但Romond等^[40]研究表明，乳腺癌患者术后化疗组的复发率远低于对照组，造成差异的原因可能是化疗药物在杀死肿瘤细胞的同时降低了机体抵抗力，使无瘤细胞扩散的患者接受过度治疗而导致预后不良有关。

综上所述，中国女性乳腺癌患者术后复发与其生理、病理因素和术后放疗相关，结果稳定可靠，故应鼓励有术后辅助放疗适应症的患者积极配合术后放疗，从而预防复发，改善预后，提高生活质量。但本研究尚存在以下局限性：(1)受文献资料所限，未能研究手术方式、手术切缘、内分泌治疗等对术后复发的影响；(2)检索语种仅为中文和英文，且因未报告观察期内各因素的复发例数而未纳入英文文献，可能存在语种偏倚；(3)纳入的文献缺乏详细的分组数据，故无法进行亚组分析。因此，在今后的研究中将作进一步详尽研究。