2017, Vol. 33
2. 美国俄亥俄州立大学公共卫生学院环境健康科学系
近年中国大气污染严重，其健康危害在世界范围内受到高度关注，尤其是大气颗粒物(particulate matter,PM)污染越来越受重视。PM中对人体产生不良健康效应的主要成分为细颗粒物(fine particulate matter,PM2.5)和可吸入颗粒物(inhalable particulate matter,PM10)，而以PM2.5对健康危害更大[1]。心血管系统是PM2.5对人体不良效应中作用最广泛和最严重的系统之一[1-3]。成年期和胎儿期是个体的两个不同发育时期，其心血管系统的发育和特点有较大差异，PM对这两个不同时期心血管系统的效应也不相同，对出生前胎儿心血管发育有致畸等特有的效应。本文就该方面研究进展作一回顾。
1 PM2.5的理化性质、来源及中国目前大气PM2.5污染现状PM2.5是指大气中空气动力学当量直径≤2.5 μm的颗粒物。虽然PM2.5只是地球大气中含量很少的污染物，但它对空气质量和能见度等有重要影响。PM2.5可来源于土壤扬尘、植物花粉、细菌孢子等自然源，也可来源于工业生产、汽车尾气、日常发电等人为源，危害较大的是后者。与较粗的大气颗粒物相比，PM2.5成分复杂、粒径小、数量多、表面积大，可承载大量有害、有毒物质(例重金属、微生物等)，而且在空气中沉降慢、传播距离远、停留时间长，容易沉降在呼吸道及肺泡内，甚至穿过气血屏障进入血液循环到达机体深部组织，严重危害人类健康。中国2012年颁布的《环境空气质量标准》(GB3095-2012)中规定PM2.5二级标准日均限值和年均限值分别为75 和35 μg/m3[4]。目前我国污染较重城市的日均值多>70～100 μg/m3，雾霾发生时的PM2.5浓度可高达500～800 μg/m3[5-6]。最近国际环保组织“绿色和平”发布《2015年度中国366座城市PM2.5浓度排名》指出,全国366座城市的PM2.5年平均浓度为50.2 μg/m3，其中293座城市的PM2.5年平均浓度未达到《环境空气质量标准》中的二级浓度限值[7]。全部城市均远未达到世界卫生组织倡议的PM2.5空气质量标准，即年平均浓度10 μg/m3以下。《2010年全球疾病负担评估》指出，在全球范围内，PM2.5污染对公共健康危害比通常认为的要严重得多，2010年我国的室外空气污染在很大程度上导致了123.4万人的过早死亡，室外及室内来源的PM2.5污染已成为影响中国公众健康的第四及第五大危险因素[8]。以伤残调整生命年[8]的百分比作为统计指标，数据显示在PM相关疾病中，心血管系统的疾病居首位。因此，明确PM2.5对人体健康的影响，特别是在当前我国严重大气污染背景下PM2.5对不同发育时期心血管系统的影响是非常迫切的。
2 PM2.5对成人心血管系统的影响及其机制 2.1 短期效应多项流行病学研究显示，PM2.5急性暴露与心血管急性事件的发生密切相关。Mustafic等[9]评估短期暴露(最长7 d)于主要的空气污染物(PM2.5、PM10、臭氧，一氧化碳，二氧化氮，二氧化硫等)与急性心肌梗死发生风险之间的关联，发现除臭氧外的主要空气污染物均与急性心梗风险增加显著相关，其中PM2.5的风险比(RR)为1.025，95%CI为1.014～1.036。Ai等[10]分析了超过60万心血管疾病死亡病例以及40万急性心肌梗死病例，发现大气PM2.5与心律不齐、房颤和肺栓塞的发病相关。有研究显示，存在基础心脏病的患者，PM2.5可能会通过短期收缩全身动脉、升高外周血压，导致心脏病发病率和死亡率的风险增加[11]。
短期效应调查还发现，PM2.5的短期升高与心血管死亡率相关。Lingzhen等[12]评估了美国75个城市约450万死亡病例与PM2.5暴露之间的关系，在2 d观察期中，日均PM2.5浓度每增加10 μg/m3，总死亡率增加1.18%(95%CI=0.93%～1.44%)、心血管死亡率增加1.03%(95%CI=0.65%～1.41%)，心肌梗死死亡率增加1.22%(95%CI=0.62%～1.82%)。2010年Brook等[13]发表了美国心脏协会关于“PM污染和心血管疾病”原先的看法，指出短期(几小时至几周)PM2.5暴露可引发心血管疾病相关死亡和非致死性事件；长期暴露(如几年)更大程度地增加心血管死亡和降低平均寿命的风险性；PM2.5暴露水平降低与心血管死亡率减少密切相关。
实验研究也证实，PM2.5暴露与成年心血管系统异常有关。将自发性高血压大鼠短时间暴露于高浓度PM2.5，1年中于各个季节分别连续暴露4 d、每天8 h，各个浓度分别为(415 ± 99)、(642 ± 294)、(767 ± 256)、(364 ± 58)μg/m3，日平均浓度为(547 ± 62.3)μg/m3，暴露4 d后出现平均心率和血压增高，心率变异性(heart rate variation,HRV)下降，表明短期接触PM2.5可引发急性心血管反应[14]。上述研究说明，PM2.5的浓度短期上升可以触发心血管事件的发生。
2.2 长期效应近几年的大样本前瞻性调查证实，PM2.5通过长期效应增加心血管疾病发生的危险和死亡率。美国癌症协会(American cance society,ACS)通过队列研究跟踪随访了约50万长期空气污染暴露成年人群16年，评估其与死亡率的关系，发现PM2.5每增加10 μg/m3，总体死亡率增加4%，心肺疾病死亡率增加6%，其中PM2.5相关的缺血性心脏病死亡率危险比增加了7.5%[15]。Giulia 等[16]随访约126万名居住于罗马的>30岁受试者9年并进行队列分析，发现PM2.5每增加10 μg/m3，缺血性心脏病的发生风险性显著增加[(HR)=1.10，95%CI=1.06～1.13]，提示长期PM2.5暴露与心血管疾病相关的死亡率有关。Brook等[13]汇总了多项该方面队列研究的结果，显示长期暴露人群PM2.5每增加10 μg/m3，总体死亡率约升高10%、心血管死亡率升高3%～76%不等。并且发现在多项改善空气质量的干预研究中，PM2.5暴露水平降低与心血管死亡率减少密切相关。
2.3 PM2.5影响成人心血管疾病机制PM对心血管系统作用可分为急性效应和慢性效应两大类。急性效应是吸入PM后数小时引起的急性心血管反应，如血压增高、心率加快等；慢性效应则需要数月甚至数年，如加重动脉粥样硬化等[2, 17]。PM2.5心血管损伤生物学机制的研究已经取得了很大的进展，对心血管系统的影响主要通过以下3条途径：(1)PM2.5中的可溶性无机组分(氨盐、硫酸盐等)、可溶性有机物(甲酸、乙酸等)和一些可溶性金属可沉积在呼吸道及肺泡内，部分可透过肺泡膜进入血管，穿过气血屏障进入循环系统对其产生损伤效应[18]。有研究表明,PM2.5进入血管后对心肌细胞及血管内皮细胞产生直接损伤作用，引起心肌及血管内皮炎症、血管内皮功能障碍、血管通透性增加、血管舒张功能障碍，推测是PM2.5直接损伤心血管系统的重要机制[19-22]。PM2.5还可通过作用于血管紧张素I受体，增强细胞外信号调节激酶的活性升高血管张力，提示局部肾素-血管紧张素系统的激活可能在PM2.5诱导心血管反应中发挥重要作用[23]。(2)PM2.5可通过干扰自主神经功能影响心血管系统。PM2.5引起肺部氧化应激和炎症反应，干扰自主神经系统，使副交感神经冲动减少，导致反射性心率增加、HRV降低、血压变化和心律失常等[2, 18, 24]。这些反应可能是PM2.5影响心肌细胞离子通道的结果[25]。也有学者认为，PM2.5对自主神经的影响也可加剧氧化应激[26]。(3)PM2.5作用于肺内细胞，如肺泡细胞、巨噬细胞等，激活肺内细胞释放促炎介质及血管活性分子进人血液循环，致系统性炎症反应和氧化应激[27]。比如，心血管内皮细胞活性氧(reactive oxygen species,ROS)激活和nitric oxide(NO)产生，引起氧化应激反应增强[25, 28]，致炎介质(如白介素-1β、6、8)、急性期反应物(纤维蛋白原)、C-反应蛋白[29-30]、血管活性激素(如内皮素)和活化的白细胞从肺部释放进入体循环，间接引起心肌细胞及血管内皮细胞的损伤[2, 24, 27]。
3 PM2.5对胎儿心血管发育的影响及其机制 3.1 PM2.5与胎儿心血管发育异常据2012 年中国出生缺陷防治报告估计，我国出生缺陷总发生率约为 5.6‰，每年新增的出生缺陷数约90万例；2000—2011年期间先天性心脏病、多指(趾)、唇裂等是我国围产儿前几位高发畸形，尤其是先天性心脏病发生率近年呈上升趋势，2011年先天性心脏病占所有监测发现的出生缺陷的26.7%，发生率为2000年的3倍[31]。流行病学研究提示，大气PM2.5污染与新生儿多种心血管畸形的发生有关，但研究结果不一致。Tanner等[32]研究显示，妊娠期PM2.5高水平暴露与胎儿永存动脉干、主动脉缩窄、主动脉弓中断等心血管畸形的危险性呈正相关。最近的研究发现，妊娠2～8周暴露于高水平PM2.5对胎心发育有不良效应，妊娠50～53 d暴露于高水平的PM2.5与肺动脉狭窄、法洛四联症的危险性升高相关[33]。部分观察显示，PM2.5暴露对不同类型的心血管畸形有不同的影响。西班牙的一项病例-对照研究提示，母亲孕期暴露于机动车尾气污染物PM2.5与胎儿心血管畸形显著相关，其中与主动脉缩窄、主动脉肺动脉错位发生的危险性呈正相关，与室间隔缺损和房间隔缺损发生危险性呈负相关[34]。Stingone等[35]研究显示，孕期暴露于大气PM2.5与胎儿左心发育不全综合征发生危险性呈正相关，与房间隔缺损发生的危险性呈负相关。Padula等[36]研究发现，妊娠期PM2.5暴露与胎儿大动脉转位发生的危险性呈正相关，而与膜周室间隔缺损和第二心房间隔缺损发生危险性呈负相关。Agay-Shay 等[37]观察到孕期PM2.5暴露与动脉导管未闭发生的危险性呈负相关。国内一项高污染背景下PM2.5暴露的队列研究显示，孕7～10周PM2.5的暴露水平增加10 μg/m3，胎儿发生室间隔缺损的危险性增加1.11~1.17倍[38]。也有一些研究未显示PM2.5与胎儿心血管畸形有关。Vinikoor-Imler等[39]在美国德克萨斯州进行的调查未显示PM2.5与房室间隔缺损及流出道梗阻等多数心血管发育畸形有相关性。Gianicolo 等[40]研究结果也未显示总悬浮颗粒物(total suspended particulate,TSP)与室间隔缺损(ventricular septal defect,VSD)有明显的相关性。上述研究结果和结论不一致的可能原因有：(1)多数研究是在发达国家进行的，PM2.5暴露水平低、不易观察到其健康效应。(2)不同地区PM2.5组分不同，各组分所占比例也不同，特别是有机颗粒物的化学组成差别很大，其健康效应可不相同。(3)研究的对象不同，包括种族、民族不同，PM2.5在体内的代谢及疾病的个体易感性等方面也有差异。(4)影响结果的混杂因素十分复杂且各不相同，有的未被考虑，如酒精摄入、饮食因素(叶酸缺乏)等。(5)研究方法不同，特别是暴露的评估方法不同对研究结果有较大的影响。(6)局部交通、气象、地理条件的差异。部分研究结果显示PM2.5暴露与胎儿心血管畸形的一些类型呈负相关，可能与PM暴露相关的流产、死胎、死产以及终止妊娠、新生儿死亡等其它不良妊娠结局而对心血管畸形发生率产生影响等因素有关[40-41]。
3.2 PM2.5影响胎儿心血管发育机制有证据表明，宫内发育的胎儿更容易受到大气污染的危害[42]。PM2.5能进入母体血液循环，干扰母体正常的生理代谢，从而影响胎儿的营养及发育；可通过影响胎盘对胎儿产生不良效应；还可直接穿过胎盘屏障进入胎体，直接对心血管系统的发育产生毒效应[43-44]。动物研究发现，孕鼠PM2.5暴露后仔鼠心肌细胞出现凋亡改变，心脏组织线粒体结构和功能出现异常，进而导致心肌氧利用障碍[45]。该研究还发现PM2.5暴露能下调新生鼠和出生21 d仔鼠心脏组织GATA-4、Nkx2-5的表达。这些因子表达异常与心脏发育异常，包括正常旋转不能、心脏分隔异常等密切相关。出生前PM2.5暴露可升高仔鼠出生后血浆8-羟基脱氧鸟苷(8-hydroxy-2′-deoxyguanosine,8-OHdG)、α干扰素和白介素1β水平，提示氧化应激及炎症反应可能是PM2.5影响胎儿心血管发育的机制之一[45-47]，但目前相关研究报道较少。
妊娠早期PM2.5暴露与母体血中C-反应蛋白浓度增加有关，提示PM2.5可导致全身性炎症[29-30]，后者与胎儿宫内发育不良相关[48]，但母体炎症反应是否影响胎儿心血管发育的研究报道较少。正常的胎盘结构及功能对维持宫内胎儿正常发育至关重要。小鼠PM暴露后胎盘类黏液蛋白和胶原减少，胎盘体积减小，可能对胎儿发育产生不良效应[49]。PM2.5暴露引起脐血管细胞壁内皮素受体A表达上调、内皮型一氧化氮合酶表达下调，破坏脐血管舒缩功能，影响母体-胎儿间营养和氧气的转运，可能导致胎儿营养供应不足，影响胎儿的正常发育，包括心血管系统的正常发育[50]。
4 小 结中国是世界上大气污染最为严重的国家之一，大气污染不良健康效应不容忽视。大气污染物中PM2.5是产生不良健康效应的主要成分[1]。本文结合国内外目前的最新研究数据，证明PM2.5暴露与成人心血管系统疾病及胎儿心血管发育异常密切相关，但与哪些类型心血管畸形有关、其相关性如何，结论很不一致，需要更多的研究证实。目前的研究较多专注于考察PM2.5对成人心血管系统的健康效应，对出生前宫内心血管系统发育影响的相关研究相对较少，对不同来源不同组分的PM2.5对心血管系统的效应及机制也缺乏系统性研究。PM2.5健康影响研究大多来自污染水平较低的发达国家。然而大气污染健康影响有较强的地域特异性和代表性，中国城市PM2.5水平普遍较高，其对成人及胎儿心血管系统的不良影响，不能照搬发达国家的研究结果或依此简单类推，而必须针对我国PM2.5污染的实际情况加以研究。在中国大气污染严重的现况下，我们更有理由假设其对成人及胎儿心血管系统潜在的不良影响更大。与此同时，环境的治理及如何减轻大气污染对人群的不良效应的相关研究也显得格外重要，也理应加大该方面科研和治理的投入。
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