2015年1月20日，美国总统奥巴马在国情咨文演讲中提出了“精准医学计划”并于1月30日宣布启动^[1-2]。随后的2月26日，美国国立卫生研究院主任弗朗西斯·柯林斯(Francis S.Collins)在《新英格兰杂志》上发表了一篇题为《A New Initiative on Precision Medicine》的文章^[3]，详尽解读了奥巴马的“精准医学计划”。他认为“精准医学”就是要考虑个体变异制定个性化的预防和治疗策略。他说个性化医疗并不是新概念，但近期生物大数据的开发、能更有效描述患者特征的方法的出现(如蛋白组学、代谢组学、基因组学、各种细胞学试验、移动健康技术)、以计算机为工具的大数据分析等均显著推动了个性化防治这一概念的发展。同时，弗朗西斯·柯林斯还指出精准医学计划由2部分组成：近期是对癌症的关注；长远目标是将产生的知识用于所有健康和疾病范畴。

奥巴马“精准医学计划”一经提出便引起了国内学者的广泛关注^[4-7]。国家精准医疗战略专家组负责人詹启敏院士在《中国精准医学发展的战略需求和重点任务》一文中给出了“精准医学”的定义^[8]：“精准医学是应用现代遗传技术、分子影像技术、生物信息技术，结合患者生活环境和临床数据，实现精准地疾病分类及诊断，制定具有个性化的疾病预防和治疗方案。”2016年6月，国家发布了国家重点研发计划“精准医学研究”2016年度项目安排，共有几十个项目入选。至此，“精准医学”研究已在国内轰轰烈烈地展开。

面对“精准医学”的大潮，流行病学的群体研究方法作为“精准医学”研究的共性技术^[9-10]，尚有诸多问题有待思考。

“归纳推理就是从个别知识的前提推出一般知识的结论^[11-12]。”通俗地讲就是从多个研究对象的个人信息中归纳出这些研究对象的共性规律。

人们质疑基于归纳法的流行病学群体研究方法是否适用于“精准医学”研究，世界上每个人都是独一无二的，如何归纳其共性？其实，个体独一无二的特征多数与“精准医学”研究无关。人类特征浩如烟海，与某病发生、预后、诊断有关者毕竟有限。按相关特征将人群分成亚组，各亚组之间、同一亚组内的个体之间一定有共性规律可循，否则将无“精准医学”研究可言。例如吸烟者中，有人罹患肺癌、有人未罹患肺癌，两类人群之间暴露因素的差异应该是有规律可循的。再如，一群接受同种药物、相同疗程的同病患者，有人治愈、有人好转、有人无效，三群不同预后的患者之间必有某种或某些共性特征的区别。

“精准预测”是“精准医学”研究中最重要的环节。下面以疾病发生的“精准预测”为例看流行病学方法在“精准医学”研究中的局限性。

依照现有的预测方法，理论上讲，理想的预测模型应该实现2个要求：(1)模型中的每个病因都是每位研究对象的病因，即每位研究对象暴露于其中任意一个病因均可增加发病风险；(2)模型中的病因包含了每位研究对象所暴露的病因，即所有研究对象的所有暴露情况都包含在内。看上去极简单的2个要求，流行病学能做到吗？

这事儿还要从流行病学“多病因论”说起。按病因与疾病的作用方式，人们可以看到一因一果、一因多果、多因一果和多因多果4种情形^[13]。一因一果，如血友病^[14]，病因、诊断、治疗相对明确，本文不做讨论。一因多果的情形实在罕见，可视为多因多果的不完整表达，在此也不多加赘述。多因一果和多因多果2种方式在人类疾病中广泛存在，流行病学以“多病因论”概括之^[15-16]。在医学界，“多病因论”不仅限于描述病因与疾病之间的关联，更可形容其他诸多因果关系，尤其适用于治疗措施和疗效之间的关联描述。从前面多位专家对“精准医学”的解读不难看出，“多病因论”也是他们考虑“精准医学”研究的共同基础。

但是，“多病因论”的含义到底是什么？是“多种因素均可引起同一种疾病”？还是“疾病是多种因素共同作用的结果”？亦或“两者兼而有之”？“多种因素均可引起同一种疾病”似乎与还原论的观点更接近；而“疾病是多种因素共同作用的结果”应该与整体论的理念更相投^[17-19]。本文分别探讨在“多种因素均可引起同一种疾病”和“疾病是多种因素共同作用的结果”2种情况下，流行病学研究方法能否实现理想预测模型的2个要求。

“多种因素均可引起同一种疾病”是目前流行病学研究设计的基石。自有流行病学以来，其因果关联研究的设计原则就是基于逻辑推理中穆勒五法的^[12]。其中使用最多的求异法和相偕共变法均要求均衡其他先行情况，只看一个先行情况与被研究现象之间有无因果关联。流行病学承认“多种因素均可引起同一种疾病”，即认同多个病因共同存在时，每个病因均可以独立引起疾病，与穆勒五法的设计原则一致。试想，人们视如宝典的随机对照试验，乃至队列研究、病例对照研究无一不是应用了上述设计原理。不仅流行病学，常用的统计学多因素分析方法也无不认同“多种因素均可引起同一种疾病”。例如多重线性回归中，β₁、β₂……β_m为每个自变量的偏回归系数，β₁表示在X₂、X₃……X_m固定条件下，X₁每增减一个单位Y平均增减β个单位^[20]。

“疾病是多种因素共同作用的结果”的含义是多种病因组合起来可以构成某病的充分病因(有某病因存在必定导致某疾病发生)^[21]。例如，某人仅暴露于吸烟，不足以使其罹患肺癌；而当他同时暴露于吸烟、易感基因、免疫等多种病因时，这个人必患肺癌。或许每种疾病均有多种病因组合充当充分病因，亦或许病因除了组合还有排列问题。流行病学试图在多因素分析的基础上添加病因之间交互作用分析来实现对“疾病是多种因素共同作用的结果”的认知，但理想与现实之间的距离是巨大的，面对无数种组合的交互作用分析，研究者会显得无能为力。近年兴起的伞式研究^[22-23]，将研究对象按特征分成不同亚组分别研究，为解决此问题提供了大致思路。但是，面对病因的精准研究，尤其是慢性非传染性疾病病因的精准研究，亚组的区分变得十分困难。病因既有种类组合又有剂量组合，甚至还有排列组合，除非有统计学的帮助，否则伞式研究难以实现亚组的区分，特别是在大数据时代。统计学有多种分析方法，如回归树分析、分类树分析以及多种网络模型等，可以分析一组病因与疾病之间的关系。这些方法看似可以呼应“疾病是多种因素共同作用的结果”的观点。但无论哪种分析，其自变量皆来自比较组之间差异有统计学意义的变量，而不是个体病因组合，因此，也未能从根本上解决问题。

综上所述，假如病因与疾病之间的关系是“多种因素均可引起同一种疾病”，流行病学建立的预测模型大致可以实现对疾病的“精准预测”，因为它基本能满足前面所提的2个理论上的要求。倘若病因与疾病之间的关系是“疾病是多种因素共同作用的结果”，流行病学则无法实现对疾病的“精准预测”，因为预测模型不能满足这2个理论上的要求。以病例对照研究为例，进入多因素模型的可疑病因(为便于表述后面简称“病因”)就是那些暴露率在病例组高于对照组且差异有统计学意义的变量。此方法带来了2个弊端：(1)模型中的每个病因不全是每位研究对象的病因。因为肺癌病例组吸烟率高于对照组，吸烟进入了肺癌的病因模型，若吸烟必须与其他病因组合才可以致病，而某人只有吸烟一种暴露，没有病因组合，吸烟就不是他的病因。(2)模型中的病因没有包含每位研究对象所暴露的病因。因为这种不考虑患病个体病因组合的研究方法是不可能将概率比较小的病因纳入研究结果的。迄今为止，流行病学和统计学研究方法还未能很好的解决此类问题，滞后于“精准预测”的需要。以此类推，“精准治疗”和“精准诊断”研究也受制于此。

试问“多种因素都可引起同一种疾病”或“疾病是多种因素共同作用的结果”这两种因果关联方式真的可以并存吗？假如可以并存，有多少种疾病属于第一种关联方式？若比例不大，那流行病学研究方法离“精准医学”研究的需求还相差多远呢？

在流行病学出现的一百几十年里，流行病学家一直在拿群体说事儿。他们致力于大人群的疾病预防和控制，探索人群中的主要病因是什么、疾病如何预防，成本效益怎样，无需关注个体的类似问题。近些年，临床流行病学家虽然针对个性化诊断、治疗问题曾设计过相应的研究方案，但面对突如其来的针对个体的、基于大数据的预防、诊断、治疗问题，流行病学研究方法确实有待完善。相信，流行病学和统计学方法能很快跟上“精准医学”的时代大潮。

在“精准医学”研究中，流行病学是无可替代的。虽然它还未做好方法学准备，但在当前的大潮下，坐视人类基因组学、蛋白组学等生物学技术的进步，不能利用其推动医学进步也未必可取。在目前的方法学水平上，学者只能将过去的大众研究细化，将理想的个体研究粗化，以伞式研究的思路，完成“相对精准”的医学研究。

进行伞式研究时，不仅要将研究对象按照某个影响因素是否暴露及暴露等级分组，还要考虑研究对象影响因素的暴露组合。在考虑影响因素的暴露组合时，流行病学病因观起着至关重要的作用。它不仅适用于病因研究，也适用于诸多医学界的因果关联。流行病学认为病因可来自疾病的宿主，如遗传、年龄、性别、免疫、心理等；也可来自宿主所处的生物、理化、社会环境，如生物、化学、物理、气候、社会制度、经济地位、婚姻、风俗、宗教信仰。这些病因又可分为“充分”、“必要”和“充分必要”(相反的情况是“既不充分又不必要”)3类。它们又均可分为直接病因或间接病因。研究者若事先能充分了解上述概念，在研究设计时，尤其是区分暴露组合时，或许更能有的放矢，减少无效劳动。

严格意义上讲，“完全精准”的医疗在现阶段是无法实现的。这不是因为受限于方法学，而是因为依靠人类现有的认识水平，不可能全部认识所有影响结局的因素。换句话说，识别所有能作为充分原因的影响因素组合只是一种美好的愿景。同理，也不可能全部干预所有影响结局的因素。科学是相对而言的，求全责备未必合适，认识到“精准医学”研究中现有条件的不足，预计到研究结果的局限性，适度开展“精准医学”研究，才能立于不败之地。