孤独症谱系障碍(autism spectrum disorders,ASDs)是一组以交流、语言障碍和行为异常为特征的神经系统发育障碍性疾病^[1]。以儿童为主要发病人群的孤独症全球患病率正呈现逐年上升趋势。美国疾病控制与预防中心(Centers for Disease Control and Prevention,CDC)2014年公布的数据显示，目前儿童ASDs的患病率为1/68，这个新的估计较2000年(1/150)高出120%^[2]。目前还不清楚哪些原因导致了儿童ASDs的患病率上升如此之快，但诊断标准敏感性的不断提高^[3]以及诊断技术准确性的不断增加^[4-6]可能是其中的原因。美国儿科学界期望能够将识别孤独症的年龄提前到2岁(目前平均年龄是4岁)^[7]。因为ASDs的特征性行为一般在3岁以前出现^[8]。Flanagan等^[9]的研究发现孤独症的特异行为在6月龄时就可以显现出来，一项回顾性研究^[10]也证实了ASDs儿童在1岁内表现出某些异常行为。国内对于这方面的研究相对较少，但是天津医科大学张欣教授的团队也关注了孤独症早期行为的调查，同样得出婴儿早期的社会性反应与之后的孤独症行为有关联性的结论^[11]。ASDs 对家庭和社会的负担是巨大的^[12-13]，如果能够早期发现并开展干预对减轻ASDs症状，对提高患儿的适应能力和认知能力^[14]有很大帮助。鉴于上述原因，本研究于2012年3月—2013年10月，将在安徽省马鞍山市社区卫生服务指导中心进行常规体检的1 207名3月龄(3个月±7 d)婴儿纳入队列，追踪观察从3~12月龄内各阶段婴儿的社会性反应状况，探讨12月龄内婴儿期的社会性反应评估结果与18月龄筛查是否患有孤独症的关联性，为孤独症早期实施干预增加机会。现将结果报告如下。

于2012年3月—2013年10月，在安徽省马鞍山市社区卫生服务指导中心进行常规体检的3月龄(3个月±7 d)的婴儿通过纳入标准筛查后，将1 207名婴儿纳入队列。纳入标准为：(1)知情同意；(2)非早产儿，即胎龄37周以上；(3)出生体重2 500 g以上；(4)带养人能独立填写问卷；(5)无明显的发育障碍和畸形。在队列追踪随访的过程中，6、9、12、18个月龄时分别随访到1 206、977、948和1 085 名儿童，随访率分别为99.9%、80.9%、78.5%、和89.9%。

队列随访：队列婴儿带养人在3月龄(3个月±7 d)、6月龄(6个月±7 d)、9月龄(9个月±7 d)、12月龄(12个月±7 d)时填写由本课题组编制的《婴儿社会性反应问卷》(Infant Sociality Performance Questionnaire,ISPQ)^[15]，并继续随访至18月龄。在儿童18月龄时由主要带养者填写《Checklist for Autism in Toddlers,CHAT-23问卷》，以评定儿童孤独症行为。调查内容包括：(1)人口统计学及主要带养者信息：在上述5个年龄段收集父母文化程度、家庭收入、工作性质(脑力劳动为主还是体力劳动为主)、家庭现居地、父母的性格类型、主要带养者年龄和文化程度等。(2)儿童母乳喂养及教养情况：收集各月份的母乳喂养类型，包括0～3个月纯母乳喂养，0～5月母乳喂养情况，11个月前母乳喂养情况；主要带养者在儿童18月龄前的半年内因儿童吵闹受责打次数。(3)儿童社会反应性：于3、6、9、12个月龄时采用《婴儿社会性反应问卷》调查社会性反应。该问卷采用3级评分，即每个条目按照发生频率“没有”、“有时”、“经常”分别记为1、2、3分。最后将每个月龄条目分别相加，得出总分。按照百分位数P₂₅和P₇₅将得分划分为低分组、中分组和高分组。(4)孤独症行为：队列儿童于18月龄时由主要带养者填写筛查幼儿孤独症行为量表CHAT-23^[16]。该问卷包含M-CHAT自填问卷的汉化版及CHAT量表的Section B医生观察项目。CHAT-23自填问卷筛查阳性标准：“总23项中≥6项阳性”或“7项核心项目中≥2项阳性”为初筛阳性；CHAT-23 Section B筛查标准：医生观察部分阳性标准：总4项中≥2项阳性。本研究选择自填问卷标准作为筛查阳性标准。

采用Epi Data 3.0 软件建立数据库并进行数据录入，应用SPSS 13.0软件进行数据统计分析。涉及的统计方法主要有统计描述、χ²检验以及二元logistic回归分析。

截止到18月龄，追踪到队列儿童共1 085人，筛查出孤独症行为儿童99例，检出率为9.1%。

表 1

表 1 孤独症行为检出率的分布情况 变 量 人数 孤独症例数 检出率(%) 儿童性别 男童 567 61 10.8 女童 518 38 7.3 母亲年龄(岁) <24 82 5 6.1 24～30 799 71 8.9 >31 204 23 11.3 现居地 市区 889 85 8.7 非市区 85 14 12.6 家庭人均月收入(元) <2 000 254 26 10.2 2 000～4 000 552 59 10.7 ＞4 000 279 14 5.0 父亲性格 内向 192 35 18.2 外向 358 17 4.7 中性 535 47 8.8 最近半年因吵闹受到父母责打 无 483 43 8.9 1～4次 512 41 8.0 5、6次 90 15 16.7 0～3月龄纯母乳喂养 是 453 30 6.6 否 632 69 10.9 0～5月龄有母乳喂养 是 737 69 9.4 否 348 30 8.6

表 1 孤独症行为检出率的分布情况

按照18月龄筛查孤独症的结果，将1 085名儿童分为孤独症组(99例)和非孤独症组(986人)，然后分别计算2组队列儿童在3、6、9及12月龄时社会性反应问卷的得分，按照百分位数P₂₅ 和P₇₅将各个月龄得分划分为低分组、中分组和高分组，各月龄段低分组ASDs的检出率均较高分组高，差异均有统计学意义(P<0.05)。

表 2

表 2 孤独症组与非孤独症组儿童婴儿期社会性反应得分比较 项目 人数 孤独症例数 检出率(%) χ2值 P值 3月龄 低分组 224 36 16.1 17.28 <0.001 中分组 622 49 7.9 高分组 239 14 5.9 6月龄 1 026 92 9.0 低分组 256 34 13.3 11.54 0.003 中分组 607 52 8.6 高分组 163 6 3.7 9月龄 977 86 8.8 低分组 183 25 13.7 9.32 0.009 中分组 604 52 8.6 高分组 190 9 4.7 12月龄 948 82 8.6 低分组 235 34 14.5 17.95 <0.001 中分组 500 41 8.2 高分组 213 7 3.3

表 2 孤独症组与非孤独症组儿童婴儿期社会性反应得分比较

以18月龄幼儿孤独症行为发生情况为因变量(未发生=0，发生=1)建立logistic回归模型，考察婴儿期社会性反应与18月龄ASDs的关联性。自变量选入标准α=0.05。将家庭人均月收入(月收入大于4 000元为参照)、父亲性格(以外向性格为参照)、0～3月龄纯母乳喂养情况(非纯母乳喂养为参照)、0~5月龄有母乳喂养情况(没有母乳喂养过为参照)、最近半年孩子因吵闹受父母责打情况(未受到责打为参照)等单因素分析有意义的变量作为混杂因素控制后，应用多因素非条件logistic回归模型分析各月龄不同社会性反应得分(低分组、中分组、高分组)与18月龄儿童是否发生孤独症行为的关系。结果显示，各月龄的低分组中ASDs 的检出率均明显高于高分组的检出率，RR值均大于1，且95%CI也有统计学意义(不包括1)。提示，婴儿社会性反应得分低是发生ASDs的危险因素。

表 3

表 3 儿童孤独症行为影响因素多因素logistic回归分析社会性反应得分与18月龄ASDs关系 项目 B Sx Wald χ2值 P值 RR值 95%CI 3月龄 高分组 14.00 0.001 1.00 中分组 0.780 0.244 10.22 0.001 2.18 1.35~3.52 低分组 1.079 0.342 9.93 0.002 2.94 1.50~5.75 6月龄 高分组 7.16 0.028 1.00 中分组 0.375 0.242 2.41 0.120 1.46 0.91~2.34 低分组 1.186 0.462 6.59 0.010 3.28 1.32~8.09 9月龄 高分组 5.78 0.056 1.00 中分组 0.388 0.269 2.09 0.149 1.47 0.87~2.50 低分组 0.979 0.414 5.60 0.018 2.38 1.16~4.88 12月龄 高分组 14.60 0.001 1.00 中分组 0.599 0.257 5.43 0.020 1.82 1.10~3.01 低分组 1.587 0.436 13.26 0.000 4.90 2.08~11.49

表 3 儿童孤独症行为影响因素多因素logistic回归分析社会性反应得分与18月龄ASDs关系

本研究结果显示，截止到18月龄时，共随访到1 085名儿童，其中ASDs儿童99例，阳性检出率为9.1%。该阳性检出率介于国内部分报道的检出率范围之间^[17-18]。导致检出率存在差异的原因可能是筛查工具选择以及研究对象的年龄分布差异。

单因素分析表明，社会性反应得分较低组中ASDs儿童的检出率明显高于高分组，且二元logistic回归分析结果显示，1岁内各月龄婴儿社会性反应低分组儿童在18月龄发生孤独症行为的风险增加，表明婴儿社会性反应得分低是儿童发生孤独症行为的危险因素。本研究注重观察儿童早期社会性反应与孤独症行为的关联，而本研究结果恰恰显示婴儿早期的社会性反应与之后的孤独症行为具有关联性。提示，儿童早期的行为可以预测将来孤独症行为的发生，此结论可为实现孤独症行为的早发现早干预提供理论依据。

本研究使用的《婴儿社会性反应量表》是由本课题组根据文献阅读及现场经验相结合而编制的，其中包括应人-应物反应维度，如会对母亲和陌生人做出不同的反应等，这些可以当作预测孤独症行为发生的特征性反应。Grossmann 的研究^[19]认为面孔认知属于社交范畴，是个体与社会其他成员之间交流的技能，婴儿在新生儿时期就能表现出对面孔的偏好，对母亲面孔的注视时间相对比陌生人要长，这种婴儿对不同人面孔偏爱的差异反应，本质是婴儿社会认知发育的萌芽。国内外一些相关研究显示，某些孤独症儿童的特征性行为在童年发育早期(一般是在3岁之前)就展现出来，并且这些行为以不同的形式和程度贯穿于整个生命历程^[7]。其中有些行为可以较精确的预测将来发生孤独症的可能。如婴儿对母亲微笑被看作为一种社会性微笑，它反映了婴儿与成人之间的早期互动，预示着婴儿社会功能的发育^[20]，而且这种行为很容易在生活中观察，可以用于早期识别ASDs。高磊等^[21]进行的病例对照研究结果显示，ASDs的患儿出现对母亲微笑、出现自己用手抓东西的时间和出现使用短语的时间明显晚于健康对照组，这些发育特征可以作为ASDs早期的诊断指标。某些回顾性研究^[22-23]也表明，ASDs儿童在12月龄之前就会出现较明显的反应特征，如不愿意看人脸、对名字缺乏反应、没有积极的社会性微笑以及非言语沟通行为较少等。

此外，量表中包含了自主运动和游戏性反应2个维度，这2个维度可以作为预测孤独症行为发生的可能性这一观点，在国内外学者的研究中得到肯定。李玲等^[24]认为由于孤独症儿童存在脑功能失调，中枢集合功能明显影响到精细动作的发育。Landa等^[25]最初研究发现在14个月和24个月时，最终确诊的自闭症患儿在特定测验中精细动作和粗大动作得分均较非自闭症患儿低，之后对一个大样本进行追踪研究，得出一致结果。ASDs儿童视觉注视的行为和习惯有别于正常儿童^[26]。ASDs儿童可能对多数儿童喜欢的活动和事不感兴趣，但是会对特别的物体或者某些特殊活动产生不适当的兴趣，如对旋转的车轮或物体的某一部分过于着迷等^[27]。这种行为表现常归为兴趣狭窄和刻板动作。对于ASDs儿童与正常儿童行为发育异常的研究方面，国内学者认为目前对于孤独症的诊断缺乏普遍性^[11]，还需更深入的研究。

本研究的样本量为1 000余人，且皆是在同一个地方体检，人群分布较集中，代表性较差。而且本研究使用的评价工具为筛查量表，并不能对孤独症行为进行确诊，所以呈现的患病率可能会较实际高。但是本研究是第一次以队列的形式追踪观察孤独症行为儿童在婴幼儿时期的行为征兆，属于前瞻性研究，可靠性强。而且，整个调查的流程质量控制较好，数据精确度高,可以给未来的孤独症行为儿童早期研究提供依据。