糖尿病(diabetes mellitus, DM)是一种常见的由内分泌系统代谢障碍引起的以高血糖为特征的慢性代谢性疾病，长期患DM可导致心血管系统、泌尿系统、神经系统等多种系统的慢性损害。据调查，到2030年，世界上DM人口数将达到4.39亿，约占世界20~79岁人口的7.7%^[1]。外界环境和生物体内部因素经常使DNA的完整性受到威胁，导致DNA分子在复制过程中发生点突变、缺失、插入、倒位或转位及双链断裂等形式的DNA损伤，引起核苷酸序列永久性改变，最终导致遗传特征的改变。

外界环境和生物体内部因素都可能导致DNA损伤。外界环境的影响因素主要是紫外线辐射、化学致癌物(烷化剂、苯丙比、三氧化二砷、铅等)和一些病毒(如乙肝病毒)等^[2-10]。有研究表明，紫外线辐射能够诱发DNA损伤，最终使DNA空间结构发生变化，从而阻碍了DNA复制与转录，进而影响蛋白质的生物功能^[2]，紫外线引起的DNA损伤是皮肤和眼睛损害发生的主要分子机制之一^[3-5]。烷化剂能直接造成DNA碱基错配，最终导致细胞死亡^[6]。李宏彬^[9]和金明等^[10]的研究表明，一定剂量的三氧化二砷和苯丙比分别能够抑制大鼠和小鼠生殖细胞的基因表达，从而造成生殖细胞的DNA损伤，造成生殖毒性。高双等^[11]的研究表明原代培养的海马神经细胞中的DNA损伤随着染铅浓度增高而加剧，证明铅能加剧细胞的DNA损伤。最新研究表明，一些病毒也能加重DNA损伤，刘浩等^[8]的研究也提示精液中乙肝病毒可能对精子DNA完整性造成影响，且随着乙肝病毒DNA拷贝数升高，精子DNA损伤指数增加。同时，人和动物机体也在遭受细胞内源性损伤：DNA复制错误、自发损伤(包括碱基错配、碱基的脱氨基、脱嘌呤、脱嘧啶以及碱基的修饰等)及氧化代谢副产物(如活性氧物质)的攻击等^[12-14]。活性氧(reactive oxygen species, ROS)是需氧细胞在代谢过程中产生的，在生物体内，ROS不断地产生^[13]，使细胞内活性氧大量产生和积累，最终导致机体产生氧化应激进而导致DNA损伤。

DNA损伤形式多样，氧化应激是引起DNA损伤的主要形式之一。氧化应激是指机体在各种有氧代谢途径中产生的ROS(如超氧阴离子O^2-、羟基、单线态氧和过氧化氢H₂O₂等)引起的细胞损伤，一些普通的因素(如肥胖、年龄的增加和不健康的饮食习惯等)都会增加机体的ROS。在特殊的生物能量学环境下，O^2-在电子传输系统中产生，可与NO反应生成强氧化剂过氧亚硝酸盐，其诱导的亚硝基化作用可以改变蛋白质、DNA和脂质的结构和功能。大部分的O^2-则利用超氧化物歧化酶在线粒体基质内部或外部转变为H₂O₂，H₂O₂是主要的化学信使，可与Fe²⁺复合物结合形成氧化型的高价铁。大量研究表明，ROS能够引起氧化损伤，这与许多疾病的发病机理有关。ROS攻击DNA，使本来与胞嘧啶配对的鸟嘌呤氧化为8-氧鸟嘌呤(7, 8-dihydro-8-oxoguanine，8-oxo G)，而8-oxo G与腺嘌呤配对，使DNA配对错误而导致DNA损伤^[15]。此外，ROS还会引起包括DNA链断裂、DNA位点突变、DNA双链畸变和原癌基因与肿瘤抑制基因突变等形式的DNA损伤；过量的ROS还可导致蛋白质氧化和脂质过氧化，使蛋白质丧失正常的催化和降解功能；ROS能使更多的Ca²⁺进入线粒体，引起细胞坏死和凋亡，还可直接损伤线粒体，引起线粒体功能障碍，进而损伤胰岛β细胞，影响葡萄糖刺激的胰岛素分泌，引起胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)^{[14, 16]}。最近有研究表明，DNA损伤可能会诱导ROS产生^[17]。还有研究认为，氧化应激还是DM发生发展的主要危险因素之一。机体的氧化环境增加，通过增加胰岛素抵抗或降低葡萄糖耐量而导致胰岛素敏感性的改变。而所有类型的DM的普遍特征是血糖升高，反过来又会维持和增加机体的氧化环境^[18]，导致DNA损伤加重。由此证明，ROS是DNA损伤和DM的危险因素，DNA损伤和机体高糖状态也可以诱导ROS的产生，3者之间互相促进，加重了彼此的发生发展。

大量研究表明，DNA损伤在DM及其并发症的发生发展中起重要作用。Khan等^[19]用免疫细胞化学分析法显示：与对照组相比，2型DM(type 2 diabetes mellitus, T2DM)晚期中性粒细胞γH2AX(DNA双链断裂的标志物)病灶数目更多，DNA损伤更严重；用细胞计数评价γH2AX阳性细胞数，晚期T2DM、早期T2DM和对照组分别为(37.52±3.11、8.33±2.22、2.82±1.07)，说明DM患者比对照组DNA损伤严重，且随着DM的进展，DNA损伤加重，DNA损伤可能在DM的发生发展中发挥了作用。分析其原因是：在DM患者中，由于线粒体氧化应激的适应性反应，随着抗氧化酶superoxide dismutase (SOD)和GR在早期和晚期DM中性粒细胞中活性的降低，自由基以H₂O₂的形式过度生成。线粒体内受损的氧化代谢会激活信号级联反应，破坏核DNA，使中性粒细胞的功能继续恶化。DNA损伤过度，超出了修复范围时会使细胞进入一个不可逆的凋亡过程。Al-Aubaidy等^[20]对T2DM病人进行的研究显示DM组的8-羟基脱氧鸟嘌呤(8-hydroxy-2′-deoxyguanosine, 8-OHdG)，DNA氧化修饰物，是机体DNA氧化应激损伤的敏感生物指标^[21]为(1 979.6±1 209) pg/mL，明显高于对照组的(210.1±166) pg/mL，说明DM患者的DNA损伤水平增加，这一结果与Ye等^[22]的研究相一致。相同的结果从动物实验也得到了证明，Matough等^[23]用链脲佐菌素(streptozotocin, STZ)诱导DM大鼠，彗星实验检测DNA损伤程度，结果发现STZ诱导的DM大鼠DNA损伤程度明显高于正常对照组大鼠，拖尾DNA百分比分别为(24.93±0.66)、(0.114±0.016)，细胞损伤有明显差异，DM大鼠红细胞膜丙二醛(malondialdehyde, MDA)是晚期脂质过氧化的副产物)水平升高，说明DM大鼠脂质过氧化增加，氧化应激压力增大，引起红细胞的氧化DNA损伤，导致膜蛋白和脂质的交叉结合。

调查显示DM病人有着非常高的心血管疾病并发症^[24]。DM新陈代谢异常引起血管内皮细胞超氧化物产生过多，增加的超氧化物导致与DM并发症发病机理有关的五大通路激活，通过这些通路，引起血管生成障碍，导致局部缺血和长时间的表观遗传变异等^[25]。姜忠等^[26]的研究发现T2DM无并发症组外周单个核细胞(peripheral blood mononuclear cells, PBMCs)彗星率及MDA含量均明显高于健康对照组，可能是胰岛素分泌不足时会诱导氧自由基生成，氧化应激压力增大，PBMCs DNA损伤可能与ROS介导的氧化损伤有关。T2DM血管并发症组PBMCs彗星率、血浆MDA含量显著高于无并发症组，血浆总抗氧化能力(total antioxidant capacity, TAC)水平明显低于无并发症组，反映了T2DM患者合并血管并发症时机体内氧自由基的活性和DNA损伤的程度均有加强，说明机体的氧化应激压力越大，DNA损伤程度越明显，即DNA损伤加重可能是由氧化应激压力增大引起的。DM患者体内同时存在ROS产生过多和抗氧化能力减弱的情况，分析其原因可能是患者体内ROS产生过量，攻击抗氧化酶使其失去正常的功能，或抗氧化物质消耗过多等原因引起的。

随着中国DM患病率的日益上升，DM患者发生眼部并发症及致盲人数逐年增加^[27-28]。Madsen-Bouterse等^[29]研究发现DM视网膜病变的大鼠线粒体DNA损伤加重，并且DM大鼠血糖控制正常至少6个月内，视网膜线粒体损伤依然存在，超氧化物和8-Ohd G水平高于正常，且谷胱甘肽水平低于正常，说明氧化应激越大，DNA损伤也越大。在这项研究中，视网膜糖基化转移显著升高，但是其在线粒体内的蛋白质表达有所下降，说明尽管线粒体试图通过诱导糖激酶的基因表达发起修复机制，但其在线粒体内的蛋白质水平依然较低。在DM视网膜内，mtDNA编码亚基ND1和ND6降低，但ND4和复合物I没有受到损伤，可能是DNA氧化损伤的随机性和DM患者体内功能性复合物I依然保持在维持正常活动量等原因造成的。

DM的并发症中肾病者占20%~30%，已成为世界范围内的公共健康问题^[30]。郭翼华等^[31]的研究发现DN患者和DM患者尿8-OhdG含量明显高于无DM史的健康者(P < 0.01)，差异有统计学意义，且DN患者尿8-Ohd G含量高于DM患者(P < 0.05)，证明DN患者有着更高的DNA损伤。这种损伤作用主要是通过过量的ROS对体内DNA的氧化修饰实现的。正常情况下，自由基产生和清除保持平衡，但在某些异常环境下，如机体的血糖升高等，使自由基的产生和抗氧化防御之间严重失衡而发生氧化应激，从而引起生物膜脂质过氧化和DNA损伤等病理变化。肾脏对氧化应激损伤较为敏感，长期高糖状态通过氧化损伤使肾脏内基质重构、组织纤维化，因此氧化DNA损伤可能加重了DN的发生和发展。同时，DN患者机体由于长期处于高糖状态，体内ROS产生更多，导致DNA损伤更严重。

在DM病人中，神经病变率可达14%~63%，其中最常见的是多神经病变和自主神经病变^[32]。Saraswathy等^[33]的研究发现与DM无神经病变组染色体畸变率(0.03±0.02)相比，DM神经病变的病人染色体畸变率更高(P < 0.001，0.086±0.04)，且AKR1B1基因有明显的突变，说明DM神经病变的病人DNA损伤更严重。氧化DNA损伤可能在DM神经病变中发挥了作用。AKR1B1是来自醛糖还原酶和酮还原酶的基因，本研究中，50例DM神经病变的病人中有10例发生了外显子突变，这种外显子突变极其罕见且从来没有在疼痛性DM神经病变的病人中报道过外显子1的突变，但是本研究却发现了这样的突变，表明了DM神经病变和AKR1B1基因关系密切。

目前临床上采用多种方法和药物治疗DM，近年来，随着DNA损伤与DM相关关系研究的深入，针对DNA损伤的DM治疗研究已有了新的进展，研究认为抗氧化药物可以修复DNA损伤，减轻或治疗与DM相关的一些疾病反应。李凤林等^[34]用甘薯叶黄酮治疗STZ诱导的DM大鼠，发现甘薯叶黄酮对DNA损伤具有修复作用，可以延缓DM并发症的发生，其可能通过提高机体抗氧化酶活性或提高DNA损伤修复系统酶的功能来增强对损伤DNA的修复能力。戚筠等^[35]探讨DM患者外周血淋巴细胞DNA损伤与维生素E(vitamin E, VE)的关系时发现VE水平与DNA损伤呈明显的负相关，可能是因为VE具有抗氧化功能，在氧化应激中起保护作用，可保护机体DNA免受氧化应激导致的损伤。为了降低STZ诱导的DM合并肺组织损伤大鼠的氧化应激压力，各种抗氧化剂如氨基胍等显示出了潜在的作用^[36]，但Forgiarini Junior等^[37]的研究却发现外源性的超氧化物歧化酶虽然可以减少STZ诱导的DM大鼠细胞外基质的产生，使毛细血管内皮增生及2型肺泡上皮细胞恢复正常，但对DNA损伤修复没有显著作用，分析可能是由于其对降低大鼠血糖没有作用造成的。维生素C(VC)能够降低氧化应激压力，可能和DNA修复和降低DNA损伤有关，但Franke等^[38]的研究却发现维生素C的摄入对DM病人DNA损伤没有显著的作用，可能是由于其研究的样本量过小或只测定了膳食VC水平而未测定血浆VC水平等原因。

综上所述，DM氧化应激压力增大是目前DM患者DNA损伤加重的主要原因，随着研究的深入，针对DM患者DNA损伤修复且没有毒性的药物也不断开发出来，这些药物大多是具有抗氧化功能的。今后的研究可以针对某种基因研发治疗药物，和抗氧化药物合用，以达到高靶向、高疗效修复DNA损伤，控制氧化应激从而控制DM的目的，这为后续的工作者研究DM药物的开发提供了更广阔的研究方向，但是，目前有很多机制尚未阐明，为后续的工作者提供了研究思路。