2016, Vol. 32
2. 山东大学公共卫生学院劳动卫生与职业病学系
二硫化碳(carbon disulfide，CS2)是工业上重要的生产原料，也是常用的有机溶剂，在粘胶纤维、玻璃纸、杀虫剂、橡胶等部门应用广泛。长期接触低浓度CS2可对神经[1]、心血管[2]、消化[3]、内分泌[4]、免疫[5]等系统造成不同程度的损伤。自19世纪60年代以来，CS2的生殖毒性逐渐引起国内外学者的广泛关注。CS2对女性生殖系统的损伤可表现为多种形式，主要包括月经异常、性激素水平紊乱、受孕时间延长及受孕力下降、妊娠并发症与不良妊娠结局等[6-7]。CS2可导致男性精子数量减少及形态异常、性功能减退、性激素分泌紊乱等[6]；还可导致配偶流产率增高、子代发育异常等不良妊娠结局。本文针对二硫化碳接触人群生殖毒性研究进展综述如下。
1 CS2对接触女工的生殖毒性 1.1 月经异常女性生殖系统具有周期性变化特点，任一环节受损均可导致周期异常。女性接触CS2可干扰生殖系统周期，表现为月经异常[8]。早在1988年，Zhou等[9]对265名接触CS2浓度为1.7~14.8 mg/m3、工龄15年的女工和291名对照女工进行回顾性队列研究，发现接触组女工月经紊乱发生率(35.9%)显著高于对照组(18.2%)，其中以周期紊乱最常见；按接触浓度低(3.1 mg/m3)、中(6.5 mg/m3)、高(14.8 mg/m3)浓度分层分析发现，3组女工月经紊乱发生率分别为32.1%、34.9%和44.6%，均显著高于对照组，呈现明显的剂量反应关系。对某化纤厂151名接触CS2纺丝女工和同厂145名对照女工调查显示，接触组女工月经异常频率(55.6%)明显高于对照组(38.6%)，其中以月经周期异常占首位，其次为月经血量过多；该研究同时发现接触CS2女工绝经年龄(42.7岁)比对照女工提前(46.5岁)[10]。Pieleszek[11]以119名长期接触CS2浓度为9.36~23.4 mg/m3的纤维合成作业女工和80名对照女工为观察对象，发现接触组女工的绝经发生率(16.59%)明显较对照组升高(8.05%)，且平均绝经年龄(43.9岁)较对照组提前(48.1岁)。CS2对接触女工月经机能的损伤，可能与CS2或其代谢产物干扰下丘脑-垂体-性腺轴生理功能致卵巢分泌功能紊乱有关[12]。
1.2 性激素水平紊乱Pieleszek[11]调查发现接触CS2女工血清雌酮、雌二醇、孕酮、17-羟孕酮水平显著降低，但血清促卵泡激素(follicle-stimulating hormone, FSH)和促黄体激素(luteinizing hormone, LH)水平未见异常。虞敏等[13]测定60名CS2作业女工(浓度为6.34~21.02 mg/m3，工龄为7~15年)和43名对照女工的血清性激素水平，结果发现接触CS2女工血清促性腺激素释放激素(gonadotropin-releasing hormone, GnRH)、催乳素(prolactin, PRL)、LH[分别为(6.07±1.49)、(5.56±3.33)ng/L、(7.29±1.75)U/L]水平均低于对照女工，FSH水平[(14.81±2.11)U/L]高于对照女工。
1.3 受孕时间延长及受孕力下降受孕时间(time-to-pregnancy，TTP，又称妊娠时间)是指每对夫妇获得一个临床可识别的妊娠所需要的时间，通常以月经周期数表示[14]。受孕力(又称生育力)是指妇女怀孕或受孕的能力。受孕力的高低可以用TTP的长短来判断[15]。王志萍等[16]早期进行的回顾性调查发现，CS2平均浓度为21.40 mg/m3时，1年内未获得1次成功妊娠者在接触组中占11.8%，明显高于对照组的3.7%。一项对257名接触CS2浓度为2.1~35.0 mg/m3的作业女工和366名对照女工的TTP前瞻性研究结果显示，接触组女工前3个月经周期的累积时间受孕率(58.7%)明显低于对照组(69.1%)，且TTP与接触CS2浓度和接触时间明显相关[17]。而TTP延长可致女工早产、流产、异位妊娠等不良生殖结局，降低生育力[18]。提示，育龄妇女接触CS2可对生育力产生一定影响。
1.4 妊娠并发症研究表明接触CS2浓度为37~56 mg/m3的纺丝女工妊娠毒血症发生率(12.7%)较对照组显著升高(3.6%)，妊娠早期和晚期均有发生[19]。接触CS2浓度接近10 mg/m3的女工妊娠期间毒血症与孕吐未见明显异常[9]。王志萍等[17]研究结果与其相似，接触CS2浓度为2.1~35.0 mg/m3的女工妊娠期间贫血(16.3% vs 14.6%)、剧吐(67.7% vs 56.6%)、高血压(4.3% vs 6.7%)等并发症的发生率与对照组比较无明显差异。
1.5 不良妊娠结局王志萍等[20]以61名接触CS2浓度为2.1~35.0 mg/m3的女工和78名对照女工为观察对象，对其孕早期胚胎发育情况进行前瞻性观察发现，接触CS2女工早早孕丢失率高达48.7%，高于对照组(26.3%)，进一步分析发现，夫妻双方均接触CS2后的早早孕丢失率(52.5%)明显升高，且早早孕丢失率与作业地点CS2浓度高度相关(r=0.99)；当作业坏境空气中CS2浓度≥10 mg/m3时，早早孕丢失率高达67.9%。保毓书[21]研究显示，CS2接触组女工自然流产率(7.6%)明显高于对照组(3.5%)。Wong等[22]对上海某纺织厂1 752名女工进行的一项回顾性队列研究结果显示，接触人造纤维的女工首次妊娠发生自然流产的风险较对照组升高[odds ratio(OR)=1.89，95% confidence interval(95%CI)=1.20~3.00]，接触人造与天然纤维混合物的女工更容易发生自然流产(OR=3.31，95%CI=1.30~8.42)。
何佩珠等[23]对某化纤厂女工进行回顾性调查(车间CS2平均浓度为9.52~19.45 mg/m3)，发现接触组女工自然流产率和死胎率(19.14%和3.14%)均明显高于对照组。陈国元等[24]对某化纤厂513名接触CS2浓度为6.28~38.33 mg/m3的女工和207名对照女工进行调查发现，单纯组(单纯女工接触)和混合组(女工及其配偶均接触)的早产率(6.12%和9.10%)分别为对照组的2.34和3.49倍，但仅混合组的差异具有统计学意义(P<0.05)；死胎率和低出生体重儿的发生率未见明显差异。王志萍等[17]研究发现，接触CS2平均浓度为8.67 mg/m3至孕时累积接触4.98年时，女工自然流产率(8.55%)、死胎率(1.28%)、新生儿死亡率(1.46%)均略高于对照组。
20世纪80年代初，保毓书等[25]以化纤厂682名接触CS2浓度为5.6~43 mg/m3的女工及棉纺厂745名对照女工为观察对象，结果显示，CS2作业女工子代出生缺陷发生率(26.44‰)显著高于对照组(13.07‰)，有效控制可疑的混杂因素(被动吸烟与胎次)后，差异仍具有统计学意义；即使CS2浓度<10 mg/m3，子代出生缺陷发生率仍高达24.9‰[relative risk(RR)=1.90，P<0.05]。而Zhou等[9]对265名接触CS2浓度为1.7~14.8 mg/m3的女工和291名对照女工进行调查，未发现2组间子代先天畸形的发生率有显著差异。
2 CS2对接触男工的生殖毒性 2.1 精子数量减少及形态异常蔡世雄等[26]对100名接触CS2平均浓度为35 mg/m3、平均工龄为7.4年的纺丝男工精液质量进行检测，发现精子数低于6 000万个/mL者和精液液化时间超过60 min者比例分别为37.0%和17.0%，均明显高于对照组(21.7%和5.0%)，精子形态异常率高于25%者和精子活动率低于60%者分别为64.0%和48.0%，亦显著高于对照组(28.3%和23.3%)。Ma等[27]对43名接触CS2男工的精液进行分析发现，与对照组比较，精液体积(2.9 mL vs 4.2 mL)减少，液化时间(54.4 min vs 39.7 min)延长，精子存活率(65.6% vs 85.6%)降低，精子密度[(68.0±40.0)×106/mL vs(90.8±26.5)×106/mL]下降，精子形态畸形率(19.8% vs 12.5%)明显升高。而Meyer[28]研究显示，接触CS2浓度低于30 mg/m3、工龄1~15年的男工精子质量未见异常。
2.2 性功能减退职业性暴露CS2可致男工初期性欲亢进、随后性欲减退和精神性阳痿[29]。奥地利Vanhoorne等[30]以116名CS2作业男工和79名对照为观察对象，按CS2浓度分为低浓度组(1~30 mg/m3)和高浓度组(>30 mg/m3)，2组男工的性欲降低率(21.4%和28.2%)均较对照组升高(13.9%)，阳痿率(16.2%和15.3%)亦高于对照组(3.8%)；按CS2累积浓度(工龄10年)分为低浓度组(1~300 mg/m3)和高浓度组(>300 mg/m3)，仅高浓度组男工性欲降低率(37.2%)和阳痿率(20.0%)与对照组的差异有统计学意义。Cirla等[31]报道，接触CS2浓度高于64.5 mg/m3的已婚工人性生活次数减少，尤其在31~45岁年龄段差异明显。Takebayashi等[32]在日本开展的一项流行病学调查结果也显示，接触CS2工人可出现性欲降低及性行为异常。Ma等[27]对某布料厂纺丝和棉浆车间80名接触CS2(平均浓度为9.4和10.9 mg/m3)男工和49名对照男工进行的横断面研究结果显示，接触组男工性功能障碍发生率(82.5%)显著高于对照组(6.1%)，接触组男工性生活次数明显减少及性生活持续时间缩短；进一步调查发现，接触组男工配偶性厌恶者比例高达85.7%，显著高于对照组(3.0%)。
2.3 性激素分泌紊乱研究表明CS2浓度为10.8~27.2 mg/m3、工龄3~12年时，接触组工人血清FSH、LH和睾酮(T)水平均未见异常；CS2浓度高于64.5 mg/m3、工龄3年时，接触组工人FSH和LH水平明显降低[31]。邓丽霞等[33]对某化纤厂18名接触CS2平均浓度为32.60 mg/m3男工和11名对照男工血清性激素浓度进行测定，发现CS2浓度超标1~3倍情况下，接触组男工血清FSH和LH水平[分别为(7.52±2.81)、(8.29±1.23)IU/L]明显高于对照组[分别为(3.95±1.09)、(5.59±0.86)IU/L]，T水平[(17.48±3.41)nmol/L]明显低于对照组[(23.07±5.51)nmol/L]。而Wang等[34]研究显示，接触CS2平均浓度为14.4 mg/m3的男工血清FSH水平较对照组显著升高，LH随着接触CS2时间延长而降低。提示，长期接触低浓度CS2在未引起接触男工明显的性功能异常时，其性激素的调节已受到不同程度的干扰。Takebayashi等[35]研究未发现接触CS2男工血清FSH和LH浓度异常。
2.4 配偶妊娠结局异常蔡世雄等[36]对911名CS2作业(接触工龄>1年)男工和764名对照男工生殖结局进行调查，发现接触组男工妻子自然流产和子代出生缺陷的发生率分别为5.97%和20.82%，均高于对照组的3.80%和5.76%；出生缺陷以腹腔缺陷占首位，其次为中枢神经系统缺陷及先天性心脏病。一项化纤厂纺丝和棉浆车间暴露CS2(平均浓度为9.4 mg/m3和10.9 mg/m3)的276名男工配偶生殖结局回顾性队列研究发现，男工及妻子均暴露CS2后的自然流产率(16.57%)明显高于对照组(6.98%)，子代低出生体重发生率(18.29%)也较对照组升高(10.08%)[37]。Patel等[38]对100名接触CS2工龄10年以上的男工生殖结局进行调查，发现配偶流产率与男工接触CS2浓度相关，CS2平均浓度为5.75 mg/m3时，流产发生率为5.71%；平均浓度为41.66 mg/m3时，流产发生率为18.91%。Lindbohm等[39]对现有妊娠资料进行分析发现，男工接触CS2未增加配偶自然流产的风险(OR=0.8, 95%CI=0.2~3.3)。Selevan等[40]对236名CS2(浓度>17 mg/m3)作业男工和304名对照男工配偶妊娠结局进行分析，接触组生育频率(次数/人年)低于对照组。
3 小 结尽管大量文献报道黏胶人造丝作业环境下接触CS2可对接触工人生殖健康和子代生长发育造成不同程度损伤，然而仍有部分学者未发现CS2的生殖毒性效应。有学者认为流行病学研究中所涉及的设计不同、样本量较小、暴露史不全面(暴露时是否存在其他化学物质)、暴露浓度范围广及年限长、回忆偏倚等因素，是导致研究结果不一致的重要原因[7]。今后在CS2致人群生殖毒性方面的研究应严格界定样本量、暴露浓度及年限等资料。同时，应积极采取综合措施改善作业环境劳动条件，降低车间空气中CS2浓度，对于保护工人生殖健康、维持正常生育具有重要意义。
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