2016, Vol. 32
2. 山西省疾病预防控制中心
阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)是一种渐进性的神经变性疾病，是最常见的痴呆类型之一[1]。在世界人口迅速老龄化同时，AD发病率也在逐年上升。作为一种中枢神经系统(central nervous system，CNS)退行性病变，AD会给患者及家属带来极大的生理痛苦和经济负担。因此，对其发病机制的研究，成为了预防和治疗AD的重要前提。在众多的机制学说中，炎症反应在AD发生和发展过程中所起的作用已广泛接受[2]，并且多数研究证实，炎性反应起着十分重要的作用[3]。星形胶质细胞(astrocyte，AS)是在CNS中分布广泛、并且表达最丰富、体积最大的胶质细胞。近年来研究资料显示，除为神经元提供营养支持以及调控周围微环境外，AS还可合成和分泌众多的炎症细胞因子和趋化因子，参与AD的免疫炎症反应[4]。
1 AS参与脑内Aβ的沉积研究已经证实，老年斑(senile plaques，SP)是AD的主要病理特征之一，它是由神经元外的β-淀粉样蛋白(β-amyloid protein，Aβ)在脑内聚集而形成的[5-6]。Aβ是淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein，APP)经α分泌酶、β分泌酶和γ分泌酶切割后的产物。因此，AD的病程进展与Aβ沉积引起的脑内炎症以及神经毒性作用密切相关[7]。传统观点认为，Aβ主要是由神经元产生的。但新近研究表明，Aβ也可以由激活状态下的AS产生[8]。Angelova等[9]的研究发现，在AD的炎症反应中，TNF-α和INF-γ共同刺激AS的活化，进而导致其分泌Aβ增多，最终提高了脑内Aβ的总量，加速了疾病的进展。与其一致的研究结果也显示，被激活的AS分泌TNF-α和IFN-γ，进一步诱导β分泌酶的表达升高，从而使APP分解产生更多的Aβ，这些Aβ又可以反过来激活AS[10]，如此形成反馈通路。研究证实，在神经炎症条件下，细胞因子和Aβ1-42通过激活AS，使其产生更多的β分泌酶，加强APP的分解，增加了不溶性Aβ的生成，进而显著提高大脑中Aβ的含量[9]。
AS在Aβ上所表现出的作用具有两面性。它除了可以产生Aβ外，还可以摄取和内化细胞外环境中的Aβ，并且将这些从胞外摄取的Aβ以及自身产生的Aβ进行降解[6]。脂蛋白脂酶(lipoprotein lipase，LPL)是广泛存在于大脑中的一种蛋白质，在调节Aβ内化的过程中，发挥着不可替代的作用。最近一项研究显示，在AD患者中，LPL在SP附近聚集，它们与AS外的Aβ结合，增加了AS与Aβ的亲和力，促进其对Aβ的摄取[11-12]。而在细胞外，AS主要是通过胰岛素降解酶(insulin degrading enzyme，IDE)的作用来实现对Aβ的降解。有研究证实，AS可以合成并分泌具有酶活性的IDE，产生的IDE能将细胞外可溶性的Aβ降解[6]。Aβ激活AS引发的炎症级联反应在AD发病中有着重要作用。脑内沉积的Aβ激活AS，引起细胞因子的释放。这些细胞因子通过胞内效应、自身效应、以及邻近效应又加速了AS活化、Aβ沉积和SP的形成。此外，Aβ激活AS后可以上调炎症因子的表达以及Aβ的产生[13-14]，而且体内、外实验均表明，Aβ能激活AS，并且刺激AS分泌促炎因子[15]。因此，当AS对Aβ的调节作用失去平衡，即生成Aβ的能力增强，而内化或降解Aβ的能力降低，使脑内Aβ含量增多，这些都会进一步提高AS释放的炎症因子水平，加剧脑内的炎症反应，进而促进AD的发生发展。
2 AS产生NF-κB、IL-1、IL-6、TNF-α及NO等炎症介质在CNS炎症条件下，免疫细胞的角色由AS和小胶质细胞共同承担。而AS的作用尤为重要，它通过产生和分泌对神经元具有损害作用的炎症因子，从而启动和促进AD中的炎症反应[16]。作为CNS中的免疫吞噬细胞，AS能在致炎因素作用下被激活成具有吞噬功能的活化状态。大量的研究显示，AS释放的炎性因子，如白介素1β(interleukin-1β，IL-1β)、白介素6(interleukin-6，IL-6)、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、一氧化氮(nitric oxide，NO)等对神经细胞有毒性作用，使神经细胞凋亡和/或坏死[17-19]。此外，这些炎症因子参与的免疫炎性反应与AD的发病和进展密切相关[20]。最近的很多研究也证实，在AD的细胞模型中，Aβ引起的AS的活化会导致大量炎症因子的释放，进而影响神经元及突触的结构和功能[21-23]。核转录因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB)作为Rel蛋白家族的成员之一，是由Rel/NF-κB家族的多个亚单位组成的一组转录因子[24]，具有调控许多基因编码蛋白的作用，广泛存在于许多真核细胞中(如AS)，在免疫和炎症反应中发挥重要作用。AS产生和释放的谷氨酸以及一些前炎症因子等能够激活NF-κB，激活的NF-κB又可以增加多种细胞因子的表达，而这些上调的细胞因子又反过来激活NF-κB，形成正反馈机制，进一步扩增和加重炎症反应，促使病情继续恶化。因此许多学者将NF-κB称作炎症反应的中心环节。有研究表明，胶质细胞中NF-κB的激活可能介导了与AD中老年斑和神经纤维病变有关的前炎症因子NO的生成[25]。AS产生的炎性细胞因子中，包括IL-1、IL-6、TNF-α等。这些因子的高表达和相互之间的复杂作用关系在对神经元产生损伤作用的同时，又可以进一步刺激AS的增生反应，从而加速AD的病变过程。AS表面存在着IL-1的受体。因此，IL-1能够诱导AS活化增生，使其产生大量的NO，引起神经元的损伤。此外IL-1还能诱导胶质细胞分泌α1-抗糜蛋白酶，促使Aβ的纤维化。在CNS中，IL-6主要由神经元和AS产生，其受体广泛分布于海马等脑区的神经元和AS的细胞膜上。在敲除IL-6基因的小鼠中，几乎观察不到任何AS的活化增生反应。可见IL-6是AD发病机制的中重要因子。在AD模型中，Aβ激活AS后，会引起的tau蛋白的磷酸化，这一反应会增加IL-1β、TNF-α、IL-6等炎症介质的释放[23]。
在AS诱导产生的众多炎症因子中，TNF-α作为一种多效性的促炎因子，被认为是在炎症反应中起主要作用的致炎因子[26]。研究发现，AS被TNF-α刺激活化后，能在短时间内产生高水平的TNF-α和IL-6等炎症因子[27]。此外，活化的AS产生炎性蛋白，能将可溶的Aβ转化为不溶的丝状物。这一状态下的Aβ能使小胶质细胞活化，释放TNF-α和氧自由基。小胶质细胞被这些物质进一步刺激活化，产生IL-1。产生的IL-1反过来激活AS，促使其分裂增殖。此过程一方面干扰了AS摄取胞外的氨基酸以及分泌神经营养因子等。另一方面，活化的AS通过产生的大量炎性因子，进一步加剧Aβ沉积和SP的形成，使AD病情恶化[28]。
NO是一个带有自由基性质的多功能分子，是在一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)的作用下利用L-精氨酸、还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH)和分子氧合成的。NOS分为三种亚型，即内皮型NOS(endothelial NOS，eNOS)、诱导型NOS(inducible NOS，iNOS)和神经型NOS(neuronal NOS，nNOS)。当发生感染或应激时，一些细胞因子能诱导AS中iNOS的表达，促使AS释放高浓度的NO，持续高水平的NO会进一步使AS活化，并产生有毒性作用的物质，损伤神经元的结构和功能[29]。
AS内的iNOS水平增高，间接引起神经元损伤、凋亡的同时，还会反复造成炎症反应的发生，导致AS内β-淀粉样蛋白前体高表达，加剧AD的发展。在炎症和感染发生时，iNOS表达上调，而且长时间持续高表达状态，产生大量的NO[30]。有研究表明，多种炎性因子如IFN-γ、IL-1β等均可激活AS中的iNOS，释放大量的NO，导致神经元去极化和谷氨酸盐释放增加，继而产生神经兴奋性中毒[31]。因此，抑制炎症状态下AS过量生成NO，将有助于降低其神经毒性。
3 AS产生趋化因子趋化因子是一类对白细胞游走和活化具有重要作用的蛋白超家族，如趋化因子CXCL10、单核细胞趋化蛋白1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)、趋化因子CCL5、白介素-8等，在炎性反应中起重要作用。对于趋化因子的研究最初主要局限于免疫系统。随着对AD研究的不断深入，CNS中趋化因子及其受体水平的变化引起各领域的广泛关注。而且已有研究证实，趋化因子与AD的病情进展密切相关[32]。AD发生后，AS被激活成活化状态，分泌包括趋化因子在内的许多蛋白，发挥AS的功能[33]。趋化因子CXCL10是一种小分子的炎症趋化因子，在趋化白细胞聚集于病灶处并产生炎症反应的过程中发挥重要的作用[34-35]。有研究表明，经Aβ刺激后，细胞内会有高浓度的趋化因子CXCL10产生，这些趋化因子CXCL10能够趋化AS的活化并聚集在损伤部位，产生炎症[36-38]。体外研究也证实，AS被Aβ刺激活化后，其表达趋化因子CXCL10的水平增高，而高水平的趋化因子CXCL10会进一步的诱导AS的迁移和聚集[38]。Liao等[39]将10例AD患者与相应年龄的正常对照组比较后发现，AD患者脑内各部位均呈现MCP-1、MIP-1α等的高表达。此外，在SP附近可观察到大量GFAP(AS标记物)阳性的AS。与此相一致的报道也称，在AD发生时，趋化因子MCP-1会诱导AS向Aβ聚集[40]。近年来，AD患者趋化因子及其受体水平的变化引起了许多领域的不断重视。作为生物标志物，MCP-1等已被用来监视AD的进程。因此越来越多的学者认为，趋化因子水平的改变可能是AD慢性炎性反应的病理基础。在众多的毒性趋化因子中，MCP-1最具有代表性。过度表达的Aβ刺激AS后，会使MCP-1的分泌增多，而高水平的MCP-1进一步促发炎症级联反应，加速Aβ聚集形成SP，加剧AD进展[41]。趋化因子CCL5作为另一种趋化因子，在各种炎症中均发挥着重要作用。已有研究发现，星形胶质瘤细胞经IL-1β和TNF-α等刺激活化后，分泌趋化因子CCL5，产生的CCL5又形成一个反馈通路，进一步加剧星形胶质瘤细胞分泌其他趋化因子和炎性因子，促使炎症反应的发生发展[42]。
4 展望目前AD的病因和发病机制尚未被完全阐明，所以其治疗药物缺乏针对性，并且相应的治疗效果也不确切。在临床上，一些药物长期使用后引起的毒副作用更是限制了其在AD治疗方面的应用。而许多研究发现，被激活的AS不仅参与Aβ在脑内的沉积，而且其分泌产生的许多细胞炎症因子和趋化因子会形成一系列的正反馈通路，进一步加重局部炎症反应，加剧AD病情。因此，通过研究AS在AD炎症反应中的作用，进而探索AD的炎症反应机制，是目前国内外对于AD机制研究的又一重要方向。
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