肝生化指标在燃煤型砷中毒中诊断价值ROC曲线评价

引用本文

邹忠兰, 张爱华, 杨敬源, 李军, 胡昭宇, 唐旭东, 刘起展, 黄晓欣. 肝生化指标在燃煤型砷中毒中诊断价值ROC曲线评价[J]. 中国公共卫生, 2016, 32(6): 861-865. 复制到剪切板

ZOU Zhong-lan, ZHANG Ai-hua, YANG Jing-yuan, et al . Significance of liver biochemical indexes in diagnose of coal-burning arsenism:receiver operating characteristic curve analysis[J]. Chinese Journal of Public Health, 2016, 32(6): 861-865. 复制到剪切板

肝生化指标在燃煤型砷中毒中诊断价值ROC曲线评价

邹忠兰¹, 张爱华¹, 杨敬源¹, 李军¹, 胡昭宇², 唐旭东², 刘起展³, 黄晓欣²

1. 贵州医科大学环境污染与疾病监控省部共建教育部重点实验室卫生毒理学教研室, 贵州贵阳 550025 ;
2. 中国人民解放军第44医院 ;
3. 南京医科大学公共卫生学院

收稿日期: 2015-12-21; 数字出版日期: 2016-5-23 10:18

基金项目: 国家自然科学基金(81430077;81172603);黔教合协同创新中心([2014]06)

作者简介: 邹忠兰(1990-), 女, 新疆巴楚人, 硕士在读, 研究方向:砷中毒机制与防治研究。

通讯作者: 张爱华, E-mail:aihuagzykd@163.com

摘要: 目的应用受试者工作特征曲线(ROC曲线)探讨肝生化指标在燃煤型砷中毒中的诊断价值。方法 2014年1月以贵州省兴仁县燃煤型砷中毒病区为调查点, 采用生物化学法检测调查对象肝生化指标。绘制ROC曲线并计算曲线下面积(AUC)。结果砷中毒组血清总蛋白(TP)、白蛋白(ALB)含量和白球比(A/G)均低于对照组(P < 0.01), 碱性磷酸酶(ALP)活性和总胆汁酸(TBA)含量均高于对照组(P < 0.05);中、重度砷中毒组血清谷氨酰胺转移酶(γ-GT)高于对照组(P < 0.05);与对照比较, 轻度组ALB、A/G、TBA、TP、ALP的AUC分别为0.79、0.71、0.64、0.63、0.60(P < 0.05);敏感度A/G>ALP>ALB>TBA>TP; 中度组ALB、TBA、A/G、TP、ALP、γ-GT的AUC值分别为0.86、0.81、0.76、0.67、0.61、0.59(P < 0.05), TBA > ALB > A/G > ALP > TP >γ-GT。重度组ALB、TBA、A/G、TP、ALP、γ-GT的AUC值分别为0.89、0.87、0.79、0.72、0.67、0.63(P < 0.01), TBA > A/G > ALB > TP > ALP >γ-GT。结论 ALB、TBA含量和A/G有助于砷中毒的早期诊断及分度诊断; TP、ALP、γ-GT可作为砷中毒辅助诊断和分度诊断的参考指标。

关键词：砷中毒煤肝损伤生化指标 ROC曲线

Significance of liver biochemical indexes in diagnose of coal-burning arsenism:receiver operating characteristic curve analysis

ZOU Zhong-lan¹, ZHANG Ai-hua¹, YANG Jing-yuan¹, et al

Department of Hygienic Toxicology, Joint Key Laboratory of Ministry of Education and Guizhou Province for Environment Pollution and Disease Surveillance, Guiyang Medical College, Guiyang, Guizhou Province 550004, China

Abstract: Objective To explore the significance of liver biochemical indexes in the diagnosis of coal-burning arsenism with receiver operating characteristic(ROC)curve analysis. Methods Totally 307 arsenic poisoning patients and 84 healthy persons with normal liver function were recruited as cases and controls from Xingren county(an endmic area of coal-burning arsenism)in Guizhou province in January 2014.Biochemical methods were used to measure liver biochemical indexes of the participants.The significance of the liver indexes in the diagnosis of coal-burning arsenism was evaluated by calculating the area under the ROC curve (AUC). Results Compared with those in the controls, the concentration of total protein (TP) and albumin (ALB) and the ratio of albumin and globulin (A/G)in the cases were all decreased (all P < 0.01), while the activity of alkaline phosphatase (ALP) and the level of total bile acid (TBA) were increased (both P < 0.05).The activity ofγ-glutamyl transpeptidase (γ-GT) in the cases with moderate and severe arsenism were higher than that in the controls (P < 0.05).For the cases with mild arsenism, the AUC of ALB, A/G, TBA, TP and ALP are 0.79, 0.71, 0.64, 0.63, and 0.60 and all the AUC values are statistically significant (all P < 0.05);the sensitivity of the indexes ranks with a decreasing order of A /G, ALP, ALB, TBA, and TP.For the cases with moderate arsenism, the AUC of ALB, A/G, TBA, TP, ALP, andγ-GT are 0.86, 0.81, 0.76, 0.67, 0.61, and 0.59 (all P < 0.05) and the sensitivity of the indexes ranks with a decreasing order of ALB, TBA, A/G, TP, ALP, andγ-GT.For the cases with severe arsenism, the AUC of ALB, A/G, TBA, TP, ALP, andγ-GT are 0.89, 0.87, 0.79, 0.72, 0.67, and 0.63 (all P < 0.01) and the sensitivity of the indexes ranks with a decreasing order of ALB, TBA, A/G, TP, ALP, andγ-GT. Conclusion Serum ALB, TBA and A/G ratio may be significant biomarkers for the early diagnosis of arsenism and could be predictors for the severity arsenism.In addition, TP, ALP andγ-GT may be adopted as references for auxiliary and grading diagnosis of arsenism.

Key words: arsenic poisoning coal liver damage biochemical index receiver operating characteristic curve

地方性砷中毒(简称地砷病)是全球性的公共卫生问题，不仅引起典型的皮肤病变，也对肝、肾、神经等脏器或系统有损害，肝脏损害尤为突出^[1-2]。燃煤污染型地方性砷中毒(简称燃煤型砷中毒)是唯一中国特有的一种地方病类型。1976年首先在贵州省兴仁县发现，至今兴仁县砷中毒病区为病例最多病情最重的病区。诊断及临床常规检查无异常的病区非病人，多项实验室检查指标中出现异常^[3-4]。基于至今地砷病肝损害无诊断标准^[5]，限制其早期发现、诊断和防控，本研究于2014年1月追踪调研贵州省兴仁县砷中毒病区患者肝损伤情况，探讨肝生化指标在砷中毒中的诊断和应用价值，为科学评价地砷病的早期危害特别是肝损害和补充完善地砷病诊断标准积累资料。

1 对象与方法 1.1 对象

2014年1月以贵州省兴仁县为调查点，选择在燃煤砷污染区生活>15年，按照《地方性砷中毒诊断标准》(WS/T 211-2001)^[6]，经临床复查，确认307例砷中毒者为砷中毒组，并将其分为轻度砷中毒组(133例)、中度砷中毒组(95例)、重度砷中毒组(79例)；选取病区经临床检查无砷中毒皮肤病变且肝功能正常者84名为对照组。以上调查对象均进行健康检查(一般临床症状、体征、肝功能生化指标检查及肝脏B超等检查)，排除既往有职业暴露史、嗜酒史、高血压史、遗传病史、肝损害药物接触史、病毒性肝炎史及长期接触X射线史等。本研究通过了贵州医科大学伦理委员会的审核，在知情同意下采集调查对象外周血进行相应指标的检测。

1.2 主要仪器和试剂

AU400全自动生化分析仪(日本Olympus公司)；血清总蛋白(total protein, TP)、白蛋白(albumin, ALB)、前白蛋白(prealbumin, PA)、胆碱酯酶(cholinesterase, CHE)、总胆红素(total bilirubin, TBIL)、直接胆红素(conjugated bilirubin, DBIL)、间接胆红素(indirect bilirubin, IBIL)、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP)、谷氨酰胺转移酶(γ-glutamyltransferase, γ-GT)、总胆汁酸(total biliary acid, TBA)、丙氨酸氨基转移酶(alanine transaminase, ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate transaminase, AST)试剂盒(南京建成生物工程研究所)。

1.3 清肝生化指标含量检测

知情同意情况下，取调查对象清晨空腹非抗凝静脉血2 mL分离血清。TP测定采用双缩脲法，ALB检测采用溴甲酚绿比色法，PA检测采用免疫透射比浊法，TBA检测采用酶循环法，TBIL、DBIL、IBIL检测采用钒酸盐氧化法，CHE、ALP、γ-GT、ALT、AST检测采用速率法。

1.4 统计分析

采用SPSS 17.0统计软件对实验数据进行分析，正态分布的计量资料，采用x±s表示；偏态分布用中位数表示；两独立样本均数的比较采用t检验或Wilcoxon秩和检验。应用受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic，ROC)曲线分析各指标的受试者特征曲线面积(area under the curve，AUC)，筛选应用价值较高的指标。根据约登指数选择各指标最佳界值，并计算各指标最佳界值的灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值。检验水准α=0.05。

2 结果 2.1 一般情况比较

砷中毒组307例，其中男性182例，女性125例，平均年龄为(48.31±8.57)岁；对照组84名，其中男性28名，女性56名，平均年龄为(47.67±7.60)岁。砷中毒组与对照组比较，年龄差异无统计学意义(t=0.63，P>0.05)。各指标在性别分布上差异无统计学意义。

2.2 生化指标检测结果(表 1)

表 1 燃煤型砷中毒患者肝生化指标检测结果(x±s)

轻、中、重度砷中毒组血清TP、ALB含量和A/G均低于对照组(P < 0.01)；ALP活性和TBA含量均高于对照组(P < 0.05)。中、重度砷中毒组血清γ-GT高于对照组(P < 0.05)。各组GLB、PA、TBIL、DBIL、IBIL含量和ALT、AST、CHE活性与对照组比较，差异均无统计学意义(P > 0.05)。

2.3 生化指标ROC分析(表 2)

表 2 燃煤型砷中毒患者肝生化指标ROC曲线下面积

变量	轻度砷中毒组			中度砷中毒组			重度砷中毒组
变量	AUC	95%CI	P值	AUC	95%CI	P值	AUC	95%CI	P值
TP(g/L)	0.63	0.55~0.70	< 0.01	0.67	0.59~0.75	< 0.01	0.72	0.64~0.80	< 0.01
ALB(g/L)	0.79	0.72~0.85	< 0.01	0.86	0.81~0.92	< 0.01	0.89	0.84~0.94	< 0.01
GLB(g/L)	0.56	0.48~0.64	0.156	0.58	0.49~0.66	0.078	0.58	0.49~0.67	0.078
A/G	0.71	0.64~0.78	< 0.01	0.76	0.69~0.83	< 0.01	0.79	0.73~0.86	< 0.01
PA(mg/dL)	0.54	0.46~0.61	0.392	0.48	0.39~0.57	0.637	0.56	0.46~0.65	0.260
CHE(KU/L)	0.55	0.47~0.63	0.234	0.49	0.40~0.57	0.780	0.49	0.40~0.59	0.886
ALT(U/L)	0.49	0.41~0.57	0.734	0.45	0.36~0.53	0.249	0.43	0.34~0.52	0.128
AST(U/L)	0.51	0.43~0.59	0.767	0.53	0.45~0.62	0.458	0.53	0.44~0.62	0.485
ALP(U/L)	0.60	0.52~0.68	< 0.05	0.61	0.53~0.69	< 0.05	0.67	0.59~0.75	< 0.01
γ-GT(U/L)	0.51	0.43~0.59	0.790	0.59	0.50~0.68	< 0.05	0.63	0.54~0.72	< 0.01
TBA(μmol/L)	0.64	0.56~0.71	< 0.01	0.81	0.74~0.87	< 0.01	0.87	0.82~0.93	< 0.01
TBIL(μmol/L)	0.50	0.42~0.58	0.955	0.55	0.47~0.64	0.218	0.51	0.42~0.60	0.835
DBIL(μmol/L)	0.53	0.45~0.60	0.536	0.52	0.43~0.60	0.739	0.55	0.45~0.64	0.342
IBIL(μmol/L)	0.48	0.40~0.56	0.573	0.53	0.47~0.64	0.221	0.57	0.48~0.66	0.115

表 2 燃煤型砷中毒患者肝生化指标ROC曲线下面积

运用ROC曲线下面积(AUC)分析各指标在不同砷中毒组中的诊断能力，结果显示，轻度组中ALB的AUC值最高为0.79，其后依次为A/G、TBA、TP、ALP，AUC值分别为0.71、0.64、0.63、0.60；中度组中ALB的AUC值最高为0.86，其后依次为TBA、A/G、TP、ALP、γ-GT，AUC值分别为0.81、0.76、0.67、0.61、0.59；重度组中ALB的AUC值最高为0.89，其后依次为TBA、A/G、TP、ALP、γ-GT，AUC值分别为0.87、0.79、0.72、0.67、0.63；与对照组比较，各组GLB、ALT、AST、PA、CHE、TBIL、IBIL、DBIL的ROC曲线分析差异无统计学意义(P>0.05)。

2.4 生化指标应用价值分析(表 3)

表 3 燃煤型砷中毒患者肝生化指标的最佳界值筛选

分组		TP(g/L)	ALB(g/L)	A/G	ALP(U/L)	γ-GT(U/L)	TBA(μmol/L)
轻度砷中毒组	敏感度(%)	49.62	66.92	73.68	70.23	-	65.15
	特异度(%)	82.14	78.57	59.52	40.47	-	59.52
	阳性预测值(%)	76.74	83.18	74.24	64.79	-	71.67
	阴性预测值(%)	50.74	65.35	58.82	46.58	-	52.08
	最佳界值	77.00	46.52	1.62	66.80	-	2.27
中度砷中毒组	敏感度(%)	53.68	85.26	78.95	72.04	27.37	96.84
	特异度(%)	80.95	79.76	59.52	42.86	90.48	59.52
	阳性预测值(%)	76.12	82.65	68.81	58.26	76.47	73.02
	阴性预测值(%)	60.71	79.76	71.43	58.06	52.41	94.34
	最佳界值	74.57	46.49	1.62	68.09	32.75	2.27
重度砷中毒组	敏感度(%)	70.89	78.48	84.21	70.74	46.67	96.20
	特异度(%)	70.24	89.29	65.48	42.86	78.48	77.38
	阳性预测值(%)	69.14	87.32	68.82	57.61	67.31	80.00
	阴性预测值(%)	71.95	81.52	78.57	67.61	60.78	95.59
	最佳界值	75.79	45.29	1.58	74.27	26.69	3.36

表 3 燃煤型砷中毒患者肝生化指标的最佳界值筛选

以约登指数最大值作为燃煤型砷中毒人群肝损害指标截断值的标准，并计算相应的敏感度、特异度、阳性预测值及阴性预测值。轻度组A/G敏感度最高，为73.68%，ALB和TP特异度相对最高，分别为78.57%和82.14%。中度组TBA、ALB和A/G敏感度最高，分别为96.84%、85.26%和78.95%，γ-GT、TP和ALB特异度相对最高，分别为90.48%、80.95%和79.76%。重度组TBA、A/G和ALB敏感度最高，分别为96.20%、84.21%和78.48%，ALB、γ-GT和TBA特异度相对最高，分别为89.29%、78.48%和77.38%。

3 讨论

ROC曲线是一种全面、准确评价诊断指标的有效方法，也被认为是鉴定诊断指标的最佳统计学方法，能全面客观地评价诊断指标的准确性。它是以不同分界值下的敏感度为纵坐标，以1-特异度为横坐标作图而得。ROC曲线综合考虑了一个试验的灵敏度和特异度的关系，且有助于确定最佳分界点。一般最佳分界点位于最接近ROC曲线左上角的一点，兼顾最大敏感度和特异度^[7-8]。ROC曲线AUC>0.9，表示指标诊断价值较高，面积在0.7～0.9之间有一定的准确性，面积在0.5～0.7之间有较低的准确性，面积< 0.5，表示试验无诊断价值。本研究检测多项肝功能酶学指标，进行ROC曲线分析，依据AUC值判断ALB、TBA、A/G、TP、ALP和γ-GT 6项指标对诊断燃煤型砷中毒有一定的价值，故选其进一步比较分析，探讨它们在砷中毒诊断中的应用价值。肝脏是蛋白质和多种酶合成代谢的主要场所，当肝脏受损时，多种物质的代谢会发生改变。ALB由肝细胞合成，通过肝静脉进入循环，当肝细胞变性坏死可导致ALB合成明显降低^[9]，因此ALB常作为评价肝细胞合成功能的代表性指标之一。有研究指出, 砷中毒患者血清TP、ALB含量能反映砷中毒患者肝脏损伤情况^[10-11]。本研究结果发现，随着砷中毒病情的加重，血清ALB、TP含量和A/G逐渐降低；对轻、中、重度砷中毒组进行ROC曲线下面积(AUC)分析，ALB的AUC值分别为0.79、0.86和0.89，A/G的AUC值分别为0.71、0.76和0.79，TP的AUC值分别为0.63、0.67和0.72；在最佳临界值点，ALB和A/G敏感度较高，TP特异度均在70%以上。提示ALB、TP和A/G对燃煤型砷中毒诊断均具有一定的诊断价值，基于ALB和A/G诊断价值较高，ALB和A/G可作为燃煤型砷中毒早期诊断、病情监测、病损程度判断的适用指标；而TP虽然敏感度相对不高，但特异度较高，故作者认为TP可作为其辅助指标。血清TBA是胆固醇在肝脏分解的代谢产物，是胆汁的主要成分，TBA的代谢和排泄与肝脏功能有密切的关系，当肝细胞受损或肝内外阻塞时，血清TBA含量升高^[12-13]。本课题组多年动态追踪发现，轻、中、重度砷中毒组胆汁酸(serum bile acid, SBA)和TBA高于对照组^[14-15]；采用基准剂量法进行肝敏感生物学标志的筛选，结果表明TBA是反映燃煤砷污染对肝细胞损害的相对敏感指标^[16]。本次研究发现，随着砷中毒病情的加重，血清TBA含量逐渐升高。AUC值分别为0.64、0.81和0.87；在最佳临界值点，中、重度砷中毒组TBA敏感度分别为96.84%和96.20%，表明TBA对诊断砷中毒有一定应用价值，可作为其诊断指标。

γ-GT由肝细胞线粒体产生，分布于肝细胞浆及肝内胆管内皮细胞中，从胆道排出。当肝细胞受损，胆管内压增高，血清中γ-GT有不同程度升高^[17-18]。本课题组多年动态追踪发现，中、重度砷中毒组γ-GT显著高于对照组^[14-15]；本次研究显示，γ-GT在砷中毒中后期逐渐升高。ROC曲线分析，在中、重度砷中毒中组γ-GT的AUC值均在0.5以上，特异度分别为90.48%和78.48%，提示γ-GT是一个诊断燃煤型砷中毒敏感性相对较低，但特异性较强的指标。肝胆系统是ALP产生的主要部位，ALP在肝脏中分布于肝细胞的血窦侧和毛细胆管侧的微绒毛上，经胆汁排泄入小肠。当肝脏受损，血清ALP显著升高^[18]。饮水型砷中毒的研究表明，患者血清ALP指标有异常改变^[19-20]。本次研究显示，随着砷中毒病情的加重，ALP活性逐渐升高。ROC曲线分析，ALP在轻、中、重度组的AUC均在0.6以上，敏感度均在70%以上，显示其可用于砷中毒的辅助诊断。血清CHE主要由肝脏组织合成、分泌，当肝脏受损时，CHE合成量明显减少，故常用于评估肝脏的储备功能、判断肝病的严重程度^[21]。本课题组前期研究发现，砷中毒患者血清CHE活性降低^[11]。但本此研究未观察到CHE活性在各组间有统计学差异，分析原因可能与CHE半衰期短、不稳定有关，其结果还有待进一步验证和深入研究。

综上所述，ALB、TBA、A/G、TP、ALP和γ-GT与燃煤型砷中毒的发生、发展有密切的关系。在明确砷暴露史，排出其他肝病情况下，ALB、TBA和A/G作为诊断砷中毒的指标有一定应用价值，TP和ALP、γ-GT作为其辅助诊断指标有一定参考意义。总之，依据皮肤病变，结合上述指标的检测，可更客观地评价砷暴露者及患者的健康危害，有助于砷中毒的早期发现、早期诊断、病情监测及防治管理。

衷心感谢解放军第44医院董学新、张碧霞主任医师、张彤主治医师及贵州医科大学曾奇兵、谢婷婷讲师和硕士研究生王庆陵、李成贵、李昌哲、王祺等同学在现场调查、采样及检测等方面给予的支持和帮助

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中国公共卫生 2016, Vol. 32 Issue (6): 861-865	PDF