随着环境的变化和社会的发展，在全世界范围内，宫颈癌发病率不断上升，已经成为危害女性健康的第二大恶性肿瘤^[1]，并且在年轻女性中发病率近年有明显上升趋势^[2]。据报道，全世界每年新出现的宫颈癌病例有53万，死于宫颈癌27.5万^[3]。20世纪70年代，Zur率先提出human papillomavirus(HPV)感染是宫颈癌发生的一个重要原因^[4]，此后，与HPV感染与宫颈癌相关性的研究不断深入。有研究表明，来自38个国家的10 575例宫颈浸润癌患者标本中有85%HPV-DNA阳性^[5]。高危型HPV持续感染是宫颈癌发生的必要条件，尤其是16、18等高危型HPV感染^[6]。大量研究已证实，从感染HPV病毒发展到宫颈浸润癌大约需7～10年时间^[7]。但宫颈癌癌前病变无严重的临床表现，很多患者不会主动就诊，因此早期筛查HPV，尽早开展规范化干预及治疗，可以有效防止其进展为宫颈癌，也是降低死亡率的关键环节^[8]。近几年，部分发达国家已经将 HPV 检测作为妇女宫颈癌筛查的首选方法之一，并且这样的筛查已使得宫颈癌发病率明显降低^[9]。目前安徽省关于妇女HPV感染及宫颈病变的相关调查较少。本研究于2014年在安徽省5个县使用HPV初筛方法，对21 078名农村妇女进行宫颈癌检查，旨在了解该地区妇女HPV感染及宫颈病变分布特征，进一步探究宫颈癌有效防治的策略。

根据经济发展水平5个等级(上、中上、中、中下、下)，在安徽省63个县中选取不同经济水平的5个县，分别为当涂、铜陵、凤台、含山、东至县。再根据每个县35~64岁的妇女人数，在知情同意的基础上，共在5个县的20个乡镇/街道抽取21 078名妇女，对其进行妇科检查和HPV初筛等检查。

首先进行基本信息登记，了解调查对象的既往病史及一般情况，再进行妇科检查，然后进行HPV筛查，并对可疑或异常者进行宫颈细胞学检查、阴道镜检查、组织病理学检查等，以明确诊断。因为子宫颈癌及早期病变的确诊依据为组织学诊断，所以本研究以组织病理学检查做为诊断宫颈癌和癌前病变新发病例诊断的“金标准”^[10]。

HPV初筛使用2种方法，HPV高危亚型检测和HPV高危分型检测。HPV 试剂所采用的技术平台及其产品至少包含世界卫生组织明确确认的13种以上高危型别，确保检测质量。具体操作及结果判读按照试剂盒要求进行，采集的标本每天及时送至检测机构。HPV检测阳性结果分为3类：高危型(HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68等)、低危型(HPV6、11、40、42、43、44、54、61、70、72、81、cp6 108等)、未分型^{[11, 12]}。对HPV高危亚型检测结果阳性或HPV高危分型检测结果为其他高危型者以及肉眼检查异常者进行宫颈细胞学检查。对 HPV 高危分型检测结果为 16或18 型、宫颈细胞学检查结果可疑或异常者以及肉眼检查异常者进行阴道镜检查。

对阴道镜检查结果可疑或异常者进行组织病理学检查。病理报告异常结果分成8类：炎症、宫颈上皮内瘤变1级(cervical intraepithelial neoplasia grade 1,CIN1)、宫颈上皮内瘤变2级(cervical intraepithelial neoplasia grade 2,CIN 2)、宫颈上皮内瘤变3级(cervical intraepithelial neoplasia grade 3,CIN3)、原位腺癌(adenocarcinoma in situ,AIS)、微小浸润癌、浸润癌、其他异常^[13]。宫颈癌癌前病变包括CIN 2、CIN3和AIS，宫颈癌包括微小浸润癌和浸润癌。

所有个案信息资料统一使用妇幼重大公共卫生服务项目信息直报系统进行填报，网络报告系统设置逻辑检查功能，可以有效控制错报和漏报。同时通过网络报告系统实现数据的审核与上报，进一步对数据质量进行严格控制。

从网络信息直报系统中导出Excel 2003数据文件，用SPSS 16.0软件进行统计分析。根据研究对象常住地、年龄、既往是否参加检查、检查结果等，对调查对象进行分类，描述不同组HPV初筛结果，比较不同HPV初筛结果分组的宫颈细胞学检查、阴道镜检查、组织病理学检查结果的差异，采用χ²检验和χ²线性趋势检验进行统计分析。检验水平α=0.05。

5个县接受高危亚型/分型HPV筛查联合宫颈细胞学检查的人数共21 078人，平均年龄46.67岁。其中，35~39岁4 536人，占21.52%；40~44岁4 392人，占20.84%；45~49岁4 892人，占23.21%；50~54岁3 633人，占17.24%；55~65岁3 625人，占17.20%。21 078名受检者中HPV阳性者共1 688例，占8.01%。东至、凤台、当涂、含山、铜陵5个县HPV阳性检出率分别为7.79%(157/2 015)、8.59%(483/5 621)、9.43%(564/5 981)、6.71%(327/4 870)、6.06%(157/2 591)，差异有统计学意义(χ²=43.563，P<0.05)。

表 1

表 1 不同县HPV阳性者型别比较 地区 获得分型人数 16型 18型 31型 33型 52型 58型 n % n % n % n % n % n % 东至县 155 22 14.19 11 7.10 9 5.81 15 9.68 39 25.16 13 8.39 凤台县 388 107 27.58 35 9.02 13 3.35 28 7.22 25 6.44 30 7.73 当涂县 562 80 14.23 19 3.38 27 4.80 28 4.98 108 19.22 73 12.99 含山县 316 54 17.09 10 3.16 22 6.96 32 10.13 68 21.52 50 15.82 铜陵县 138 24 17.39 9 6.52 12 8.70 10 7.25 28 20.29 16 11.59 合计 1 559 287 18.41 84 5.39 83 5.32 113 7.25 268 17.19 182 11.67

表 1 不同县HPV阳性者型别比较

HPV阳性者获得分型的共1 559例，占92.36%，其中单一感染(仅感染一种分型)1 501例，占96.28%。13种常见高危型HPV均有检出，共1 385例，占88.84%。分型中检出率最高的是16型，占18.41%。单纯感染高危型1 435例，占92.05%，单纯感染低危型105例，占6.74%，同时感染高危和低危型19例，仅占1.22%。5个县最常见的6种分型所占构成比排序不同，4个县检出率最高的是52型，仅1个县16型最高。对不同县常见型别HPV检出率比较，差异有统计学意义(χ²=126.474，P=0.000)。

HPV初筛阴性但妇科检查异常者1 162例，HPV初筛阳性1 122例，共计2 284例。进一步接受宫颈细胞学检查。宫颈细胞学检查报告异常、HPV 16型和18型者，其中有677例接受了阴道镜检查。阴道镜检查结果可疑或异常者中有359例进行了病理检查，病理检查结果异常共320例(病理异常组)，未见异常39例(病理正常组)。异常组中包括HPV初筛阳性者315例，分别诊断为炎症157例、CIN1为53例、CIN2为58例、CIN3为42例、微小浸润癌1例、浸润癌2例、其他异常2例；还包括HPV初筛阴性者5例，分别诊断为炎症1例、CIN1为4例。病理异常组中HPV初筛阳性315例，占98.4%，病理正常组HPV初筛阳性36例，占92.3%，差异有统计学意义(χ²=5.995，P=0.014)。21 078 名妇女宫颈癌和癌前病变检出率为488.66/10万(103/21 078)，宫颈癌检出率为14.23/10万(3/21 078)，HPV初筛阳性者中宫颈癌和癌前病变检出率为9.18%(103/1 122)。以病理诊断作为“金标准”，病理检查结果分为未见异常和异常，HPV初筛结果分为阴性和阳性，计算HPV初筛的灵敏度、特异度、阳性预测值和阴性预测值，结果分别为98.44%(315/320)、7.69%(3/39)、89.74%(315/351)和37.50%(3/8)，HPV检测对于识别宫颈病变具有较高的灵敏度和阳性预测值。以病理诊断作为“金标准”，病理检查结果分为“宫颈癌及癌前病变”和“非宫颈癌及癌前病变”，HPV初筛结果分为阴性和阳性，计算HPV初筛的灵敏度、特异度、阳性预测值和阴性预测值，结果分别为100.00%(3/3)、2.25%(8/356)、0.85%(3/351)和100.00%(8/8)，即HPV检测对于识别宫颈癌和癌前病变的灵敏度和阴性预测值非常高。

表 2

表 2 不同年龄农村妇女HPV初筛结果及病理结果比较 年龄(岁) HPV初筛 病理检查 检查人数 阳性人数 检出率(%) 检查人数 宫颈癌及癌前病变人数 检出率(%) 35~39 4 536 313 6.90 71 23 32.39 40~44 4 392 344 7.83 79 21 26.58 45~49 4 892 407 8.32 93 28 30.11 50~54 3 633 300 8.26 66 17 25.76 55~65 3 625 324 8.94 50 14 28.00

表 2 不同年龄农村妇女HPV初筛结果及病理结果比较

35~39岁HPV初筛阳性检出率最低，55~65岁最高，随着年龄增加HPV初筛阳性检出率呈现上升趋势，χ²线性趋势检验差异有统计学意义(χ²=11.474，P=0.001)。接受病理检查者中，35~39岁宫颈癌及癌前病变检出率最高，其次是45~49岁，50~54岁最低，组间差异无统计学意义(χ²=1.028，P=0.906)。

目前，已明确鉴定出HPV有100多种亚型，约有40多种HPV可以感染人类生殖道，Bruni等^[5]研究表明，全球38个国家HPV感染率为11.7%。中国在7个地区对5 218名妇女进行的HPV检测结果表明，20~45岁妇女高危型HPV感染率农村为14.6%，城市为13.8%^[14]。本调查结果显示，HPV阳性检出率为8.01%，单一感染占96.28%，单纯感染高危型占92.05%。本次调查人群检出率和多重感染检出率低于其他研究结果，HPV高危分型阳性的受检者绝大多数仅感染了一种分型，而且检出率最高的分型有4个县是52型，仅1个县是16型。本次调查人群是普通群众，而非门诊就诊的有自觉症状的高危人群，可能导致本次HPV阳性检出率低于其他调研结果。Lee等^[15]研究多重HPV持续感染与宫颈癌的关系，结果发现单一HPV感染使宫颈癌的患病风险较正常人增加19.9倍，多重HPV感染使患病风险增加了31.8倍。此外，不同地区HPV感染率存在差异，可能还与不同地区社会、经济、环境等因素的差异有关，过早性行为、丈夫婚外性行为、多个性伴侣、吸烟、药物、其他病毒感染、基因突变、遗传易感性等都是人群感染HPV的危险因素。本研究发现HPV 型别的流行病学分布及各地的差异性，为 HPV 疫苗的研制提供重要依据，提示本地区用于宫颈癌有效预防的 HPV 疫苗应重点针对 HPV16、52、58 、33、 18和31等型别。

国内外关于 HPV 感染率与年龄的相关性观点不尽相同。Baseman等^[16]研究报道，HPV 总感染率及高危亚型感染率随年龄增长逐渐升高。王又又等^[17]报道，在湖北五峰县20~65岁妇女中，HPV感染主要分布在20~25 岁和51~55 岁2个年龄组。胥萍等^[18]发现，江苏部分地区女性 HPV 感染的2个高峰分别为 25 岁之前和40 岁之后，HPV 感染的年龄别分布曲线呈U型。本调查结果35~39岁HPV初筛阳性检出率最低，为6.90%，55~65岁最高，为8.94%，随着年龄增加HPV初筛阳性检出率呈现上升趋势，5个年龄组HPV初筛阳性检出率差异有统计学意义。HPV 在人群中普遍存在，大多数感染是一过性的，可能会自行消退。美国女大学生中宫颈HPV感染发生率为43%，6 个月后清除率约为31%，8 个月后清除率约为89%^[19]。随着年龄增加，妇女的身体防御机制下降，激素水平变化，免疫系统逐渐出现不同程度的缺陷，可导致HPV持续感染或者引起潜伏期病毒复活。老年女性性生活逐渐减少，其 HPV 感染水平可能反映 HPV持续感染状态。因此，对于年长的女性开展有针对性的HPV亚型检测非常必要。

在中国，宫颈癌发病率整体呈现上升趋势，不过各地研究报道的结果存在差异。来自覆盖全国 32 个省、自治区、直辖市的234个肿瘤登记处登记资料分析提示，2009年全国宫颈癌发病率13.4/10万，其中城市发病率14.3/10万、农村发病率12.5/10万^[1]。宋波等^[20]报道2012年全国35~64岁的农村妇女宫颈癌检出率为18.02/10万，东部发达地区为20.36/10万，明显高于中部的19.26/10万和西部的15.87/10万；宫颈癌癌前病变及宫颈癌检出率为124.87/10万，且东部发达地区(205.52/10万)明显高于西部(93.06/10万)。本调查结果显示，安徽省5县21 078名农村妇女宫颈癌和癌前病变检出率为488.66/10万，高于东部地区平均水平，但宫颈癌检出率为14.23/10万，低于西部平均水平。地区间宫颈病变检出率的差异，除了受不同生活习惯、社会环境、经济水平、卫生健康水平等因素的影响外，不同检测方法的影响也较大。本研究使用了HPV初筛方法，大大提高了宫颈癌癌前病变检出率。HPV检测对于识别宫颈病变具有较高的灵敏度和阳性预测值，对于新近感染或者既往感染的HPV均有较高的敏感性，而且误诊宫颈病变的可能性较小。此外，还发现HPV检测对于识别宫颈癌和癌前病变的灵敏度和阴性预测值非常高，较高的灵敏度和较高的阴性预测值可降低宫颈癌的死亡率，延长筛查间隔，并且可以提高随访依从性，同时减少其医疗花费。使用HPV检测作为初筛方法，立足于病因学，有助于提高宫颈早期病变检出率。

宫颈癌是目前为止唯一明确病因并且完全可以早期发现和诊治的癌症^[21]，行之有效的筛查方案以及对癌前病变的早诊断、早干预是防止宫颈癌发生的重要环节。本研究中5个年龄组宫颈癌及癌前病变检出率组间差异无统计学意义，可能是因为部分早期宫颈病变者进行了干预和治疗。5个县虽然HPV检出率不高，但是癌前病变检出率较高，预示早期干预的力度需要加大，早预防、早发现、早诊断的工作亟待加强。重点是加强对宫颈癌一级预防的重视，扩大健康宣教的覆盖面，加强疾病知识的普及，改善健康宣教的方式方法，提高健康宣教的效果，使人们认识到 HPV 的传播方式及其危害、坚持单一性伴侣、坚持使用阴茎套、避免同性性伴侣等。同时还要有针对性地研发有效预防的HPV疫苗，逐步开展疫苗接种，尤其是高危人群。还应该逐步扩大二级预防覆盖人群，提高筛查效率，尤其在思想开放的地区，从事高危职业或者丈夫长期外出务工的妇女等高危人群更应该定期进行宫颈癌筛查，以期在无任何临床症状时尽早检出癌前病变及宫颈癌，从而降低宫颈癌的发生。