2016, Vol. 32
2. 遵义市汇川区疾病控制中心
哮喘和慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是常见的慢性气道炎症性疾病，是气道炎症的代表。COPD在中国〉40岁人群患病率为8.2%，死亡率居所有死因第4位；至2020年将会成为世界疾病经济负担的第5位[1]。哮喘已经成为世界上第2大致残致死性疾病，专家估计到2025年中国哮喘患者可能达到4亿[2]。慢性气道炎症性疾病给中国带来巨大的负担。在哮喘及COPD的发生发展中，各类细胞因子起着重要作用，机制复杂，通过多途径发挥调节作用。研究细胞因子在哮喘和COPD中的作用机制及治疗有重要意义。本文将从以下6类细胞因子进行阐述。
1 白细胞介素(interleukin，IL)白细胞介素在1979年开始命名，目前已见报道的有30多种。不同的IL对COPD和哮喘的作用机制不同，对不同的IL进行如下分类进行阐述。
1.1 T helper 1(Th1)细胞因子和T helper 2(Th2)细胞因子T淋巴细胞分为CD4+T细胞和CD8+T细胞，CD4+T细胞经抗原肽主要组织相容性复合体II类(major histocompatibility complex class II，MHCII)类分子复合物激活，Th0细胞在不同的细胞因子调控下向Th1/Th2细胞分化。Th1细胞主要分泌:IL-2、IL-12、干扰素粒细胞γ(interferon gamma，IFN-γ)和肿瘤坏死因子β(tumor necrosis factor β，TNF-β)等，Th2细胞分泌：IL-4、5、6、10、13和巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF)。COPD和哮喘疾病都与Th1/Th2比例失衡有关，哮喘主要倾向于Th2细胞数目增多、功能亢进，免疫球蛋白E(immunoglobulin E，IgE)合成过多并导致哮喘患者气道改变；COPD主要倾向于Th比例失调主要以Th1端漂移为主。有研究报道急性COPD(acute exacerbation of COPD，AECOPD)患者Th2细胞升高,这是因为细菌、过敏原等外因刺激气道使其发生气道炎症反应是主要诱因，而感染、过敏会诱导Th2细胞的活化增值[3]。Th1、Th2两群细胞分泌的细胞因子不同，其中的关键性细胞因子是Th1分泌IFN-γ而Th2分泌的是IL-4。IFN-γ激活细胞内的T-bet的亚群专一性转录因子，该转录因子能促进IFNG-γ基因转录而抑制IL-4的转录；相反，IL-4激活Th2亚群专一性转录因子GATA结合蛋白3(GATA-binding protein-3，GATA-3)促进IL-4基因而抑制IFNG-γ基因的转录。GATA-3基因被敲除后，Th2细胞因子合成减少及嗜酸性粒细胞(eosinophil，EOS)分化、募集等功能降低,IgE量减少。哮喘患儿外周血单个核细胞T-bet mRNA表达水平低下,GATA-3 mRNA表达水平增高，且T-bet/GATA-3mRNA 比值与Th1/Th2比值呈正相关。COPD肺组织中GATA-3、forkhead box protein 3(Foxp3)的表达被T-bet的表达所抑制，IFN-γ的分泌增加，炎症反应加重[4]。Th1细胞因子中，IL-2通过自分泌和旁分泌作用，IL-2与活化T细胞表面的IL-2R结合，诱导T细胞的增值。COPD气道炎症与IL-2的增多有关。目前临床上使用的免疫抑制剂，使转录因子(nuclear factor of activated T cells,NFAT)不能发生转位，阻止IL-2等位基因转录而发生免疫抑制作用。Th2细胞因子中，IL-4等细胞因子可促进Th0细胞向Th2细胞极化，促进炎症细胞的发育，促进IgE的生成。在哮喘研究中，Kim[5]研究证实IL-4水平升高的同时还抑制IFN-γ的分泌。哮喘急性发作期患儿IL-4及IgE的平均水平明显高于缓解期患儿，IFN-γ的平均水平明显低于缓解期患儿。IL-6由单核、巨噬细胞产生，刺激T、B细胞的生长和分化，促进细胞毒性淋巴细胞(cytotoxic lymphocyte，CTL)功能，诱导急性期蛋白。Martinez-Nunez[6]研究认为：在哮喘疾病中，microRNA异常调节能控制IL-6、IL-8的异常表达。IL-6能促进Th2细胞比例增多，抑制Th1细胞分化[7]。IL-6在COPD患者中水平高于正常人，COPD患者存在有细胞免疫抑制，T、B淋巴细胞调节紊乱[8]。IL-10抑制Th1细胞的产生，促进B细胞的增值。其在COPD、哮喘中有一定的争议，但其对其他细胞因子的抑制性研究有广泛的认同。Gaetano[9]综述到：IL-10能抑制IL-8、TNF-α的分泌和促进抗蛋白酶抑制内源性抑制剂基质金属蛋白酶(matrix metallo proteinases，MMPs)的表达。COPD患者中，IL-10可能抑制了IL-4的分泌[10]。维生素D3及糖皮质激素能使危重期哮喘的IL-10水平恢复。Tr1细胞分泌IL-10及转化生长因子-β(transforming growth factor-type β，TGF-β)，由于IL-10可下调变应性哮喘，可以采用Tr1及其分泌的IL-10防治哮喘。IL-13抑制Th1细胞活性，抑制巨噬细胞产生的炎性因子。IL-13和IL-4是仅有的能促进IgE生成的细胞因子。IL-13和IL-4共用IL-4Rα作为各自受体的一部分，IL-13受体是由IL-4Rα与IL-13Rα组成异源二聚体复合物。IL-13与其受体结合后激活细胞内的3条信号通路：激酶/转录(Janus kinase/signal transducers and activators of transcription,JAK/STAT)、磷酸肌醇-3激酶(phosphatidyl nositol 3-kinase,PI3K)、丝裂原激活的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase phosphatase,MAKP)。JAK/STAT途径中，STAT6作为关键因子，过敏原反复刺激小鼠致使IL-13分泌增加，上调信号转导及转录激活蛋白6(signal transducer and activator of transcription 6，STAT 6)的表达，促进粘液分泌、平滑肌增生，参与气道重塑。用药物抑制STAT6表达，能抑制哮喘气道炎症和气道高反应性[11]。IL-13不能与IL-4Rα结合，IL-13只能促进IgE的分泌而不能像IL-4促进Th2细胞的分化。IL-13-1112C/T基因和2044A/G基因的多态性是哮喘的高危因素，2044A/G基因对血清IgE的产生起着重要作用[12]。
1.2 Th17细胞因子Th17细胞是分泌IL-17等效应因子的T淋巴细胞,小鼠由初始的CD+4T细胞在TGF-β和IL-6等细胞因子的诱导下分化而来，而人Th17则由IL、Th1-1β和IL-6共同诱导。IL-23是Th17细胞分化过程中的重要促进因子，但也需要和IL-1β或IL-1α共同作用。在哮喘疾病中，T细胞免疫球蛋白粘蛋白分子-3(T cell immunoglobulin and mucin domain 3，Tim-3)shRNA阻断Tim-3的表达后，CD+4 IFN-γ的表达增加而Th17细胞因子IL-17表达下降，表明Tim-3信号通路对哮喘Th1和Th17细胞表达起调控作用。Foxp3+regulatory T cell(Treg)、Th17细胞存在共同的细胞前体，均表达Foxp3。当机体Foxp3+Treg/Th17细胞失衡时，引起免疫紊乱，纠正其失衡可能是防治哮喘的新靶点[13]。Th17 细胞可能参与儿童哮喘发病机制，与其诱导气道中性粒细胞浸润有关，儿童哮喘发病与接触室内空气污染因素发病密切相关，室内污染风险因素可能影响Th17细胞的表达调控[14]。IL-17还能引起呼吸道平滑肌细胞的迁移导致气道重塑。有研究表示在COPD患者中IL-17的量与平滑肌的增生、小气道结缔组织呈正相关关系，提示IL-17分泌增多可能是小气道疾病的诱因。
1.3 其他白介素因子hIL-18是IL-18的前体，本身没有生物活性，在caspase-1修饰后发挥其生物学活性。能促进IFN-γ和IL-13的分泌。IL-33被caspase-3和caspase-7剪切修饰，caspase-1能激活其他蛋白酶对其剪切。钙蛋白酶calplan在IL-33的修饰中起重要作用[15]。在哮喘患者中水平增加与上皮细胞产生及固有淋巴细胞2(group 2 innate lymphoid cell，ILC2)相关且与哮喘的严重程度呈正相关[16]。IL-18和IL-33在哮喘急性发作有促炎性作用，且哮喘患者IL-18、IL-33与IgE、EOS呈正相关。在经糖皮质激素作用，抑制IL-18、IL-33的水平。也有报道IL-18抑制核因子kB(nuclear factor kB,NF-kB)活性从而抑制气道炎症作用。
2 肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)TNF是能使肿瘤发生出血、坏死的细胞因子，目前至少有19个成员，它们在调节性免疫、诱导凋亡等过程中发挥作用，参与局部炎症和内皮细胞的活化。哮喘患者外周血TNF-α可以刺激成纤维细胞活化增生，细胞外基质(extracellular matrix,ECM)增加。TNF-α基因启动子区域-308位点G/A多态性，其多态性与哮喘密切相关，GA+AA型基因与GG型基因比较，舒张压、白细胞、体质系数(body mass index，BMI)等明显升高，表明哮喘TNF-α-308位点A型基因携带与代谢表型有关，G/A变异增强了TNF-α的转录活性，导致血管内皮损伤、粥样动脉硬化、胰岛素抵抗及肺功能下降。TNF-α及其mRNA与内皮素(endothelin-1,ET-1)呈正相关关系，介导ET-1基因的表达，促进ET-1产生，ET-1促进成纤维细胞向肌成纤维细胞转化使气道发生纤维化导致气道重塑。在哮喘进程中TNF-α是重要的启动子，由血液循环渗透到气道黏膜组织。TNF-α刺激平滑肌细胞，激活NF-кB释放大量的炎性介质导致气道炎症性反应。刺槐索(acacetin)能抑制TNF-α介导NF-кB通路来减轻炎症反应。丁念昌[17]研究表示：脂联素能在哮喘疾病中能抑制脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)诱导的TNF-α产生，还能抑制TNF-α介导的内皮分子粘附、巨噬细胞向泡沫细胞转化，对TNF-α在巨噬细胞的表达也有抑制作用。TNF-α还能诱导IL-6、IL-8的释放从而促进气道炎症及组织损伤。TNF-α对COPD患者主要是炎症性反应。
3 集落刺激因子(colony stimulating factor，CSF)目前发现的CSF有granulocyte-macrophage(GM)-CSF、粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor,G-CSF)、巨噬细胞集落刺激因子(macrophage colony-stimulating factor,MCSF)。此外还有甲状腺过氧化物酶(thyroid peroxidase，TPO)、促红细胞生成素(erythropoietin，EPO)。GM-CSF刺激髓样单核细胞分生长和分化，激活巨噬细胞,参与哮喘发病机制。GM-CSF能刺激EOS分化、发育并在支气管浸润，EOS能释放大量白三烯和碱性蛋白损伤呼吸道。GM-CSF能被IL-10所抑制。Ram[18]研究显示：哮喘小鼠支气管肺泡灌洗(bronchoalveolar lavage fluid,BALF)溶液中的GM-CSF浓度明显升高，首次发现肺泡巨噬细胞通过GM-CSF调节过敏型哮喘小鼠模型。GM-CSF基因表达能诱导巨噬细胞、EOS的聚集及肺组织纤维化。哮喘患者GM-CSF在上皮细胞中量增加。当呼吸道受到过敏源的刺激时，GM-CSF由Th1和Th2细胞介导促进早幼粒细胞分化为嗜酸性粒细胞[19]。IL-3可作用于多种早期造血细胞，因此也具有集落刺激因子的功能。当呼吸道受到应变源的激发时,IL-3水平上调，刺激EOS产生小鼠脑信号素7A(semaphorin 7A)，增强促炎性因子的产生和介导肺部纤维化及气道重塑[20]。
4 干扰素(interferon，IFN)干扰素是最早发现的细胞因子，因其具有干扰病毒的感染和复制而得名。IFN-γ诱导Th1细胞分化和抑制Th2细胞分化，促进主要组织相容性复合物(major histocompatibility complex，MHC)分子表达和抗原提成，激活巨噬细胞，对EOS有抑制作用。IFN-γ主要由Th1细胞和NK细胞产生，其激活受体细胞如巨噬细胞、树突细胞分泌炎性因子，包括IL-12，也增加MHCII的表达[21]。也有研究发现IFN-γ能促进金属蛋白酶-12而抑制分泌型白细胞蛋白酶，导致COPD和肺气肿。IFN-α能抑制气道中的EOS量有两种方式，①IFN-α与IL-12协同刺激Th0向Th1转化并抑制Th2细胞活性，促进Th1细胞释放IFN-γ，阻止Th2细胞因子激活EOS和肥大细胞；②IFN-α抑制细胞粘附分子1(intercelluar-adhesion molecule 1，ICAM-1)募集EOS进入气道组织，从而抑制气道炎症反应和气道高反应性。因此，在糖皮质激素依赖的哮喘患者中可也运用IFN-α进行治疗，吸烟导致糖皮质激素作用降低，中性粒细胞浸润为主,EOS减少，其机制可能与TNF-α有关[22, 23]。IFN-α还能抑制IL-5的产生。
5 生长因子(growth factor,GF)转化生长因子-β家族，由多种细胞产生,细胞外分泌型信号多肽，主要包括TGF-β1、2、3、β1β2及骨形成蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)。TGF-β能抑制Smad7的超表达，Smad7能减少气道粘液的产生及ECM的沉积，通过抑制TGF-β通路能缓解哮喘的发展[24]。TGF-β在哮喘患者中的水平与疾病炎症程度及气道重塑程度相关,TGF-β1对哮喘的作用主要从两方面来讲：①对呼吸道的炎性损伤及免疫损伤，②促进纤维细胞的增生，导致气道上皮纤维化，促进平滑肌增生肥大、迁移，参与气道重塑。还可以通过MAPKs磷酸化诱导气道平滑肌细胞(airway smooth muscle cell,ASMC)增殖来引起气道重构。Mirzamani[25]研究表示：哮喘病人肺部成纤维细胞TGF-β1、TGF-β2的mRNA高于正常人。TGF-β能和IL-13能协同增加气道成纤维细胞产生eotaxin-1。哮喘TGF-β1的启动基因C-509T位点CT+TT与CC基因有差异，其T等位基因不仅与发生哮喘有关，而且影响TGF-β1的表达。TGF-β与结缔组织生长因子共同作用于成纤维细胞、ECM的沉积，导致气道重构。COPD患者炎症气道、肺泡上皮细胞等TGF-β水平升高。TGF-β与Smad2、3在COPD患者高于非患者而Smad7低于非患者，TGF-β和Smad2、3与气道厚度、平滑肌厚度呈正相关起促进作用而Smad7则呈负相关起抑制作用。干细胞因子(stem cell factor,SCF)又名肥大细胞生长因子，促进肥大细胞的存活、增值与活化，引起气道炎症、气道阻塞及气道高反应性。SCF与哮喘的严重程度具有相关性。气道注入SCF的抗体时，能降低Th2细胞因子的免疫应答，SCF能促进IL-4、IL-5分泌增加，还能通过MAPK信号通路介导趋化因子配体6(chemokine factor ligand 6，CCL 6)的分泌及EOS的生存，通过磷脂醚肌醇3肌酶(phosphatidyl inositol3-kinase，PI3K)信号通路激活CCL 6信号通路[26]。
6 趋化因子家族(chemokine family)趋化因子分为4个亚种，CC亚家族、CXC亚家族、C亚家族和CX3C压家族。
6.1 CC趋化因子嗜酸性粒细胞趋化因子包括：CCL11(eotaxin-1)、CCL24(eotaxin-2)、CCL26(eotaxin-3),是嗜酸性粒细胞的趋化剂和激活剂，其前提是CD34+细胞增多。eotaxin的表达很大程度上是由IL-4、IL-13等通过STAT6信号通路调节。支气管上皮细胞表达eotaxin受Th2细胞因子及TNF-α的协同作用。Eotaxin的表达增加通过趋化因子受体(CC chemokine receptor-3,CCR3)选择诱导血液中的以EOS为主的炎性细胞迁移到支气管，浸润发生炎症并对支气管黏膜损伤[27]。Eotaxin能与IgE、IL-13协同作用于支气管哮喘患者呼吸道病生上的改变[28]。洛伐他汀通过抑制eotaxin及细胞间粘附分子(intercellallar adhesion molecule 1,ICAM-1)的表达从而抑制EOS迁移到肺部减弱气道炎症及黏液分泌[29]。
单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)对单核细胞、T淋巴细胞、嗜碱性粒细胞等有趋化和激活作用。MCP-1正向调节哮喘的免疫应答，通过CCR2受体直接导致肥大细胞脱粒。
6.2 CXC趋化因子CXCL8(IL-8)是多源性的细胞因子，CXC亚家族趋化最强的趋化因子，主要趋化和激活中性粒细胞。COPD患者中可诱导嗜酸性粒细胞及中性粒细胞浸润支气管黏膜加重炎症反应。IL-8在哮喘炎症细胞向气管募集、迁移浸润中起重要作用。哮喘患者支气管上皮细胞能释放IL-8促进白三烯分泌作用于EGF受体导致气道重塑[30]。CXCL10(IP-10)是CXCR3天然配体，并且其是IP-10调节细胞信号的唯一受体。CXCL10作用于CXCR3介导肥大细胞向气道平滑肌细胞迁移致气道高反应性，并趋化EOS及其脱颗粒。CXCR3/IP-10高水平的表达在哮喘患者中与BMI有关，BMI高的患者气道炎症反应更严重[31]。在哮喘小鼠模型中CXCL10能促进气道高反应性和Th2型细胞因子参与加重炎症反应。NF-kB激活TNF-α诱导平滑肌细胞分泌CXCL10，二甲基甲酰胺降低细胞内谷胱甘肽水平从而抑制TNF-α、CXCL10的分泌[32]。Yazan[33]研究表示：哮喘患者中NF-kB和c-Jun 氨基端激酶(c-Jun,N-terminal kinase，JNK)能独立作用抑制CXCL10，同时抑制肥大细胞向呼吸道的迁移。
7 展望慢性气道炎症性疾病严重危害公众健康，病因复杂。多种细胞因子、炎症细胞在慢性炎症性疾病中相互作用相互影响，参与气道炎症反应，对气道损伤等都是其病因机制，还包括细胞因子信号通路传导、受体结合、细胞因子mRNA的表达及启动基因多态性等对其有一定的影响。通过阻断信号通路、受体结合及改变其生物学活性，为慢性气道炎症性疾病的研究和防治提供新思路。相信随着对细胞因子研究的进一步加深，有利于对慢性气道炎症性疾病的诊断、治疗提供新的研究点及治疗靶点。
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