糖尿病是一种慢性代谢性疾病，以血糖升高为特征，病变可累及全身大、小血管，其相关并发症是糖尿病高致残率、高致死率的主要原因。糖尿病肾病作为糖尿病最主要微血管并发症之一，不仅是发达国家终末期肾病(end-stage renal disease,ESRD)的首要病因^[1]，也是中国ESRD的第2位病因^[2]。有研究表明，糖化血红蛋白(HbA1c)水平是影响糖尿病肾病预后的重要因素之一^{[3, 4]}，目前糖尿病降糖治疗也已达成共识，认为长期高血糖、血糖波动等是导致糖尿病并发症的主要原因。因此，国内外学者认为积极控制血糖并使其接近甚至达到健康人群水平可以最大限度的减少糖尿病肾病的发生，并延缓糖尿病肾病的进展^{[5, 6]}。多项前瞻性、随机对照临床试验研究结果表明，强化降糖治疗可以降低糖尿病肾病患者的尿蛋白水平，但是随之而来低血糖以及肥胖的发生风险也相应增加^{[7, 8, 9]}。2008年发表的控制糖尿病心血管风险行动研究(The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study,ACCORD)和糖尿病与血管疾病行动(Action in Diabetes and Vascular Disease:Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation,ADVANCE)的研究结果更是引起广泛争鸣，强化降糖治疗在带来肾脏获益的同时，显现出了潜在的心血管疾病风险^{[7, 8]}。可见，糖尿病强化降糖治疗的性价比(受益与风险)仍值得商榷。本文结合近年来几项试图证实强化血糖控制有益的临床试验，了解糖尿病患者接受强化降糖治疗的肾脏受益与相关风险，探讨强化降糖治疗的个体化、时机和目标值等问题。

“强化降糖治疗”的概念最初见于强化降糖改善并发症的随机对照临床试验-糖尿病控制与并发症试验(Diabetes Control And Complications Trial,DCCT)^[3]。由于DCCT纳入的是1型糖尿病患者，其概念基本等同于胰岛素强化治疗(intensive insulin therapy,IIT)，指在密切监测血糖的前提下，采取多次胰岛素皮下注射(multiple daily injection,MDI)或胰岛素泵(continue subcutaneous insulin injection,CSII)的治疗方法，使糖尿病患者的血糖水平尽可能的接近或达到正常水平。随着新型降糖药物的不断涌现，强化降糖药物的选择日益丰富，强化降糖治疗的概念也逐渐转变为药物控制使得糖尿病患者的血糖水平尽量达到正常。强化降糖治疗的最终目的是减少或延缓糖尿病并发症的发生，降低致残率和致死率。

为探明强化降糖治疗与糖尿病并发症发生风险的关系，人们进行了一系列随机分组、前瞻性和控制性的临床试验，试图进一步求证高血糖水平与糖尿病并发症之间的关系并探讨强化降糖治疗的可行性与安全性。

糖尿病肾病是糖尿病的主要微血管并发症，既往DCCT研究表明，糖尿病史＜5年的1型糖尿病患者接受强化降糖治疗与接受常规治疗比较，微量白蛋白尿的发生风险下降34%^[3]。针对新发2型糖尿病患者，英国进行了大规模、长周期的前瞻性糖尿病研究(United Kingdom Prospective Diabetes Study,UKPDS)，结果显示强化降糖治疗带来了近期和远期2方面的受益^[10]。持续强化降糖干预11年后，强化降糖组患者微血管并发症发生风险降低25%；进一步对UKPDS受试人群进行10年随访，发现HbA1c水平的组间差异在随访第1年就已消失，随访第10年时，强化治疗组患者任何糖尿病相关终点和微血管疾病的相对危险度下降持续存在^[11]。说明强化降糖有一定的“遗赠效应”。上述2个试验结果显示，对于糖尿病病程较短的患者而言，强化血糖控制有着显著的微血管并发症获益，可能提示强化降糖治疗的时机宜早。

但是对于病程相对较长、病史相对复杂、已出现部分并发症的2型糖尿病患者来说，强化降糖的获益尚不清楚。因此，人们又进行了ACCORD、ADVANCE、美国退伍军人糖尿病试验(Veterans Affairs Diabetes Trial,VADT)等一系列研究^{[7, 8, 9]}。ACCORD研究的目的是判断对于已存在心血管疾病或额外心血管风险因素的2型中老年糖尿病患者而言，强化降糖治疗与标准治疗相比，是否可以降低患者心血管事件的发生率。该研究共纳入10 251例平均年龄62.2岁、中位糖尿病病程10年、中位HbA1c水平为8.1%的糖尿病患者，随机接受强化治疗或标准治疗；研究至1年时，2组患者血糖水平达到稳定并维持至研究结束(强化组：6.4% vs.标准组：7.5%)；试验进行至3.5年时，由于强化治疗组患者的全因死亡率和心血管疾病死亡率明显高于常规治疗组，试验被迫中断^[7]。肾脏病相关结局方面，强化治疗可以显著降低患者微量蛋白尿(强化组：12.5% vs.常规组：15.3%,P=0.000 5)和大量蛋白尿(强化组：2.7% vs.常规组：3.9%,P=0.001 3)的发生率，但是强化组患者肌酐翻倍或估算的肾小球滤过率(evaluate glomerular filtration rate,eGFR)下降超过20 mL/min/1.73 m²的发生率却高于常规组患者(强化组：53.6% vs.常规组：52.2%,P=0.016)^[12]。ADVANCE试验共纳入11 140例平均年龄66岁、平均糖尿病病程8年、平均HbA1c水平为7.5%的2型糖尿病患者，以探讨与标准治疗相比，强化降糖治疗5年后能否降低大血管和(或)微血管事件的发生率；试验结束时，强化降糖组表现出明确的肾脏获益，包括进展至大量蛋白尿的减少(强化组：2.9% vs.标准组：4.1%,P＜ 0.001)以及新发微量蛋白尿发生率的降低(强化组：23.7% vs.标准组：25.7%,P=0.02)^[8]。VADT研究为了进一步探明强化降糖治疗对心血管事件的影响，纳入1 791例平均年龄60.4岁、平均糖尿病病程11.5年、平均HbA1c水平9.4%的血糖控制欠佳的糖尿病患者，持续血糖干预5.6年后强化组较标准组显示出显著的尿蛋白获益，包括正常蛋白尿进展至微量蛋白尿或大量蛋白尿(强化组：10.0% vs.标准组：14.7%,P=0.03)、正常蛋白尿进展至微量蛋白尿再进展至大量蛋白尿(强化组：2.9% vs.标准组：5.1%,P=0.04)、任何形式的尿蛋白水平增加(强化组：9.1% vs.标准组：13.8%,P=0.01)等发生率方面的改善；但是强化降糖治疗对于肾功能的改善并不显著，无论是血肌酐是否翻倍(强化组：8.8% vs.标准组：8.8%,P=0.99)或＞265 μmol/L(强化组：2.0% vs.标准组：1.8%,P=0.72)，还是eGFR是否降低至＜15 mL/min(强化组：0.8% vs.标准组：1.2%,P=0.35)^[9]。

从ACCORD、ADVANCE和VADT 3个临床研究可以看出，对于糖尿病病程相对较长、病史相对复杂、已出现部分并发症的2型糖尿病患者，强化降糖治疗可以在一定程度上减少糖尿病患者蛋白尿的发生，延缓糖尿病肾病患者蛋白尿的进展。一项关于强化降糖治疗改善2型糖尿病患者肾脏终点的Meta分析结果表明，强化降糖治疗可以改善糖尿病微量蛋白尿和大量蛋白尿的发生风险^[13]。另一项针对糖尿病肾病患者的Meta分析也表明，强化降糖可以改善其尿微量白蛋白/肌酐比值^[6]。但是对于强化降糖治疗的目标值和平稳度要有所考虑。ACCORD研究中强化组不仅全因死亡率和心血管疾病死亡率高，其患者肾功能恶化的发生率也高于常规组患者，这可能与强化组患者血糖下降过快(分组后4个月时，强化组患者HbA1c水平从8.1%降至6.7%，而标准组患者则降至7.5%)，强化组接受降糖药物的种类、剂量较标准组患者增多，从而带来更多的肾脏负荷有关^[7]。相反，强化组血糖下降相对平稳的ADVANCE研究显示强化组较常规组新发或加重的肾脏疾病发生率明显减低^[8]。提示应对降糖目标值有正确的认识，切不可“一刀切”，而应个体化治疗，以保持血糖正常与稳定为防治糖尿病并发症的主要目标。

另外，虽然未发现强化降糖治疗在延缓肾功能进展、减少终末期肾脏病发生率等方面的优势，但是尿蛋白可以通过激活补体途径、核因子-κB(nuclear factor kappa B,NF-κB)途径、凋亡相关途径、肾素血管紧张素醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)以及上调趋化因子等加速肾小管损伤^[14]，并在一定程度上反映糖尿病肾病患者的预后^[15]。因此，可以认为强化降糖治疗通过减少糖尿病患者尿蛋白，从而延缓肾脏疾病的发展。

除微血管并发症外，糖尿病还可能引起大血管并发症。ADVANCE、VADT和UKPDS研究的结果均表明，强化降糖治疗对于心血管疾病死亡率以及全因死亡率无明显影响^{[8, 9, 10]}。其中，UKPDS中位随访时间为11.1年，ADVANCE、VADT研究的中位随访时间相对较短，约为5年。而ACCORD研究结果却显示强化降糖治疗较标准治疗而言，患者全因死亡率(强化组：5.0% vs.标准组：4.0%,P=0.04)及心血管疾病死亡率(强化组：2.6% vs.标准组：1.8%,P=0.02)均显著增高，尽管其非致死性心肌梗死的发生率(强化组：3.6% vs.标准组：4.6%,P=0.004)较标准治疗有所下降，其较高的死亡率不得不使试验被迫中断^[8]。人们认为造成这种结果的原因可能与强化降糖的目标过低、研究初始血糖下降过快、纳入的研究人群平均年龄过高等有关，此外，为使血糖达标，强化组患者不得不接受种类更多、剂量更大的降糖药物，使得由于药物相互作用而引起的潜在副作用增加。

不仅如此，ACCORD、ADVANCE和VADT研究均表明强化降糖治疗组低血糖发生风险显著高于标准治疗组(强化组：16.2% vs.标准组：5.1%,P＜ 0.001；强化组：2.7% vs.标准组：1.5%,P＜0.001；强化组：24.1% vs.标准组：17.6%,P＜ 0.001)，这可能与强化组使用胰岛素较多有关，相应的，强化组患者体重增加也相对显著^{[7, 8, 9]}。低血糖发作是糖尿病治疗中常见并发症，与2型糖尿病患者大血管、微血管事件发生风险升高相关^{[16, 17]}，严重低血糖事件可引起患者昏迷甚至死亡。而接受胰岛素治疗的患者常常是血糖控制欠佳，并发症相对较多的患者，同时由于可能伴有肾脏并发症而存在许多药物使用禁忌，药物选择极受限制，许多药物间相互作用，也会引起降糖作用过强，从而导致低血糖的发生。

以上研究表明，强化降糖治疗可以带来一定的微血管病变获益，如糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变；但是严格控制血糖并不一定能降低糖尿病大血管病变和糖尿病全因死亡的发生风险，相反，有可能还会使死亡风险增加。而这些风险的增加可能与患者特征、降糖目标值、达标时间、治疗方案等有关。

以上研究引发了人们对血糖控制目标的思考，由于不同试验的研究方案、纳入人群特征、强化降糖治疗方案、降糖目标、终点选择等均有所区别，试验结果也有一定差异。如UKPDS纳入新发2型糖尿病人群^[10]，其10年随访研究表现出强化降糖的“遗赠效应”^[11]，而纳入高龄、血糖控制欠佳、并发症较多的2型糖尿病患者的ACCORD、ADVANCE和VADT研究则未显现出强化降糖治疗的心血管获益^{[7, 8, 9]}。此外，针对VADT研究的亚组分析也表明，相对于冠状动脉粥样硬化程度较轻的患者来说，硬化程度较重的糖尿病患者即使接受强化降糖治疗，也不能表现出心血管疾病终点获益^[18]。因此许多专家提出血糖控制应因人而异^[19]。首先，应平稳降糖，减少血糖波动；对于糖尿病病程短、预期寿命长且无明显心血管疾病患者，强化降糖宜早不宜晚；对于有严重低血糖病史、预期寿命短、已出现微血管或大血管病发症、合并症较多的患者，要防止低血糖发生，宽松降糖^[20]。美国糖尿病协会(American Diabetes Association,ADA)亦将成人HbAlc控制目标定为＜7%，对于那些血糖控制不出现显著低血糖或严重不良事件的患者，HbA1c的目标可以设定在＜6.5%^[21]。

糖尿病肾病的发生发展不仅与血糖有关，更与血压、血脂等代谢紊乱及基因个体差异有关^[22]。许多研究表明糖尿病肾病应进行生活方式改善、降压、调脂、降糖等多方位控制^{[23, 24, 25, 26, 27]}。丹麦Steno-2研究结果显示，对于伴有持续微量蛋白尿的2型糖尿病患者，多因素控制的强化组(包括血脂、血压、血糖、戒烟等多因素控制及小剂量阿司匹林、维生素C、维生素E的使用)较常规组全因死亡率、心血管疾病相关死亡率、心血管事件、终末期肾病发生率均有所下降^[28]。强化降脂治疗新靶点研究(the treating to new targets,TNT)发现对于低密度脂蛋白(low-density lipoprotein，LDL)＜3.4 mmol/L的冠心病患者(部分合并糖尿病)，接受强化降脂治疗患者(阿托伐他汀80 mg/d)的eGFR水平较接受常规降脂治疗患者(阿托伐他汀10 mg/d)显著改善^[29]。此外，大量研究表明血管紧张素转换酶抑制剂及受体拮抗剂有明确的糖尿病肾病保护作用，并且这种保护作用是独立于其降压作用之外的^{[30, 31, 32]}。

综上所述，糖尿病的发病机制十分复杂，并发症相对多样，对于糖尿病肾病患者，更应综合多因素考虑，早期筛查，依据自身情况制定不同的降糖方案和降糖目标，平稳降糖，在降糖过程中避免低血糖的发生，综合改善血压、血脂等心血管危险因素，从而最大限度减少低血糖、心血管不良事件等的发生，提高患者生存质量，延长寿命。