骨骼是除肺脏和肝脏之外恶性肿瘤最常见的转移部位，转移性骨肿瘤是原发于身体其他部位的恶性肿瘤，通过血液、淋巴系统转移至骨骼系统的继发性恶性肿瘤^{[1, 2]}。转移性骨肿瘤的致残率和致死率较高，对患者的生存质量影响很大。目前，恶性肿瘤治疗的常用方法为化疗、手术和放疗，抗肿瘤药物在产生治疗作用的同时，也会出现药物不良反应/不良事件；由于肿瘤细胞与正常细胞之间没有根本的代谢差异，因此抗肿瘤药物对肿瘤细胞和正常细胞缺乏选择性^[3]。药物不良反应是合格药品在正常用法、用量下出现的与治疗目的无关或意外的有害反应；药物不良事件是患者在使用药物后发生的任何不良非预期的医学事件或体验，不论其与治疗是否存在因果关系^{[4, 5, 6]}。为促进转移性骨肿瘤住院患者的临床合理用药，本研究在前期调查的基础上^[7]，分层整群抽取辽宁省沈阳市4家医院2004年1月—2014年1月转移性骨肿瘤住院患者11 238例，回顾性分析其抗肿瘤药物不良事件的特点和规律，为提高患者的合理用药水平和生存质量提供参考依据。

在沈阳市三级甲等医院中分层整群抽取有代表性的收治肿瘤患者的医院4所，回顾性收集2004年1月—2014年1月有转移性骨肿瘤的患者11 238例，其中男性患者为6 958例，占61.91％，女性患者为4 280例，占38.09％。病例纳入标准：患者临床诊断明确，病例信息资料完整。

根据患者的病历资料采集如下信息：基本的社会人口学特征(性别、年龄)，抗肿瘤药物使用的种类、途径，可疑的不良事件及其临床表现等。信息采集使用双人双份录入，并进行校正、对比。入选病例的诊断结果均经过转移性骨肿瘤诊断经验丰富的2名高年资病理科医师重新核对，并根据世界卫生组织(World Health Organization，WHO)2013年第4版骨肿瘤诊断标准进行校正、重新归类^[8]。同一患者出现的不同类别或同一类别不同表现的不良事件按不同例次计。

使用软件Epi Data 3.0软件进行数据录入，结果以相对数表示，采用软件SPSS 16.0软件进行统计计算，相对数之间的比较采用χ²检验，P<0.05为差异有统计学意义。

表 1

表 1 转移性骨肿瘤患者抗肿瘤药物不良事件的年龄性别分布 年龄 男性 女性 合计 人数 构成比(%) 人数 构成比(%) <20 87 52.73 78 47.27 165 20~44 1 139 60.07 757 39.93 1 896 45~64 2 293 59.19 1 581 40.81 3 874 65~79 1 506 67.69 719 32.31 2 225 ≥80 55 67.07 27 32.93 82 合计 5 080 61.64 3 162 38.36 8 242

表 1 转移性骨肿瘤患者抗肿瘤药物不良事件的年龄性别分布

11 238例转移性骨肿瘤患者病例资料中，发生抗肿瘤药物不良事件的例数为8 242例，其中男性5 080例(61.64％)，女性3 162例(38.36％)；发生不良事件的患者中，年龄最小的患者9岁，年龄最大的患者92岁，以45～64岁的患者最多，达3 874例(47.00％)，≥45岁患者6 181例(74.99%)；男性患者:女性患者为l.61，其中<20岁的患者性别比例较接近，为1.12，65～79岁的患者性别比例值最大，为2.09；男性患者与女性患者间出现抗肿瘤药物不良事件的年龄分布差别有统计学意义(χ²=52.76,P<0.01)。

表 2

表 2 转移性骨肿瘤患者抗肿瘤药物发生不良事件的药物类别 不良反应例次 男性 构成 比(%) 女性 构成 比(%) 合计 (例次) 抗肿瘤激素类 736 57.64 541 42.36 1 277 烷化剂 1 124 52.57 1 014 47.43 2 138 中成药制剂 1 627 60.48 1 063 39.52 2 690 抗代谢药 1 390 48.52 1 475 51.48 2 865 抗肿瘤抗生素 1 892 50.03 1 890 49.97 3 782 植物来源抗肿瘤药物及其衍生物 3 002 56.12 2 347 43.88 5 349 其他抗肿瘤药物及辅助治疗药 7 621 63.40 4 400 36.60 12 021 合计 17 392 57.74 12 730 42.26 30 122

表 2 转移性骨肿瘤患者抗肿瘤药物发生不良事件的药物类别

本研究中转移性骨肿瘤患者出现的30 122例次不良事件中，涉及到的抗肿瘤药物分别为抗肿瘤激素类1 277例次，占不良事件的4.24%；烷化剂2 138例次，占不良事件的7.10%；中成药制剂2 690例次，占不良事件的8.93%；抗代谢药2 865例次，占不良事件的9.51%；抗肿瘤抗生素3 782例次，占不良事件的12.56%；植物来源抗肿瘤药物及其衍生物5 349例次，占不良事件的17.76%；其他抗肿瘤药物及辅助治疗药12 021例次，占不良事件的39.91%；不良事件所涉及抗肿瘤药物男性患者与女性患者间差异有统计学意义(χ²=387.21,P<0.001)。

表 3

表 3 转移性骨肿瘤患者抗肿瘤药物发生不良事件的药物剂型分布 药物剂型 男性 构成比(%) 女性 构成比(%) 合计 注射剂 4 881 62.06 2 984 37.94 7 865 片剂 152 51.35 144 48.65 296 胶囊剂 47 58.02 34 41.98 81 合计 5 080 61.64 3 162 38.36 8 242

表 3 转移性骨肿瘤患者抗肿瘤药物发生不良事件的药物剂型分布

8242例转移性骨肿瘤患者中，导致不良事件发生的抗肿瘤药物剂型为注射剂、片剂、胶囊剂，其中注射剂的比例最大，占95.43%；男性患者与女性患者发生不良事件所用的抗肿瘤药物剂型间差别具有统计学意义(χ²=14.29,P=0.001)。

表 4

表 4 转移性骨肿瘤患者抗肿瘤药物发生不良事件所涉及的器官或系统分布 所涉及器官或系统 男性 构成比 (%) 女性 构成比 (%) 合计 (例次) 消化系统 4 191 61.48 2 626 38.52 6 817 皮肤及其附件 3 078 52.83 2 748 47.17 5 826 血液及造血系统 2 895 65.75 1 508 34.25 4 403 神经系统 2 210 62.43 1 330 37.57 3 540 循环系统 1 533 51.36 1 452 48.64 2 985 呼吸系统 1 024 55.90 808 44.10 1 832 泌尿生殖系统 662 49.85 666 50.15 1 328 全身症状 576 58.84 403 41.16 979 肌肉骨骼系统 389 45.18 472 54.82 861 五官 301 48.24 323 51.76 624 内分泌系统 263 47.82 287 52.18 550 其他 270 71.62 107 28.38 377 合计 17 392 57.74 12 730 42.26 30 122

表 4 转移性骨肿瘤患者抗肿瘤药物发生不良事件所涉及的器官或系统分布

8 242例转移性骨肿瘤患者中，抗肿瘤药物导致的不良事件数为30 122例次，平均为3.65次/例；其中男性17 392例次，占57.74％，女性12 730例次，占42.26％，男性患者与女性患者的比值为1.37；不良事件共涉及12个器官或系统，其中最常见的为消化系统，占22.63%，男性患者与女性患者的比值为1.60；其次为皮肤及其附件，占19.34%，男性患者与女性患者的比值为1.12；再次为血液及造血系统，占14.62%，男性患者与女性患者的比值为1.92；排列第四位和第五位的系统分别为神经系统和循环系统，分别占11.75%和9.91%，男性患者与女性患者的比值分别为1.66和1.06；前五位不良事件所涉及到的器官或系统占不良事件总数的78.25%；不良事件所涉及到器官或系统男性患者与女性患者间差别具有统计学意义(χ²=461.72,P<0.001)。

沈阳地区转移性骨肿瘤患者抗肿瘤药物不良事件的住院患者构成比以45～64岁患者最多，≥45岁患者构成比为74.99%；各类抗肿瘤药物中构成比最高的为其他抗肿瘤药物及辅助治疗药，其中注射剂的比例最大；不良事件最多涉及到的器官或系统是消化系统。中老年人群是一个特殊的群体，各脏器生理功能在逐渐衰退，胃黏膜萎缩，胃腺萎缩，胃肠平滑肌张力降低：胃肠血流量少，吸收不良；内分泌功能改变，肝药酶活性降低，药物代谢慢等，因此中老年转移性骨肿瘤患者更容易出现不良事件^[9]。此外，中老年患者的用药人数多，发生不良事件的概率也比较大。因此，本研究结果提示在给中老年转移性骨肿瘤患者用药前应仔细询问病史，根据其生理特点，谨慎对待中老年患者抗肿瘤药物的使用。在临床给药时，应注意个性化给药，减少不良事件的发生。其他抗肿瘤药物及辅助治疗药在沈阳地区转移性骨肿瘤患者使用的各类抗肿瘤药物导致的不良事件中构成比最高，原因之一可能是这类药物应用广泛。导致不良事件发生的抗肿瘤药物剂型多为注射剂：由于抗肿瘤药物多为细胞毒药物，注射制剂作用直接、刺激迅速而强烈，加之药物自身的pH值、输液的调配过程等，都可能导致不良事件的发生^[3]。因此，抗肿瘤药物使用过程中应监控静脉用药，并且医护人员在使用注射剂时应避免发生溶媒选择不当、配置溶液放置时间过长、药品浓度过高、输液速度过快等情况，避免不良事件的发生。

由于抗肿瘤药物的作用机理多是针对生长活跃的细胞，除恶性肿瘤细胞外，消化道黏膜、骨髓造血干细胞、皮肤及其附属器官的细胞更新亦较快，因此相应的器官或系统更易受化疗药物的影响^[10]。本研究结果表明，沈阳地区转移性骨肿瘤患者抗肿瘤药物不良事件涉及的器官或系统中构成比最多的是消化系统，其次为皮肤及附件、血液系统损害；提示医务人员可根据这一特点，加强对患者相关不良事件的监测，及早发现不良事件，在第一时间采取治疗措施，降低不良事件的损害程度。

综上，转移性骨肿瘤患者使用抗肿瘤药物导致不良事件的药物流行病学调查可为临床合理用药提供参考依据，对于各类不良事件的发生、遴选出风险效益最佳的抗肿瘤药物、提高患者的生存质量发挥最大作用。