美国环境保护署(Environmental Protection Agency,EPA)对颗粒物的定义为空气动力学直径≤100 μm称为总悬浮颗粒物(total suspended particulate,TSP)，空气动力学直径≤10 μm称为可吸入颗粒物(particles less than 10 μm in aerodynamic diameter,PM₁₀)，空气动力学直径≤2.5 μm称为细颗粒物(particles less than 2.5 μm in aerodynamic diameter,PM_2.5)^[1]。空气颗粒物来源广泛，其化学、物理性质复杂，并载带有多环芳烃(polycyclic aromatic hydrocarbons,PAHs)等环境持久性有机污染物、重金属铅等有毒有害成分以及细菌病毒等病原微生物。自20世纪90年代末以来，大气污染对不良妊娠结局影响的研究越来越受到人们的重视。颗粒物具有来源多、地区特性强的特征，是环境空气中化学组成最复杂、危害最大的污染物之一。但鉴于颗粒物与早产之间研究的复杂性，很多研究结果并不一致。本文通过对近年来有关颗粒物(TSP、PM_2.5、PM₁₀)对早产影响的流行病学研究及可能的发生机制作一简要综述。 1 颗粒物的人体暴露来源及暴露估计 1.1 颗粒物的人体暴露来源

颗粒物呈现为含有不同水平与成分的化学和物理物质，最终以单独形式存在于大气中的微粒。人类和物质燃烧将颗粒物排放到环境空气中，然而人类活动才是大气中颗粒物增加的主要因素。机动车尾气的排放，燃煤，石油残渣，来自于地壳表面的微粒和森林大火等都是颗粒物的来源，其他导致空气中颗粒物浓度增加的活动例如木材和化石燃料的燃烧，工业排放，室内用于烹饪的生物燃料的燃烧、建筑物的建造拆迁等^[2]。由于颗粒物的组成成分会因粒径的分布和所在地区不同而出现明显变化，再加上不同人群生活习惯、所处地区生态环境和季节变化及可能暴露时间的不同而使得不同个体的暴露来源和暴露剂量产生明显差异^[3]。胡敏等^[4]通过对新世纪以来中国南北方近30个城市的PM₁₀分析总结为6类主要来源，按贡献程度依次为：扬尘(土壤尘、道路尘、建筑尘)，燃煤，工业排放，机动车排放，生物质燃烧，二氧化硫(sulfur dioxide，SO₂)、一氧化氮(nitrogen oxide，NOx)、挥发性有机物(volatile organic compounds,VOCs)氧化产生的二次颗粒物。除了室外污染物带来的颗粒物，室内如吸烟，烹饪，除尘等活动也可产生大量颗粒物。近年来关于颗粒物来源解析的研究受到大众关注，Ebisu等^[5]通过对PM_2.5化学成分的分类，观察发现含铝、碳、镍、钛元素的PM_2.5每增加1个四分位间距，低出生体重的风险分别增加4.9%、4.7%、5.7%和5.0%。Pun等^[6]研究了香港地区不同物质产生的PM₁₀对于局部缺血性心脏病(ischemic heart disease,IHD)的影响，研究结果表明，使用多源模型分析时，在产生PM₁₀的8种物质中，来源于机动车尾气排放、二次硝酸和漂浮海盐产生的PM₁₀与IHD明显关联。另外不同物质产生的颗粒物粒径大小也有较大差异，这就导致了不同空气动力学直径的颗粒物产生不同的健康效应。考虑到不同地区地理环境和其他人为因素导致的颗粒物组成成分的不同，对于颗粒物的来源解析显得尤为必要。 1.2 颗粒物暴露估计

由于妊娠期颗粒物的暴露无法精确到个体的暴露剂量，所以合理的研究设计与科学的评估方法显得尤为必要。目前，基于大人群研究的颗粒物等空气污染物数据的收集大部分来自2种途径，一种为来自环境监测部门监测的常规数据；另一种为卫星遥感技术监测的实时数据，Hyder 等^[7]利用所属美国国家航空航天局(National Aeronautics and Space Administration,NASA)的Terra 和Aqua两个卫星上搭载的中分辨率成像光谱仪(moderate-resolution imaging spectroradiometer,MODIS)，监测特定地区每日的PM_2.5数据，并评估了孕妇妊娠期PM_2.5的暴露对不良妊娠结局的影响。 2 颗粒物与早产 2.1 TSP与早产

世界卫生组织(World Health Organization，WHO)在1987年发布的《欧洲空气质量准则》首次提出了TSP，但是随后又在其发布的第二版《欧洲空气质量准则》中将其废除。目前在很多发达国家已不再将TSP作为环境空气质量标准测定污染项目。对居住在北京的年龄满20岁的25 370名首次妊娠的女性妊娠期暴露于TSP与早产的关联研究表明^[8]，孕妇妊娠期TSP暴露每增加100 μg/m³，早产的调整odds ratio(OR)值为1.10[95% confidence interval(95%CI)=1.01～1.20]。Bobak 等^[9]研究了捷克67个地区共108 173名女性妊娠期暴露于TSP与早产的关系，研究结果表明，孕早期暴露于TSP每增加50 μg/m³，早产的调整OR值为1.18(95%CI=1.05～1.31)。 2.2 PM₁₀与早产

PM₁₀可经呼吸道进入人体，其粒径越小，进入呼吸道的部位越深。美国在1987年制定实施了PM₁₀环境空气质量标准。Le等^[10]对美国密歇根州底特律市1990—2001年164 905名孕妇妊娠期暴露于PM₁₀与早产关系的研究结果表明，孕妇孕晚期暴露于PM₁₀浓度增加35 μg/m³，OR值为1.22(95%CI=1.03～1.46)。Candela 等^[11]研究表明，居住在意大利艾米利亚·罗马涅地区垃圾焚化厂4 km半径范围内的孕妇妊娠期暴露于PM₁₀与早产明显相关。Schifano等^[12]研究表明，在罗马居住的孕妇妊娠期暴露于PM₁₀与早产风险的增加具有明显的联系。在中国兰州开展了一项关于孕妇分娩前2个月暴露于PM₁₀与早产关系的研究，结果显示，孕妇分娩前4周暴露于PM₁₀浓度每增加10 μg/m³，早产的风险增加7%(OR=1.07，95%CI=1.02～1.13)；孕妇前6周暴露于PM₁₀浓度每增加10 μg/m³，早产的风险增加9%(OR=1.09，95%CI=1.02～1.15)；孕妇前8周暴露于PM₁₀浓度每增加10 μg/m³，早产的风险增加10%(OR=1.10，95%CI=1.03～1.17)^[13]。张海萍等^[14]研究了中国太原市空气污染对早产的急性影响，结果显示，当PM₁₀浓度每升高50 μg/m³时，PM₁₀滞后5 d、滞后6 d 的OR值分别为1.169(95%CI=1.058～1.292)、1.235(95%CI 1.115～1.367)。此外赵庆国等^[15]采用泊松广义可加模型分析了中国广东省某市关于空气污染对早产的急性影响，研究结果显示，当大气中PM₁₀浓度每升高100 μg/m³，其相对风险(relative risk，RR)值为1.0512(95%CI=1.0087～1.0938)。中国上海的一项关于室外空气污染对早产影响的研究采用了时间序列分析方法，在控制了其他混杂因素后，结果显示为孕妇分娩前8周暴露于PM₁₀每增加10 μg/m³，早产的风险便增加4%^[16]。

Hannam 等^[17]在英国开展了一项大型出生队列研究，采用全新的时空模型技术(spatial-temporal model,S-T模型)分析了PM₁₀与早产的关系，结果显示，PM₁₀与早产无显著关联。Janghorbani 等^[18]在伊朗中部城市伊斯法罕开展了以PM₁₀等空气污染物组成的空气污染指标与早产关系的研究，结果表明，孕妇各个妊娠期与分娩前1个月暴露于空气污染物与早产无关联。 2.3 PM_2.5与早产 PM_2.5能够自由进出肺泡，具有粒径小、比表面积大、可吸附大量重金属和有机物的特点。美国在1997年第2次修订颗粒物环境空气质量标准时，在保留PM₁₀的前提下，增设了PM_2.5。Wu 等^[19]调查了加利福尼亚州洛杉矶和橘子郡2个地区4所医院在1997—2006年期间记录的81 186 名新生儿母亲整个妊娠期暴露于当地交通产生的高浓度PM_2.5，胎龄<30周/极早产的风险增加128%。Hyder 等^[7]通过利用来自美国环境保护署和卫星监测数据，同期观察美国2个州在2000—2006年834 332名新生儿母亲妊娠期暴露于PM_2.5的数据，发现PM_2.5每增加1个四分位间距(2.41 μg/m³)，对于早产的调整OR值分别为1.00、0.98和0.99。Ha 等^[20]采用贝叶斯多层次回归分析方法，通过对美国佛罗里达州2004—2005年间出生的423 719名新生儿母亲妊娠期暴露于PM_2.5研究发现，孕中期PM_2.5暴露每增加1个四分位间距，早产和极早产风险分别上升12%和22%。Kloog 等^[21]采用基于卫星监测PM_2.5暴露的全新方法，研究了美国马萨诸塞州2000—2008年634 244名新生儿母亲孕期PM_2.5的暴露与早产的关系，调整了其他混杂因素后，结果显示,整个妊娠期PM_2.5暴露浓度每增加10 μg/m³，发生早产的风险增加6%(OR=1.06，95%CI=1.01～1.13)。Pereira等^[22]在一项康涅狄格孕妇的纵向研究中发现，孕期暴露于高浓度PM_2.5较低浓度暴露与早产的关联明显，而且这种关联在怀孕早期更为明显。一项在美国加利福尼亚州洛杉矶地区关于PM_2.5与早产关系的研究表明，含硝酸铵的PM_2.5暴露每增加1个四分位间距，早产风险上升21%^[23]。Symanski 等^[24]通过对美国得克萨斯州哈里斯县2005—2007年出生的177 816 名新生儿母亲妊娠期短期暴露于PM_2.5与早产关系的研究，结果显示,怀孕前4周孕妇暴露于PM_2.5浓度每增加10 μm/m³，轻微早产(胎龄在33～36 周)、中度早产(胎龄在29～32周)和极早产(胎龄在20～28周)率分别增加16%、70%和73%。Gray 等^[25]开展的一项人群研究评估了种族、社会因素和空气污染对出生结局的影响，研究结果发现非西班牙裔黑人女性妊娠期暴露于PM_2.5，早产的调整OR值为1.46(95%CI=1.42～1.51)。Chang 等^[26]在美国北卡罗来纳州梅克伦堡县调查研究了当地空气污染与早产的关系，在控制了其他干扰因素后，结果显示为孕妇妊娠期PM_2.5暴露增加1个四分位间距1.73 μg/m³，早产的风险增加7.3%。

但Gehring 等^[27]在荷兰研究了与交通相关的空气污染物与早产的关系，研究结果显示，孕妇整个妊娠期和孕早期及分娩前1个月暴露于PM_2.5与早产无关联。Fleischer 等^[28]基于WHO孕产妇和围产期保健全球调查报告的研究数据，其中在PM_2.5浓度范围分布特别广的中国，最高四分位数分别≥36.5 与＜12.5 μg/m³而导致的早产OR值分别为2.54(95%CI=1.42～4.55)和1.99(95%CI=1.06～3.72)。在澳大利亚西部城市帕斯开展的一项关于PM_2.5与早产队列研究结果没有充分的证据证明孕妇妊娠期PM_2.5的暴露与早产存在关联^[29]。 3 颗粒物致早产的可能机制

自发性早产是由多重病理学原因导致的，占所有早产的70%。Romero等^[30]指出羊膜腔感染，蜕膜衰老和母胎耐受性的衰弱是导致早产的主要原因，并指出妊娠期环境污染物暴露而引发宫内感染和其他生理反应是导致早产不可忽视的环节。目前，关于妊娠期颗粒物暴露引发早产的生物学机制尚未明确。

国外研究人员提出颗粒物对胎儿发育的影响可能通过对母体妊娠期不良的健康影响或间接作用于胎盘而实现的，其生物学机制有全身氧化应激和炎症反应，凝血/纤溶系统的变化、内皮功能和血液动力学的改变等，这些机制单独或联合发挥作用^[31]。细胞因子如白介素-1(interleukine-1,IL-1)、肿瘤坏死因子、白介素-6(interleukine-6,IL-6)等的增加可引起人类早产。动物实验发现颗粒物的暴露会引起大鼠全身性儿茶酚胺释放，儿茶酚胺与肺泡巨噬细胞的β2肾上腺素能受体结合，增加了IL-6的释放和血栓的形成^[32]。Suh 等^[33]通过一项病例对照研究发现谷胱甘肽S-转移酶(glutathione S-transferase M1，GSTM1)基因表型缺失的孕妇在孕晚期暴露于高浓度的PM₁₀与早产风险的提高有关，提示了基因和环境的交互作用会增加早产的风险。环境颗粒物通过氧化应激和炎症反应可引起DNA损伤，会导致丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)途径中基因启动子区表观遗传的改变^[34]。O'Neill等^[35]研究表明，环境颗粒物可直接影响胎盘的发育，从而导致母体携氧能力下降，宫内氧供不足，血液粘滞度改变，碳氧血红蛋白聚集，损伤了胎盘氧和营养物质运输的能力。胎盘/出生体重比是反映胎盘转运效能的生物标记物和围生期结果的重要预测因子，Yorifuji等^[36]研究发现，颗粒物的暴露与胎盘/出生体重比有关，提示胎盘供氧和营养物质转运功能的受损可能是颗粒物暴露导致早产的机制之一。大鼠孕早期PM_2.5的吸入增加了胎儿胎盘部分细胞因子IL-4的水平，而血清和胎盘中的IL-1β、IL-6、IL-10含量与对照组相比无明显差别，提示PM_2.5暴露后导致胎盘发生炎症反应^[37]。可溶性FMS样酪氨酸激酶-1(soluble fms-like tyrosine kinase-1,sFlt-1)是抗血管因子，它与促血管生长因子之间的失衡引起血管内皮功能障碍。孕中期PM₁₀的暴露与孕妇sFlt-1和胎盘生长因子(placenta growth factor,PlGF)水平的升高有关；整个妊娠期PM₁₀的暴露与婴儿脐带血中高水平sFlt-1和低水平PIGF有关，提示妊娠期PM₁₀暴露会导致氧化应激和炎症反应可能通过抗血管生成因子影响胎盘生长和功能，导致早产等不良妊娠结局发生^[38]。 4 小 结

综上所述，妊娠期空气颗粒物的暴露对于早产影响不容忽视。由于颗粒物组成成分和地区差异性，以及气象因素的影响，使得世界各地的研究结果并不完全一致，但是妊娠期空气颗粒物的暴露与早产关联的证据正不断积累。本文主要关注了颗粒物对早产的影响，除了早产，妊娠期颗粒物的暴露也可引起低出生体重、死产、出生缺陷等不良妊娠结局。除此之外，近年来还有研究发现妊娠期颗粒物暴露可导致儿童神经发育障碍和呼吸系统损伤^{[39, 40]}。

目前对于妊娠期颗粒物的暴露导致不良妊娠结局和其他健康效应研究的方法多采用环境流行病学方法，可能会低估了颗粒物的健康效应。未来的研究应采用更为科学的研究方法，精确测量妊娠期的暴露剂量，重点探讨妊娠期颗粒物的关键暴露期，确定颗粒物导致早产的生物学机制，为妇幼保健系统加强围生保健、进一步深化环境保护监测系统和制定环境保护预警方案提供理论依据。