据国际糖尿病联盟(International Diabetes Federation,IDF)估计，2007年全球糖尿病人数为2.4亿，2025年将增至3.8亿，其中60%来自亚洲地区^[1]。中国是糖尿病大国，2007年至2008年，据估计中国20岁以上的成年人糖尿病患病率为9.7%，成人糖尿病患者总数达9240万^[2]。2010年，中国慢病监测结果显示18周岁以上成年人糖尿病的患病率达到11.6%，估计全国成人糖尿病患者总数达11290万，大大超过了2007年中国成年人糖尿病的患病情况^[3]。糖尿病的病因至今尚未完全阐明。目前公认2型糖尿病是由多种病因引起的，与遗传、自身免疫、生活方式和环境有关^[4]。随着分子生物学技术的不断发展，糖尿病在体液代谢异常上有很多报道。已证明，水甘油通道蛋白的表达、功能和(或)调节的改变是导致肥胖、皮肤病、胰岛素抵抗、糖尿病等疾病的重要基础^[5]。本研究针对水通道蛋白中的水甘油通道蛋白参与脂肪合成和分解等一系列代谢过程综述如下。

水通道蛋白是一组与水通透有关的细胞膜转运蛋白。1988年Agre^[6]首先从血红细胞和肾小管中分离纯化了第一个水通道蛋白(aquaporins1，AQP1)，到目前为止，已发现13种水通道蛋白(AQP0-12)在哺乳动物细胞膜上表达。AQPs以四聚体形式存在，并且每个四聚体形成一个独立的水通道。由2个分别位于肽链两侧的重复部分构成AQPs分子的一级结构，其各自拥有天冬氨酰-脯氨酸-丙氨酸特征序列，并且决定水的选择性渗透作用^[7]。水通道蛋白按其转运功能划分为2个亚家族：水通道蛋白亚家族(包括 AQP0、AQP1、AQP2、AQP4、AQP5、AQP6)和水-甘油通道蛋白亚家族(包括AQP3、AQP7、AQP9、AQP10)^{[8, 9]}。

AQP7 是目前发现的脂肪细胞内唯一的水甘油通道蛋白^[10]。人类的AQP7基因定位于9号染色体(9q13)，全长18 kb，由8个外显子组成，编码342个氨基酸^[11]。AQP7同源序列在小鼠、大鼠中均已获得，说明AQP7存在的普遍性。同样，AQP9基因定位于15号染色体(15q22)，由5个内含子和6个外显子组成，其大小约25 kb，第1~6外显子大小分别为392、127、138、119、218和1958 bp，终止密码子和多聚腺苷酸信号存在于外显子6中。AQP9呈现出与AQP3(48%) 和AQP7(45%)的高同源性，并且在氨基酸残基20~281，其与 AQP7有76%的同源性^{[12, 13]}。

1997 年，人们首先在人类脂肪细胞中成功克隆出AQP7，因此AQP7又称为脂肪水通道蛋白。研究发现AQP7在哺乳动物中很多部位均能够表达，在脂肪细胞中表达量最大，其次在肾脏、睾丸、心脏、骨骼肌、免疫系统、子宫等组织器官中也有不同程度表达^[14]，AQP7在神经系统中也存在表达,参与脑脊液的生成等^[15]。AQP9在肝脏中表达最多，在睾丸、中枢神经系统、肺、视网膜和甲状腺等脏器中也存在表达^{[16, 17, 18]}。研究发现，AQP7、AQP9在甘油运输、能量代谢等过程中发挥重要作用^{[19, 20, 21, 22, 23]}。脂肪生成过程中，胰岛素与其受体结合促使葡萄糖转运子(glucose transporter4,GLUT4)转移至脂肪细胞膜上，将葡萄糖转运进入细胞后转变成甘油-3-磷酸(glyceraldehyde3 phosphate,G3P)；胰岛素还激活血管内皮细胞表面的脂蛋白脂酶(lipoprteinlipase,LPL)，催化乳糜微粒(chylomicron,CM)和极低密度脂蛋白(very low density lipoprotein,VLDL)水解生成脂肪酸，并进入脂肪细胞与G3P合成甘油三脂(triglyceride,TG)。脂肪分解过程中，交感神经被激活后儿茶酚胺释放增加，激活脂肪细胞表面的肾上腺素能受体，使得激素敏感性脂酶(hormone sensitive triglayceride lipase,HSL)迁移，水解TG成为游离脂肪酸和甘油；并促使AQP7移至细胞膜，将甘油转运出脂肪细胞，再被AQP9摄入肝细胞，作为底物用于肝糖异生。因此甘油由脂肪细胞到肝脏的运输过程由 AQP7和 AQP9协调完成。禁食可致脂肪组织AQP7和肝脏AQP9表达水平增加，促使肝糖异生作用的加强。AQP7基因启动子区有胰岛素反应元件，胰岛素可下调该基因表达水平^[19]。Hibuse等^[24]研究发现，AQP7基因敲除小鼠在禁食状态下血浆甘油浓度较野生型小鼠下降，并且在应用促进脂解的肾上腺素能激动剂后仍不能使血浆甘油浓度上升，但是激动剂均能升高基因敲除和野生型小鼠血浆中脂肪酸浓度。20周后，AQP7基因敲除小鼠的脂肪组织重量明显高于野生型小鼠，并且敲除鼠同时出现了胰岛素抵抗和肥胖。王晓珂等^[8]人研究发现脂肪组织中AQP7表达与高脂膳食诱导的肥胖密切相关。饮食诱导肥胖组(OP)的大鼠8周后与饮食诱导肥胖抵抗组(OR)大鼠和对照组大鼠比较发现，大鼠肾周和睾周脂肪组织均明显高于OR组和对照组。AQP9主要存在肝脏中，有实验证明，AQP9是甘油三酯进入肝细胞的主要途径^[25]。通过动物实验发现，禁食4 d后，AQP9的表达量在肝脏中明显增加，而在给予食物后，AQP9便降到正常水平。揭示AQP9作为甘油通道参与饥饿时糖原的分解^[26]。

在2型糖尿病的发病机制中，有2种主要因素：胰岛β细胞胰岛素分泌功能缺陷和胰岛素抵抗(胰岛素抵抗是指组织对胰岛素的敏感性下降，这种异常以胰岛素受体后信号传导障碍为主^[27])。显性糖尿病的发生既存在胰岛素抵抗，又存在胰岛β细胞胰岛素分泌缺陷。只要胰岛β细胞能够代偿胰岛素抵抗，血糖浓度仍可维持正常。但是如果当机体不能代偿由胰岛素抵抗造成的血糖升高时，血糖水平将持续超出正常范围，最终导致2型糖尿病的发生。因此，胰岛素抵抗是贯穿于2型糖尿病整个发生、发展过程中的重要因素^[28]。Delporte等^[29]研究证明AQP7是胰腺β细胞中唯一的水甘油通道蛋白，其不仅介导着胰岛细胞中甘油和尿素的进出，而且直接或间接参与胰腺β细胞的刺激分泌，继而影响机体胰岛素的产生和分泌，不久后Best等人在基因敲除鼠的实验中证实胰腺β细胞分泌不足而影响了敲除鼠体内代谢平衡^{[30, 31]}。流行病学研究资料亦发现，肥胖或2型糖尿病人脂肪组织中AQP表达水平发生改变。Ceperuelo Mallafre等^[32]研究结果显示，严重肥胖的女性较苗条及轻度肥胖女性皮下脂肪组织AQP7 mRNA表达水平降低，并且血液中甘油浓度下降，但未发现AQP7表达水平在2型糖尿病人和非病人中存在差异。最近Rodriguez等^[33]报道，肥胖的2型糖尿病人皮下脂肪组织AQP7和肝脏组织AQP9 mRNA和蛋白表达水平均显著下降，并发现胰岛素和瘦素可调控脂肪细胞和HepG2肝癌细胞AQP7、AQP9表达水平。段玉敏等^[34]研究自发肥胖2型糖尿病模型 OLETF大鼠AQP7 mRNA表达的变化时发现，血清丙三醇水平先增高后下降，8、18和28周的水平分别为(52.61±11.80)、(156.03±39.56)和(130.84±25.46)μmol/L。 OLETF组附睾脂肪AQP7 mRNA表达：随周龄及肥胖增加，18及28周时的表达较同组8周龄大鼠分别上调67.5%和41.7%，呈先增高而后下降的趋势，于18周时增高，28周下降，与血清丙三醇变化趋势一致。表明AQP7参与糖脂代谢，与2型糖尿病和肥胖发病相关。Miranda等^[35]招募了30例肥胖的巴塞罗那人，其中12例血脂代谢正常，11例有糖耐量受损，7例患有2型糖尿病。研究发现，皮下脂肪(subcutaneous fat,SAT)和内脏脂肪(visceral fat,VAT)AQP7 mRNA的表达变化呈正相关，同样，肝脏AQP9 mRNA的表达与SAT AQP7 mRNA的表达亦呈正相关，而且，在2型糖尿病组中，肝脏AQP9 mRNA与SAT AQP7 mRNA的相关性更强(r=0.602,P=0.011)。但该研究并未证实AQP7、AQP9在3组研究对象中的表达差异是否有统计学意义，可能与样本量太少有关。

近年来研究者开始关注AQPs遗传变异与疾病易感性之间的关联，AQP7基因以G264V错义突变较受关注。该遗传变异使AQP7基因第8外显子963位核苷酸G被T替代，导致位于第6跨膜区264位甘氨酸被缬氨酸所替代，而该跨膜区由A260、G264、G268形成的狭口对于AQP7蛋白功能性构象的维持非常重要，爪蟾卵母细胞体外试验表明突变型较野生型甘油渗透性降低，并且在耐力训练后发现突变纯合子者血浆甘油水平未增加，而野生型对照甘油水平急剧上升^[36]。此外，Goubau等^[37]在家系研究中发现G264V突变纯合子者尿中甘油浓度升高。目前AQP7基因多态与肥胖和2型糖尿病的关联研究极少，一项在高加索人中的研究报道，肥胖的2型糖尿患者携带G264V遗传变异者的比例(16.2%)高于肥胖的非糖尿病患者(5.5%)，但未发现该遗传变异在肥胖和非肥胖人群以及2型糖尿病患者和非患者之间存在差异^[33]。该项研究样本量非常小，仅对178例研究对象进行了基因分型，统计学把握度不足。Prudente等^[38]在高加索人群中招募685例2型糖尿病病例(345例女性)和292名对照(185名女性)，研究发现AQP7基因启动子区多态A-953G与肥胖和2型糖尿病风险相关联，AG+GG基因型者的发病风险是AA基因型者的1.36倍(OR=1.36，95% CI=1.01~1.84)；女性人群该关联强度更大(OR=1.8，95% CI:1.2~2.6)，且在另一独立样本女性人群中(144例病例和155名对照)得到验证；此外，AG+GG基因型者女性体质指数(30.8±6.6)高于AA基因型女性(28.9±5.2)。在中国汉族人群的研究上，程娜等^[39]将1559例(男性，女性)按腰围分为肥胖组和对照组。用基因测序的方法对AQP7基因SNP 1123(C 1123T)和SNP 953(A 953G)位点进行基因分型。结果发现，肥胖组和对照组SNP 1123和SNP 953基因型频率差异无统计学意义，而-1123C/T 等位基因频率差异有统计学意义(P＜0.05)。性别分层后，在女性人群中，-1123CC 型与-1123CT＋TT型比较，发生肥胖风险增加(P＜0.01,OR=1.48,95%CI=1.12~1.97)；2组中女性SNP 1123T SNP 953A单倍型肥胖风险降低(P＜0.01,OR=0.71,95%CI=0.56~0.92)。该研究首次证实中国人群中腰围与AQP7基因SNPs的关系。

综上所述，大量研究表明，AQP7、AQP9在糖代谢和脂肪代谢方面联系非常密切，它们的调节机制对机体的代谢有着很大影响。因此，水甘油通道蛋白以及它们基因功能的深入研究有可能为一些与代谢相关疾病，如肥胖、糖尿病、脂肪肝等，提供理论基础，为更加有效的治疗开辟一个崭新的思路，它们的研究成果也将在基础医学和临床医学应用方面发挥巨大作用。