心脑血管疾病是一种严重威胁人类，特别是≥50岁中老年人的常见病，全世界每年死于心脑血管疾病的人数高达1500万人，居各种死因首位^{[1, 2]}。中国心脑血管疾病患者已超过2.7亿人，每年死于心脑血管疾病者近300万人，占每年总死亡的一半^[3]。有研究显示，维生素E可能与高血压、冠心病等心脑血管疾病密切相关，补充维生素E会减少心脑血管疾病的发生^{[4, 5]}，但也有研究显示维生素E的补充并不能有效的预防和控制心脑血管疾病的发生^[6]。为探讨维生素E补充剂对心脑血管疾病事件(中风、心肌梗死、短暂性脑缺血发作)发生的影响，为心脑血管疾病的防治提供参考依据，本研究通过收集1980—2014年间维生素E补充与心脑血管疾病事件发生关系的随机对照试验相关文献，对维生素E与心脑血管疾病事件的影响进行了meta分析。结果报告如下。

在Pubmed、EMBASE、OVID、Healthstar、Cochrane database、 Google Scholar、Science Citation Index等外文数据库和万方数据知识平台、中国知网系列数据库、中国生物医学文献数据库、维普期刊资源整合服务系统等中文数据库中检索1980年1月1日—2014年12月31日发表的相关中、英文文献，末次检索日期为2015年2月7日。英文和中文检索主题词分别为：“vitamin E”,“cardiovascular disease”,“randomized controlled study”和“维生素E”,“心脑血管疾病”,“随机对照试验”。同时进行手工检索收集更多相关文献，包括对会议论文和未发表论文的检索。

纳入标准：(1)包含维生素E对心脑血管疾病影响的研究；(2)随机对照试验；(3)单组样本量≥50例；(4)有完整数据表格、效应指标和统计分析；(5)有完整研究背景和相关研究信息，如研究地点、日期、项目来源等。排除标准：(1)横断面研究和队列观察性研究；(2)综述和系统分析研究；(3)样本量＜50例；(4)病例报告；(5)维生素强化食品研究。

收集文献资料，包括纳入研究、研究对象、研究分组、随访时间、干预措施。采用Jadad评分标准^[7]对纳入的文献进行方法学质量评价，主要评分项目包括随机分组序列的产生方法、双盲法、退出与失访，每项详细说明计2分、仅提及计1分，未提及计0分。

采用Revman5.1软件进行统计分析，效应指标采用心脑血管疾病事件发生风险的relative risk(RR)值及其95% confidence interval(95%CI)进行描述。当纳入研究异质性检验结果P>0.05时，采用固定效应模型，当纳入研究异质性检验结果P≤0.05时，采用随机效应模型，并分析异质性原因；根据性别、随访时间、是否有其他干预措施和维生素E的剂量等重要因素进行亚组分析；采用敏感性分析检测meta分析结果的稳定性；采用倒漏斗图分析潜在的发表偏倚。

共检索出相关文献4101篇，全部为英文文献；根据纳入和排除标准进行筛选，纳入13篇英文文献，共累计维生素E组62871 例干预人群和安慰剂组62837例对照人群；文献质量评分2分2篇，3分11篇。

表 1 (Table 1)

表 1 纳入meta分析文献一般情况  纳入研究 研究对象 研究分组 随访时间(年) 干预措施 质量评分(分) 维生素E组例数 安慰剂组例数 MRC∕BHF(2002)[8] 英国成人(40~80岁) 10 269 10 267 5.0 600 mg/d维生素E、250 mg/d维生素C、20 mg/d β-胡萝卜素或安慰剂 2 CHAOS(1996)[9] 英国成人(55岁) 1 035 967 1.4 546例患者800 U/d维生素E，489例患者400 U/d维生素E，967例患者安慰剂 3 Janne M(1997)[10] 芬兰吸烟男性(50~69岁) 466 438 5.3 50 mg/d维生素E、20 mg/d β-胡萝卜素或安慰剂 3 PPP(2001)[11] 意大利成人(64.4岁) 2 231 2 264 3.6 300 mg/d维生素E、100 mg/d阿司匹林 2 Jarmo Virtamo(1998)[12] 芬兰吸烟男性(50~69岁) 6 820 6 849 6.1 50mg/d维生素E、20 mg/d β-胡萝卜素、两者都有或安慰剂 3 SPACE(2000)[13] 以色列成人(40~47岁) 97 99 1.4 800 U/d维生素E或安慰剂 3 HOPE and MICRO-HOPE(2002)[14] 加拿大成人(55岁) 1 838 1 816 4.5 400 U/d维生素E、10 mg/d阿司匹林或安慰剂 3 PHSⅡ(2007)[15] 美国男性(50岁) 7 315 7 326 8.0 400 U/d维生素E、500 mg/d维生素C或安慰剂 3 Johannes FE(2004)[16] 欧洲成人(55岁) 499 494 4.5 400 U/d维生素E或安慰剂 3 HOPE(2000)[17] 加拿大成人(55岁) 4 761 4 780 4.5 400 U/d维生素E或安慰剂 3 WACS(2007)[18] 美国女性(40岁) 4 083 4 088 9.4 600 U/d维生素E、500 mg/d维生素C、β-胡萝卜素或安慰剂 3 WHS(2005)[19] 美国女性(45岁) 19 937 19 939 10.1 600 U/d维生素E或安慰剂 3 HOPE-TOO(2005)[20] 加拿大成人(55岁) 3 520 3 510 7.0 400 U/d维生素E或安慰剂 3

表 1 纳入meta分析文献一般情况

13项有关维生素E对心脑血管疾病事件影响的研究中，有8项研究显示维生素E补充减少了心脑血管疾病的发生风险，但仅2项研究差异有统计学意义(Cambridge Heart Antioxidant Study(CHAOS)：RR=0.62，95%CI=0.42~0.91；Secondary prevention with antioxidants of cardiovascular disease in endstage renal diseas(SPACE)：RR=0.54，95%CI=0.33~0.89)。异质性检验结果显示，各研究间不存在显著异质性(I²=31%，P>0.05)，采用固定效应模型进行meta分析，结果显示，维生素E补充对心脑血管疾病事件的发生无显著影响(RR=0.99，95%CI=0.96~1.02)。

图 1

Fig. 1

图 1 维生素E对心脑血管疾病事件影响随机对照试验meta分析

11项有关维生素E对中风影响的研究中，有5项研究显示维生素E补充减少了中风的发生风险，但差异均无统计学意义(均P>0.05)。异质性检验结果显示，各研究间不存在显著异质性(I²=0%，P>0.05)，采用固定效应模型进行meta分析，结果显示，维生素E补充对中风的发生无显著影响(RR=1.03，95%CI=0.96~1.10)。

图 2

Fig. 2

图 2 维生素E对中风影响随机对照试验meta分析

11项有关维生素E对心肌梗死影响的研究中，有7项研究显示维生素E补充减少了心肌梗死的发生风险，但仅2项研究差异有统计学意义(CHAOS：RR=0.55，95%CI=0.36~0.85；SPACE：RR=0.45，95%CI=0.21~0.99)。异质性检验结果显示，各研究间不存在显著异质性(I²=39%，P>0.05)，采用固定效应模型进行meta分析，结果显示，维生素E补充对心肌梗死的发生无显著影响(RR=0.99，95%CI=0.93~1.04)。

图 3

Fig. 3

图 3 维生素E对心肌梗死影响随机对照试验meta分析

4项有关维生素E对短暂性脑缺血发作影响的研究均显示维生素E补充减少了短暂性脑缺血发作的发生风险，但差异均无统计学意义(均P>0.05)。异质性检验结果显示，各研究间不存在显著异质性(I²=0%，P>0.05)，采用固定效应模型进行meta分析，结果显示，维生素E补充对短暂性脑缺血发作的发生无显著影响(RR=0.94，95%CI=0.82~1.09)。

图 4

Fig. 4

图 4 维生素E对短暂性脑缺血发作影响随机对照试验meta分析

亚组分析结果显示，性别对心脑血管疾病事件发生无显著影响(男性：RR=0.98,95%CI=0.91~1.06；女性：RR=1.00,95%CI=0.94~1.06)； 随访时间对心脑血管疾病事件发生无显著影响(随访时间＜5年：RR=1.02,95%CI=0.96~1.07；随访时间≥5年：RR=0.98,95%CI=0.94~1.02)；有无其他干预措施对心脑血管疾病事件发生无显著影响(有干预措施：RR=0.98,95%CI=0.95~1.02；无干预措施：RR=1.01,95%CI=0.96~1.07)；维生素E的剂量对心脑血管疾病事件发生无显著影响(维生素E剂量>400 mg/d：RR=0.97,95%CI=0.93~1.01；维生素E剂量≤400 mg/d：RR=1.02,95%CI=0.98~1.07)。

对本研究同时进行随机效应模型分析，因为纳入文献质量较高，异质性较低，结果显示，采用随机效应模型和固定效应模型分析结果差异不大。敏感性分析结果显示，维生素E与心脑血管疾病事件影响合并RR值为0.99(95%CI=0.96~1.02)，移出RR值最大的文献后RR值为0.98(95%CI=0.95~1.02)，移出样本量最小的文献后RR值为0.99(95%CI=0.96~1.02)，结果稳定。漏斗图显示，维生素E补充对心脑血管疾病事件和心肌梗死的影响所纳入研究的漏斗图不对称，可能存在发表偏倚；对中风和短暂性脑缺血发作的影响所纳入研究的漏斗图对称，不存在显著的发表偏倚。

本次meta分析共纳入13项有关维生素E对心脑血管疾病事件影响的随机对照试验研究，关注的心脑血管疾病结局主要包括心脑血管疾病事件、中风、心肌梗死和短暂性脑缺血发作，这些疾病均为重要的心脑血管疾病，严重影响人群的健康^{[4, 21]}。Meta分析结果显示，维生素E补充对心脑血管疾病事件、中风、心肌梗死和短暂性脑缺血发作均无显著影响。亚组分析结果也显示，性别、随访时间、有无其他干预措施和维生素E的剂量均对心脑血管疾病事件的发生无显著影响。有观察性研究显示，补充维生素E会在一定程度上减少心脑血管疾病事件的发生^[6]，如妇女服用维生素E超过2年可以将冠心病的发生减少41%^[21]。然而，观察性研究在推论因果关系上具有一定的局限性。本研究纳入的研究均为随机对照试验，这类研究由于设计上的优越性，在一定程度上保证了维生素E与心脑血管疾病发生风险的因果解释。但是，由于样本量等设计上的问题，不同随机对照试验可能会得出不同结论，如CHAO研究^[9]和SPACE研究^[13]均发现维生素E具有预防心脑血管疾病发生的积极作用，但其他研究均未发现，这在客观上提出了进行meta分析的必要性。本研究综合多项随机对照试验的结果显示，维生素E补充对心脑血管疾病的发生无显著影响，提示在人群水平上维生素E作为心脑血管疾病的保护因子可能作用比较微弱，有关生物机制还有待进一步深入研究。

纳入研究的文献质量是影响meta分析的最主要原因，本研究采用Jadad评分标准对纳入文献进行方法学的质量评价，除2篇文献得分为2分外，其余11篇文献得分均为3分，文献质量较高。但本研究仍具有一定的局限性，如纳入分析的研究随访时间并不完全一致，研究对象的疾患也不尽相同，维生素E的剂量也不一致，这些因素均可能干扰研究结果的综合分析。因此，本研究进一步进行了敏感性分析，分别调整模型以及移除相关文献，结果显示维生素E对心脑血管疾病事件的发生仍然无显著影响，所以目前的结果可作为重要参考，提示维生素E的补充在防治心脑血管疾病上尚不具有积极的预防作用。