肥胖是导致代谢综合征的独立危险因素，它参与了高血压、高血脂、糖尿病、冠心病和脑卒中等形成过程。2013年6月18日，在美国医学会年会上通过了关于“承认肥胖是疾病，建议采取多种措施与肥胖症作战”的决议，引起了全世界对肥胖的更加关注。近年来，中国的肥胖人群规模呈急速增长态势。肥胖已经成为影响人体健康并造成日后一系列疾患的危险因素。大量研究证实，肠道菌群与肥胖、心血管系统等多种疾病相关^[1]。鉴于肠道菌群的重要性，研究探讨机体肠道菌群的群落结构(如种类、数量、比例、定位和生物学特性等)无疑具有重要的现实意义。 1 肠道菌群结构与功能

人类内源性肠道菌群是提供营养、调节上皮细胞并指示先天免疫的重要“器官”，它们参与宿主的消化、吸收、代谢、营养和免疫等生理过程。在这样一个看似微小且复杂的系统中，隐藏着超过1 000万亿个细菌与人类共生，其基因组信息的总和被称为“肠道元基因组”。人类从出生时肠道的无菌状态到肠道菌群的数量、种类达到稳定，一般需要3年左右的时间。

2005年，Eckburg等^[2]首次通过大规模的模拟裂解肠道微生物16S rRNA序列，揭示整体菌群结构是由拟杆菌门(Bacteroidetes)和厚壁菌门(Phylum Firmicutes)为主。2007年，Frank又在3个肠道菌群的16S rRNA基因序列研究中发现，占肠道菌群98%的有4个细菌门，分别是厚壁菌门(64％)、拟杆菌门(23％)、变形菌门(8％)和放线菌门(3％)；而疣微菌门、梭杆菌门和TM7门共占余下的2％^[3]。肠道菌群作为调控人体健康的“第二基因组”，已初步确定包括拟杆菌属(Bacteroides)、真杆菌属(Eubacterium)、双歧杆菌属(Bifidobacterium)、消化链球菌属(Peptostreptoccocus)、梭杆菌属(Fusobacterium)、瘤胃球菌属(Ruminococcus)、梭菌属(Clostridium)和乳杆菌属(Lactobacillus)为基本组成^[4]。

大量研究表明，人类肠道菌群种类和数量变化与多种疾病的发生发展具有关联性，肠道中细菌水平微妙的改变也可能会影响人体健康。如此多样化的生态系统特征是研究其对健康和疾病中作用的第一步^[5]。 2 肠道菌群与宿主能量的储存 2.1 肠道菌群改变引起体重改变

Turnbaugh等^[6]确定了微生物群落的差异可能是影响肥胖的一个因素。他把肥胖小鼠(ob/ob)肠道菌群转移给无菌小鼠，导致无菌小鼠脂肪量的增加。Backhed等^[7]发现，常规饲养的青年小鼠比无菌小鼠消耗较少的食物，但常规饲养的青年小鼠比无菌小鼠高出40％的身体脂肪含量和高出47％的性腺脂肪含量。然而将正常小鼠的菌群移植到无菌小鼠体内，在2个星期内没有增加任何食物消耗和明显能量消耗差异的同时，无菌小鼠增加了60％的身体脂肪，这说明肠道菌群通过摄取食物中能量促进宿主肥胖。在另一项研究［禁食诱导的脂肪细胞因子(fasting-induced adipose factor,FIAF)］基因剔除小鼠过程中发现，肠道微生物抑制肠道FIAF，FIAF抑制导致脂肪细胞增加脂蛋白酶活性从而促进脂肪热量存储，这说明肠道微生物群会从膳食物质影响能量吸收进而影响FIAF基因调节能量消耗和存储^[8]。Hildebrandt等^[9]人在将常规野生型小鼠和瘦型RELM β基因敲除小鼠从标准饮食切换到高脂肪饮食时，发现常规野生型鼠变得肥胖，肠道菌群中变形菌门、厚壁菌门和放线菌门比例增加，拟杆菌门比例减少；而RELM β基因敲除小鼠没有变得肥胖。个体肠道微生物具有特异的代谢效能，而微生物构成的特定特征可能诱发肥胖。Bao等^{[10, 11, 12]}人也发现，随着饲喂高脂饲料时间的增加，SD大鼠的体重、血清甘油三酯，以及总胆固醇的含量与对照组相比均明显增加，肠道内乳杆菌属和双歧杆菌属的数量明显降低，拟杆菌门呈递增趋势且平缓，而梭菌属呈递增趋势，且相对于拟杆菌门变化较大。在比较高脂饮食诱导肥胖(diet-induced obesity,DIO)小鼠及高脂饮食诱导肥胖抵抗(diet-induced obesity resistance，DIO-R)小鼠肠道菌群元基因组的差异研究中发现，DIO及DIO-R小鼠肠道菌群元基因组中的肠道菌群功能存在差异;DIO小鼠肠道菌群门级别与DIO-R小鼠有明显差异,两者与正常组相比,都处于代谢紊乱状态^[13]。 2.2 调整肠道菌群结构是调节机体能量吸收的有效手段

肠道菌群的改变也会受到不同饮食的影响。益生菌的适当摄入可促进宿主的健康，摄入益生乳酸菌活菌使肠道内形成有益优势菌群，促进肠道菌群平衡，同时增强机体免疫力^{[14, 15]}。乳杆菌作为重要的益生菌定植在结肠中在控制血清胆固醇水平和变异原的活性，以及增强免疫力、抗肿瘤感染和衰老方面起到重大的作用^[16]。谷物中不被人体内源酶水解的碳水化合物可被结肠菌群发酵，产生短链脂肪酸,降低了血清胆固醇和癌症的发生率^[17]。Lin等^[18]发现了膳食纤维可以改变猪肠道内菌群结构，提高有益菌的比例，促使丁酸菌大量增加，进一步证实膳食纤维在促进宿主肠道的益生作用。Van de Wiele等^[19]采用人类肠道微生态的模拟器，发现菊粉中的有效成分可以成倍的增加肠道菌群内丁酸和丙酸的含量，并且大大提高了双歧杆菌的比例，在改善肠道环境，控制体重方面发挥重大生理作用。随着目前豆乳制品的增多，研究人员发现豆乳中的氨基酸、寡糖和肽类促生长因子是双歧杆菌和乳酸菌的良好培养基质^[20]。 2.3 地域和生活差异可能造成的肠道菌群分布差别

不同的环境以及饮食习惯可以影响个体肠道微生物生态变化。秦俊杰等^[21]人研究对来源于欧洲(北欧和地中海)的124人中，发现只有1/3的人肠道菌群基因簇可能具有关联性。其中，99.1％基因是细菌起源，其余主要是古细菌，只有0.1％是真核或病毒起源。在欧洲北部和南部国家的人群中肠道微生物群16S rDNA焦磷酸测序中显示，生活北部和南部国家的人群中肠道微生物群存在差异，来自北欧国家的婴儿体内双歧杆菌的比例较高，而南方国家的婴幼儿拟杆菌和乳酸杆菌比例较高^[22]。Mueller等^[23]人发现，法国成年人肠道菌群中双歧杆菌的比例比意大利、德国或瑞典成年人高2~3倍。在欧洲和非洲人之间观察到一个更明显的差异，De Filippo等^[24]发现非洲农村儿童比欧洲儿童有更多的放线菌门和拟杆菌门，但厚壁菌门和变形菌门含量相对较少。Li等^[25]发现1个中国家庭和美国志愿者之间在菌群水平上有明显的分布差异，男性比女性的多形拟杆菌比例更高。四川地区不同年龄健康人群的肠道菌群进行比较研究，结果显示处于不同生理年龄时期的健康人其肠道菌群存在差异性^[26]。不同的肠道微生物对于机体能量代谢有着不同作用。Arumugam等^[27]通过提取了4个国家22名个体粪便宏基因组，并确定了3种肠道类型的特异性。肠类型1是富含拟杆菌属(Bacteroides)。肠类型2是富含普氏菌(Prevotella)和去磺弧菌(Desulfovibrio)。肠类型3是最常见的富集瘤胃球菌属(Ruminococcus)和某种肠道细菌(Akkermansia)。肠类型1和2被能生物合成不同的维生素。同时，这3个肠类型使用不同的通路，让人联想到某一个潜在专门的生态位从结肠发酵底物产生能量^[27]。然而，Dicksved和Lay等^{[28, 29]}，并没有发现地域来源或性别上与肠道菌群组合物的关联。

目前，肠道内微生物成分的研究迄今仍然被局限在相当小的群体中进行，我们缺乏在不同文化和种族群体水平上对微生物多样性的理解，更是很少随时间的变化去深入研究微生物动力学。目前通过微生物修改和益生菌改善健康状况的许多干预措施参数往往是短期的。因此，在长期的健康菌群变化的影响是未知的。 3 肠道菌群与脂肪的代谢及相关炎症 3.1 肠道菌群失调诱发炎症发生

肠道微生物衍生的脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)是炎症发生的最充分而有力的诱导剂，是参与代谢性疾病发生发展的重要因素。高脂饮食引起肠道菌群构成的改变，并通过肠粘膜中连接蛋白ZO-1、紧密连接蛋白变化，使肠道通透性增加，肠道粘膜受损，促进LPS吸收入血，进而增加脂肪量、体重和低度炎症状态(在肝脏，脂肪组织和肌肉)的风险；肠道菌群通过降低FIAF的表达在肠黏膜增加内脏脂肪沉积，有促进高脂饮食相关的肥胖和代谢综合征发病的潜在作用。高脂饮食能够增加肠道中含LPS菌群的比例，而无菌小鼠则没有炎症发生，无论是无菌小鼠或抗生素治疗的小鼠都具有耐高脂肪膳食诱导的炎症和胰岛素抵抗的能力，这进一步验证了肠道菌群在低度炎症发病中发生作用。Pussinen^[30]在临床研究过程中，发现高脂食物可以引起年龄在25~74岁人群更高的血浆LPS水平和低度炎症。Cani等^[31]发现，缺乏内毒素受体(CD14基因敲除)的小鼠可抵抗饮食因素引起的肥胖、胰岛素抵抗等相关疾病。但是，由于细胞反应也取决于多种内毒素受体和转运蛋白的平衡，所以更需要确定LPS相关的乳糜微粒在炎症中的相关作用。内毒素活性与血清甘油三酯浓度有很强的正相关性^[32]，由于脂多糖对乳糜微粒的亲和力，目前推测乳糜微粒形成促进了LPS的吸收，肠上皮细胞从乳糜微粒细胞中释放LPS，乳糜微粒相关的LPS在靶组织中促进餐后炎症反应或引起饮食慢性炎症^[33]。 3.2 肥胖相关代谢性疾病的低度炎症状态

代谢性内毒素血症可能与肠道菌群有密不可分的关联。代谢内毒素血症不仅是参与胰岛素抵抗和2型糖尿病相关联的低度炎症的发病因素，也会提高厚壁菌门等肠道菌的水平^[34]。最近的数据表明，TLR-2的控制以及饱和脂肪酸通过TLR-4依赖机制促进低度炎症和胰岛素抵抗有关^{[35, 36]}，由此可以更加肯定提出先天免疫系统和代谢途径功能上是交织的。脂肪酸可能刺激TLR-4/CD14和TLR-2产生的毒素相结合进而刺激先天免疫系统,这使它们在研究肥胖症和糖尿病的目标中更具吸引力。

基于过去广泛的研究发现，参与胰岛素抵抗的形成的因子有肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、C-反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、白细胞介素-1(interleukin-1，IL-1)、单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1,MCP-1)等。TNF-α的上升促进胰岛素受体底物-1(insulin receptor substratel，IRS-1)丝氨酸磷酸化^{[37, 38]}。目前这些因子已逐步成为治疗低度炎症及相关肥胖的新靶点。而越来越多的学者也认为慢性炎症机制可以比其他机制更能从根本上解释肥胖的成因。 4 小 结

人体肠道菌群在肥胖的发生发展中起着重要作用。肠道菌群通过宿主和饮食交互作用调节能量代谢，其既可以调节能量吸收和营养代谢，也可以从饮食中获取能量。目前虽然已经发现许多调节肠道菌群的食物和药物，但至今真正实现药物针对性调控肠道菌群仍在研究中，如何确定相关代谢性疾病前微生物标志物将在今后生物医学研究领域中的难点和重点。利用肠道菌群结构的改变和保持肠道菌群的平衡来实现宿主代谢疾病的预防，已经成为当代生物医学研究的热点内容。这样把目光更多的放在个体化医疗上，世界上没有2个人的肠道菌群结构和成分比例是完全相同的^[39]。因此抗生素或益生菌可改变肠道菌群的组成、为改善代谢综合征提供新的治疗选择、为个体化医疗和肥胖疾病治疗研发提供新方法和新思路。