胆囊息肉样病变(polypoid lesions of gallbladder,PLG)，又称为胆囊隆起性病变，是由胆囊壁向囊腔内呈局限性隆起的一类病变的总称，简称胆囊息肉。PLG包括良性或恶性病变，大多数为良性，只有部分发生了恶变。随着影像学设备的发展以及人们对常规体检的重视，PLG的发现机率也随之增大。但由于地域性差异、生活方式不同和行为因素的关系,PLG的发病率为1.35%~12.4%，具有较大差异^[1]。据报道，东南亚人群如日本、韩国及台湾的PLG患病率相对较高，而西方国家的PLG患病率相对较低，为1.0%~6.1%^{[2, 3, 4]}。相关研究表明，上海、北京的PLG患病率分别为4.2%和6.9%^{[5, 6]}。由于PLG的症状无特异性，许多病例在诊断之前并未出现任何症状，所以病例一般是在健康查体时才被发现。组织活检被推荐为PLG诊断的金标准，但是该方法在社区筛检中一般不作为常规检查。目前诊断PLG的常用影像技术主要为超声(ultrasound，US)检查，其一般敏感度为36%~90%，甚至能达到99%^[7]，但影像学技术在大规模筛检无症状个体中的成本较高，且效率不高。鉴于此，本研究拟基于个体的临床生化指标及人体测量学数据，尝试设计一种简易、无创伤的PLG筛检工具，该研究可为快速、有效诊断PLG高危人群提供实践基础，也可为PLG的有效管理及防治提供科学依据。结果报告如下。

采用横截面病例-对照研究设计方法，整群抽取2014年1月—8月在陕西省西安市第四军医大学第一附属医院西京医院体检中心进行健康体检者作为研究对象，所有对象均排除明确诊断为胆结石者。经资料筛选后，符合本研究要求者共有12 888名体检者。

(1)问卷调查：采用自行设计调查问卷，面访调查体检者的性别、年龄、个人病史等。(2)体格检查：由体检科医生进行身高、体重和血压的测量，并计算体质指数(body mass index，BMI)=体重(kg)/身高²(m²)。身高和体重每人重复测量2次，取其平均值；血压测量2次，2次间隔时间为15 min，取其平均值。(3)超声检查：超声检查由经验丰富但对实验室检查和临床结果不知晓的放射科医生执行。PLG的病理分型较为复杂，其具体分型主要有胆固醇性息肉、增生性息肉、炎性息肉、腺瘤等多种形式，病理分型不同，超声诊断的影像学特征不同。其中胆固醇息肉是PLG的最常见类型，约占46%~70%，其主要超声诊断标准如下：①一般多发，可见于胆囊任何部位；②多表现为强回声，无声影，不随体位改变移动 ；③呈球形、桑套状或乳头状，有蒂或基底较窄，表面光滑；④体积小，直径通常<15 mm。其他主要病理分型，如炎性息肉、增生性息肉和腺瘤在超声上很难鉴别。它们在声像图上多表现为乳头状、不规则形或团块状结节，基底较宽，直径一般<15mm^[7]。(4)实验室检测：检测指标包括空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)、总胆固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、肌酐、白蛋白、球蛋白、直接胆红素和间接胆红素，以上生化指标的检测均在第四军医大学第一附属医院西京医院体检中心实验室进行。

采用SPSS 17.0软件进行统计分析。定量资料采用x±s表达，定性资料采用人数和百分数表达。单变量分析中，连续性变量采用Student t检验或Mann-Whitney U检验；分类变量采用检验或Fisher精确概率法检验。筛选模型变量时，先进行单因素logistic回归分析，对单因素logistic回归分析结果有统计学意义的变量进一步纳入多因素logistic回归模型，以确定PLG的危险因素。PLG指数的诊断性能根据受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve，ROC)下面积大小加以判断。所有检验均为双侧检验，检验水准α=0.05。

12 888名体检者中，男性8 262人(64.10%)，女性4 626人(35.90%)；年龄18~64岁，平均年龄(37.83±8.06)岁。经超声诊断，有 219例患有PLG，患病率为1.70%。219例病例组体检者中，男性147例(64.1%)，女性72例(32.9%)；12 669名对照组体检者中，男性8 082例(63.2%)，女性4 554例(35.9%)；2组人群的性别分布无统计学差异(P＞0.05)。病例组与对照组体检者一般临床特征比较结果显示，2组人群的年龄、收缩压、肌酐、直接胆红素、间接胆红素和白蛋白之间的差异均有统计学意义(均P<0.05)。

表 1

表 1 病例组与对照组体检者临床特征比较(x±s) 临床特征 病例组(219例) 对照组(12 669人) t值 P值 年龄(岁) 39.64±8.38 37.80±8.05 3.230 0.001 BMI(kg/m2) 23.25±3.05 23.63±3.89 -1.445 0.149 收缩压(mm Hg) 117.44±14.95 120.46±15.28 -2.871 0.004 舒张压(mm Hg) 73.55±11.37 74.78±12.32 -1.462 0.144 FPG(mmol/L) 5.13±0.85 5.15±0.75 -0.368 0.713 TC(mmol/L) 4.64±0.96 4.43±2.16 1.427 0.154 TG(mmol/L) 2.28±5.52 1.82±1.83 1.237 0.218 HDL-C(mmol/L) 1.28±0.25 1.32±1.73 -0.375 0.708 LDL-C(mmol/L) 2.43±0.68 2.64±6.05 -0.508 0.611 肌酐(μmol/L) 67.75±18.07 76.93±20.35 -7.435 0.000 直接胆红素(μmol/L) 2.91±2.15 4.46±2.60 -10.505 0.000 间接接胆红素(μmol/L) 11.32±4.60 10.31±5.12 2.913 0.004 白蛋白(g/L) 48.51±4.16 47.93±3.72 2.413 0.016 球蛋白(g/L) 25.46±4.10 25.91±3.83 -1.724 0.085 白蛋白/球蛋白比值 2.05±1.69 1.89±0.31 -0.048 0.961

表 1 病例组与对照组体检者临床特征比较(x±s)

将12 888名体检者随机分为训练样本和验证样本2个组，每组各6 444人。在训练样本体检者中，PLG病例组110例，其中男性72例(65.5%)，女性38例(34.5%)；对照组6 334人，其中男性4 029人(63.6%)，女性2 279人(36.4%)。训练样本病例组与对照组体检者一般临床特征比较，2组年龄、收缩压、肌酐、直接胆红素和间接胆红素差异均有统计学意义(均P<0.05)。

表 2

表 2 训练样本中病例组与对照组体检者临床特征比较(x±s) 临床特征 病例组(110例) 对照组(6 334人) t值 P值 ROC曲线下面积 年龄(岁) 39.42±7.34 37.84±8.06 2.714 0.007 0.564 BMI(kg/m2) 23.61±2.92 23.61±3.61 -1.904 0.057 0.502 收缩压(mm Hg) 118.37±13.97 120.34±15.11 -2.701 0.007 0.462 舒张压(mm Hg) 73.46±10.99 74.69±11.03 -0.956 0.339 0.467 FPG(mmol/L) 5.13±0.74 5.15±0.74 -0.348 0.728 0.491 TC(mmol/L) 4.71±1.02 4.44±2.25 0.744 0.457 0.603 TG(mmol/L) 2.02±1.62 1.81±1.71 0.977 0.331 0.571 HDL-C(mmol/L) 1.28±0.25 1.30±0.37 -0.274 0.784 0.494 LDL-C(mmol/L) 2.43±0.65 2.68±8.44 -1.243 0.214 0.438 肌酐(μmol/L) 67.09±13.15 77.10±22.21 -4.721 0.000 0.321 直接胆红素(μmol/L) 2.94±2.23 4.45±2.62 -7.847 0.000 0.294 间接接胆红素(μmol/L) 10.56±3.85 10.34±5.15 3.676 0.000 0.556 白蛋白(g/L) 25.50±3.22 25.86±3.71 0.424 0.672 0.588 球蛋白(g/L) 48.93±3.25 47.90±3.79 -1.438 0.150 0.475 白蛋白/球蛋白比值 1.95±0.31 1.89±0.32 0.146 0.884 0.556

表 2 训练样本中病例组与对照组体检者临床特征比较(x±s)

基于训练样本，以是否患有PLG为因变量，以性别、年龄、BMI、收缩压、舒张压、FPG、TC、TG、HDL-C、LDL-C、肌酐、直接胆红素、间接胆红素、白蛋白、球蛋白、白蛋白/球蛋白比值等16个指标为自变量进行单因素条件logistic回归分析。结果显示，年龄(OR=1.023)、LDL-C(OR=0.741)、肌酐(OR=0.966)、直接胆红素(OR=0.701)、白蛋白(OR=1.079)和白蛋白/球蛋白比值(OR=1.422)可能是PLG患病的主要影响因素。由于TC、TG、HDL-C和LDL-C之间存在严重的交互作用及共线性。为了校正变量间的交互作用及其共线性，本研究采用有较高ROC曲线下面积的代表性变量(ROC曲线下面积均＞0.50)和/或单因素分析中有统计学意义的变量进一步进行多因素条件logistic回归分析。结果显示，在校正了变量间的交互作用及多重共线性后，年龄较大(OR=1.832，95%CI=1.096~3.061)、TG较高(OR=1.051，95%CI=1.003~1.087)、间接胆红素较高(OR=1.046，95%CI=1.048~1.071)是PLG的危险因素。

在多因素条件logistic回归模型中，患有PLG的概率为：P=e^{0.601×年龄+0.045×间接胆红素+0.050×甘油三脂}1+e^{0.601×年龄+0.045×间接胆红素+0.050×甘油三脂}。其中，年龄≥50岁，取值为1,年龄＜50岁，取值为0。为了简化方程，本研究取其自然指数形式，且对乘法因子除以间接胆红素的系数0.045以便使各乘法因子的系数转化为整数。经过以上步骤推导的PLG的简单指数为：PLG 指数=13×年龄(年龄≥50,取值为1；年龄<50，取值为0)+间接胆红素+TG。

训练样本中，PLG指数预测PLG的ROC曲线下面积为0.622(95%CI=0.571～0.673)。PLG指数的取值范围为0.49～87.90，其平均取值大小为(13.39±6.87)。若以PLG指数的四分位数为分割点，则PLG指数的P₂₅及P₇₅的取值分别为8.98和15.60。训练样本人群中PLG的阳性率为1.7%，而当PLG指数分别取值＜8.98、8.98～15.60及＞15.60时，PLG的阳性率分别为0.9%、1.7%和2.7%，随着PLG指数的增大，PLG的阳性率随之增加(P<0.001)，PLG指数在PLG的预测方面具有一定的应用价值。

图 1

图 1 训练数据集PLG指数ROC曲线

在验证数据集(109例病例组和6335名对照组体检者)中，PLG指数的ROC曲线下面积为0.594(95%CI=0.558~0.630)，该结果与训练数据集的结果相似。PLG指数的取值范围为0.50~84.62，其取值大小为(13.35±6.69)。PLG指数的四分位数为分割点，分别为9.04和15.53。训练样本中PLG的总阳性率为1.7%。PLG指数＜P₂₅、P₂₅~P₇₅、＞P₇₅的PLG的阳性率分别为1.0%、1.7%、2.0%，随着PLG指数的增大，PLG的阳性率随之增加(P<0.001)，该结果进一步验证了PLG指数对PLG的预测能力。

图 2

图 2 验证数据集PLG指数ROC曲线

PLG的病因及其病理学诊断较为复杂，临床上缺乏准确诊断的特异性生物指标。活检被推荐为胆囊息肉样病变诊断的金标准，但活检具有创伤性，因而使其应用受到一定的限制。一些非创伤性的放射影像技术，如超声、CT及核磁共振等也具有一定的准确性，目前B超被首推为诊断PLG的重要技术。然而，使用影像技术进行大规模的筛检，其成本较高。所以，如果能够设计一个可以识别PLG早期高危人群的简单、非侵入性的方法/工具，对降低PLG的筛检成本及其有效防治具有重要作用。

本研究以12 888名体检者为研究对象，对一般体检人群PLG的患病率和危险因素进行分析，并在此基础上筛选PLG的重要危险因素，进而构建一个简单、有效的PLG筛检工具。研究结果显示，本研究体检者PLG的患病率为1.7%，低于国内其他研究结果^{[5, 6]}。多因素条件logistic回归分析结果显示，年龄、间接胆红素、TG是PLG的独立危险因素。其中年龄是PLG的危险因素，与国内一项研究结论一致^[8]，而关于TG是否为PLG的危险因素尚存在争议。此外，国内外相关研究表明，男性也是PLG的重要影响因素^{[9, 10]}，但本研究未得出此结论。

目前国内外有关PLG及其恶变的危险因素相关研究较多，但针对危险因素设计相关筛检工具的研究较少。为了能够实现早期发现PLG的高危人群，本研究尝试采用其相关危险因素构建PLG的简单筛检工具。本研究将12 888名研究对象随机分为2个组：一组用于建立PLG预测模型，称为训练样本(n=6 444)；另一组用于验证PLG预测模型，称为验证样本(n=6 444)。基于训练样本，采用年龄、间接胆红素和TG水平设计PLG 指数：PLG 指数=13×年龄(年龄≥50,取值为1；年龄<50,取值为0)+间接胆红素+TG。该指数ROC曲线下面积为0.622(95%CI=0.571~0.673)。另外，PLG指数在验证数据集中也进行了验证，其ROC曲线下面积为0.615(95%CI=0.562~0.660)，与训练数据集的研究结果相似。同时，本研究将PLG指数的诊断结果与超声诊断结果进行了比较，结果显示PLG指数预测结果与超声检查诊断结果具有较好的一致性。尽管本研究设计的PLG指数的ROC曲线下面积较小，预测能力较低，然而该研究方法可为单纯研究PLG流行情况及其危险因素提供新的思路及视角，也可为PLG的其他深入研究提供帮助。

虽然本研究设计的PLG指数可为PLG的早期筛查提供一定的帮助，也可为PLG的早期预防提供方法及实践依据。但本研究仍存在以下不足：第一，本研究采用的是横断面设计方法，所以横断面设计方法固有的一些潜在偏倚可能会影响实验结果；第二，本研究研究未对PLG胆囊息肉样病变的病理分型进行区分，所以PLG指数不能对PLG胆囊息肉样病变进行具体的病理分型；第三，本研究在PLG胆囊息肉样病变的诊断中，采用了超声检查结果而并非活检检查结果作为诊断标准，这样可能会产生诊断偏倚；第四，本研究中采用P₂₅和P₇₅，而并非根据灵敏度和特异度大小等因素确定PLG指数分割点，这样结果可能也会存在一定的偏差。基于以上研究中的不足，PLG指数在全人群中的应用效度有待进一步验证，其精确度有待进一步提高。本研究拟在后续的研究中将饮食、吸烟、饮酒等行为因素及其他新的危险因素纳入到PLG的相关研究中，进而更加深入地了解PLG的病因及其形成机制。