砷是一种自然发生的环境毒物，可以通过饮水、呼吸和皮肤接触进入人体内^[1,2,3]。随着砷化合物在工、农、医药等领域的广泛应用，砷毒性对人类健康构成的威胁越来越大。神经系统是砷毒性的重要靶部位。成人慢性砷暴露可导致脑病发生和高级神经系统功能障碍，如学习、近期记忆和注意力受损。这些症状的严重性与砷暴露时间长短相关，砷暴露停止后这些症状可能会逐渐消失。发育中(胚胎期-青春期)个体处于快速生长和分化阶段，对砷毒性更加敏感^[1]。尤其，砷可通过胎盘屏障和血脑屏障^[1]，从胚胎期即影响中枢神经系统发育，其对神经网络构建的影响及由此引发的功能异常可能殃及终生。目前，砷已被确认为数千种化学物中可以导致神经系统发育紊乱的5种毒物(铅、二甲基汞、聚氯联(二)苯、砷、甲苯)之一^[4]。本文将近年来国内外相关流行病学调查及实验室研究进展综述如下。

20世纪70年代，日本对曾使用砷污染的森永品牌奶粉喂养的婴儿进行追踪调查，结果显示，与使用其他品牌配方奶粉及母乳喂养的婴儿比较，前者在14岁左右智商(intelligence quotient)值显著低于后两者，并且重症精神发育迟缓发病率升高^[5]。Parajuli 等^[6]对100名生后1d的尼泊尔新生儿进行调查，发现脐血砷浓度与全身调控评分(来自 Brazelton 新生儿行为评估量表)之间呈负相关。Wasserman 等^[7,8]在孟加拉国的调查发现，6岁儿童学龄前智力评分与饮水砷浓度间呈显著负相关；10岁儿童的智力下降与饮水砷暴露有关，饮水砷浓度超过50 μg/L的儿童智力测验总分和行为评分较饮水砷浓度低于5 μg/L的儿童明显降低。Tsai 等^[9]在中国台湾进行的横断面调查表明，长期累积砷暴露明显影响青少年的图像存储记忆和注意力转换。李军等^[10]在山西省砷中毒重病区山阴县的36 个病区村采用单纯随机抽样方法进行的流行病学调查研究显示，砷中毒病区8～12岁儿童智力水平均明显低于对照区，其儿童智力水平中等以下者的比例明显高于对照区，儿童尿砷值与智商值间呈明显负相关。Parvez 等^[11]对304名8~11岁孟加拉国儿童进行砷暴露对运动神经发育影响的调查，结果表明，校正混杂因素影响后，血砷的对数值与整体运动熟练评分、精细操作控制和操作协调性之间呈负相关；其他指示砷暴露的指标(水砷、尿砷和趾甲砷)也与运动功能评分，尤其是整体运动熟练评分和身体协调性之间呈负相关。提示，砷对运动神经发育也具有影响。

日本在1974年成立了 Hiraki 协会，该协会是在受害者群体，森永牛奶公司和卫生福利部之间达成共识的前提下成立的^[12]。该协会报道，在2002年，即当年的受害者50岁时，全部约13 420名受害者中仍有6 000人与该协会保持联系，享受福利补贴的798名受害者中337名患有精神发育迟缓，103名患有其它神经疾病，33名患癫痫症，129名患各种残疾。提示，发育期脑砷暴露可引起持续终生的神经毒性反应，并且，砷暴露越早，其毒性反应越强烈。

严锐等^[13]以自由饮水(100 mg/L的亚砷酸钠水溶液)染毒方式研究不同时程饮水砷暴露对Sprague-Dawley大鼠仔代神经行为发育和学习记忆功能影响，全程(受孕0 d～仔鼠出生后42 d)砷染毒仔鼠平面翻正、悬崖回避和负趋地性等指标达标日龄显著长于对照组；哺乳期(出生～生后21 d)砷染毒仔鼠正确寻找隐蔽平台所需时间显著长于全程染毒组，穿越目标区域次数也显著少于全程染毒组。马龙等^[14]于孕7～17 d以灌胃方式对母鼠染毒(As₂O₃ 0.15、0.75、4.50 mg/kg)，结果显示，4.50 mg/kg组仔鼠平面翻正反射达标率(28.38%)显著低于对照组(55.00%)，但悬崖回避和负趋地性试验结果与对照组差异无统计学意义；旷场行为试验中0.75和4.50 mg/kg 组仔鼠行走格子数和站立次数明显高于对照组；学习记忆能力测试中4.50 mg/kg组仔鼠在T型水迷宫和Y型电迷宫测试中达标学习次数明显增加，在T型水迷宫试验中每次学习时间延长。Xi等^[15]通过饮水砷暴露对大鼠从胚胎期至出生后42 d持续染毒，各剂量砷暴露组大鼠在记忆获得测试和记忆保留测试中正确寻找隐蔽平台所需的训练次数明显多于对照组。Rodríguez等^[16]以36.7 mg/L亚砷酸钠水溶液从孕期第15 天到生后4个月对大鼠进行饮水砷暴露后，大鼠的自主活动增加，停止接触砷后1个月，该效应仍然存在。

研究表明染砷组仔鼠大脑皮层神经元体积较小，线粒体、粗面内质网、核糖体、高尔基体等细胞器数量减少，4.50 mg/kg组仔鼠大脑皮层神经元膜性结构不清，粗面内质网和线粒体扩张，细胞溶解变性或凝聚变性等改变^[14]。Dhar等^[17]对 Wistar 大鼠生后 4～10 d 以腹腔注射 NaAsO₂ 水溶液方式进行亚急性砷染毒(染毒剂量分别为 1.0、1.5、2.0 mg/kg)，于生后第11天观察到染砷大鼠小脑蒲肯野细胞迁移错误、成熟延迟以及细胞核面积改变。谢瑶芸等^[18]发现氟砷联合暴露后大鼠仔代脑神经细胞数量减少，核增大，形态不规则，异染色质减少。电镜观察到胞质内细胞器减少，基质变淡，突触数目减少，突触前后膜结构不清楚，突触小泡减少，结构不完整，此病理变化随染毒剂量增加，病变程度加重。

Chattopadhyay^[19]体外培养人胚脑细胞，以0.13 mg/L砷处理，于培养的第12天观察到神经元出现退化现象，即基质丢失、胞质内空泡出现、核固缩、空泡化等，于培养的第18天观察到明显的核碎裂。Namgung 等^[20]观察到砷处理后的人胚脑细胞发生了基质丢失、突触小体退化以及细胞数目减少。杨东焱等^[21]用亚砷酸钠处理大鼠海马细胞，发现砷导致海马神经元活力降低，细胞浆和核界限不清，细胞浆空泡变性，细胞突起变细、减少以至消失，神经细胞间网络疏松，呈剂量-时间依赖关系。

砷能与蛋白巯基结合，因此，细胞氧化性损伤被公认为砷毒性作用机制之一。与其它脏器比较，脑组织氧消耗大，铁含量高，不饱和脂肪酸高，故对氧化性损伤更加敏感。

动物研究显示，用含砷水(砷浓度分别为0.05、0.1、0.3、3.0 mg/L)喂养大鼠40 d，各剂量组大鼠均出现脂质过氧化，脑组织谷胱甘肽(glutathione，GSH)含量下降，超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)和谷胱甘肽还原酶活性降低，提示砷在允许限值范围内即可诱发脑组织产生自由基^[22,23]。研究表明以10.5、12.6 mg/kg 剂量经口给予 NaAsO₂，大鼠脑组织中脂质过氧化物增高，GSH水平下降，谷胱甘肽过氧化物酶、过氧化氢酶、SOD、谷胱甘肽硫转移酶活性均降低，同时给予抗氧化物或砷毒性作用保护剂，能够抑制砷所致的氧化性损伤^[24]。Chattopadhyay 等^[25]在体外研究中用砷处理人胚脑移植体，引起NO增加20%，活性氧自由基增加25%。

刘鹏等^[26]于孕第2天至分娩对孕小鼠以自由饮水方式进行砷染毒(2、4 mg/L As₂O₃水溶液)，于仔鼠生后48 d 行脑组织检测，染砷组仔鼠脑皮质神经细胞中8-羟脱氧鸟苷(8-OHdG)呈现高表达。Gupta 等^[27]在体外实验用无机三价、五价砷对大鼠星形胶质细胞染毒，结果显示低浓度砷便可导致细胞生存能力下降，DNA损害加重，在彗星试验中染砷组尾部明显拖长，存在剂量反应关系，并以三价砷毒性作用较强。 3.2 砷对中枢神经递质影响

Tripathi 等^[28]研究表明，三价砷可导致中枢神经系统多巴胺和去甲肾上腺素水平降低，而5-羟色胺则无改变。Itoh 等^[29]用As₂O₃ 对小鼠染毒14 d(3、10 mg/kg)，小鼠脑皮质、海马和下丘脑去甲肾上腺素和多巴胺含量增加，纹状体去甲肾上腺素和多巴胺含量下降，5-羟色胺在脑的各部位均增加。Delgado^[30]对断乳小鼠经饮水染砷9周(20、40、60、100 mg/L)后，发现小鼠脑组织砷含量与饮水砷浓度显著相关，下丘脑和大脑皮质内多巴胺水平降低，并呈剂量依赖性负相关；胞质内乙酰胆碱水平与脑桥和延髓内去甲肾上腺素浓度相关，但与下丘脑去甲肾上腺素浓度无相关。孙文娟等^[31]发现全孕期和哺乳期经饮水砷染毒母鼠仔代生后28、42 d 海马乙酰胆碱酯酶活力升高，呈剂量-效应关系。还有研究表明砷引起大鼠中枢神经系统的3个主要神经递质多巴胺、去甲肾上腺素、5-羟色胺水平发生明显变化^[32]。 3.3 砷对脑细胞凋亡影响

李勇等^[33]采用胚胎活体染色和原位 DNA 末端标记法，研究不同剂量砷对孕9.5 d大鼠胚胎脑细胞凋亡的诱导情况，结果显示，在胚胎脑及多个部位出现大量散在凋亡细胞，并与畸形发生部位一致，表明砷能诱发器官形成期胚胎脑细胞凋亡。Namgung 等^[34]研究发现，砷酸盐通过选择性激活促细胞分裂活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases 38，p 38)和氨基末端激酶神经特异性异构体(c-Jun N-terminal kinase 3，JNK3)，从而诱发大鼠小脑细胞凋亡。提示砷的神经毒性作用机制之一可能与p 38和 JNK3促分裂素原活化蛋白激酶的活性表达增强有关。

砷能够影响哺乳动物中枢神经系统发育，但其机制仍然不清。目前，针对砷神经发育毒性的机制研究常缺乏特异性。砷在脑区不同位置的蓄积、在发育不同时段的入侵、以不同的化学物形式以及暴露浓度不同均可能导致毒作用机理不同，也将直接导致损伤的严重程度及远期危害不同。细化实验设计，针对砷作用的细胞靶点和分子靶点进行研究，有助于阐明砷的神经发育毒性机制，并为砷中毒防治提供依据。