线粒体最主要功能是产生ATP(adenosine triphosphate)^[1]。近年来研究表明线粒体参与细胞死亡途径的调控^[2]，这种调控与膜通透性的转换有关，一旦发生线粒体膜通透性转换，细胞就会因凋亡或坏死而死亡^[3]。线粒体功能障碍会破坏细胞、组织和器官功能，进而引起癌症、重症肌无力、肥胖、心血管疾病、神经退行性疾病等多种威胁人类健康的重大疾病和衰老，因此，线粒体已成为治疗疾病的一个新靶点^[4,5]，本文针对线粒体通透性转换与细胞凋亡等研究进展综述如下。

线粒体(mitochondria)是由4个隔室构成，每个隔室均具有特定的代谢功能，由线粒体内外膜分隔。线粒体外膜(outer mitochondrial membrane，OMM)包围细胞器，而内膜包围中心基质，膜间隙位于两层膜之间。外膜对分子量大于1 500 Da的分子不通透，位于OMM的电压依赖性阴离子通道(voltage-dependent anion channel，VDAC)调节不同细胞成分进入线粒体，间隙包含一组独特的蛋白质，包括移动电子载体细胞色素c。内膜由被称为嵴的折叠构成，嵴含有电子传递链(electron transport chain，ETC)、磷酸化装置及膜转运子。部分内膜与外膜结合形成接触位点，参与蛋白质、腺苷酸和脂肪酸底物转运，这些位点成分包括移位酶内运蛋白、外膜移位酶和内膜移位酶。三羧酸(tricarboxylic acid，TCA)循环所有的酶位于线粒体基质中，而呼吸链和ATP合酶/ATP酶存在于内膜^[6]。其它接触部位主要部件是外周苯二氮卓受体，包括腺苷酸移位酶(ANT)和VDAC，以及脂肪酸激活酶和转运酶。

线粒体是唯一受核基因组及其自身线粒体基因组双重控制的细胞器，线粒体DNA(mtDNA)是多拷贝、母系遗传、16 569 bp的环状双链DNA，编码13种蛋白(均为呼吸链复合体的结构成分)，及2种rRNA和22种tRNA^[7]。mtDNA编码的13种蛋白质只占约1 500种全部线粒体蛋白质的一小部分。尽管其基因组结构简单，但人类对mtDNA突变的关键环节知之甚少^[8]。呼吸链复合体Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ(NADH泛醌氧化还原酶、琥珀酸泛醌氧化还原酶、辅酶Q-细胞色素c还原酶、细胞色素c氧化酶、ATP合酶)嵌在线粒体内膜。电子沿呼吸链的转移提供的能量用于从基质中将质子泵入膜间隙，产生的电化学梯度驱动ATP的合成^[9]。

2.1 线粒体功能

线粒体是细胞能量代谢、活性氧(reactive oxygen species，ROS)产生所必需的，且控制细胞的生与死，被称为真核细胞的动力工厂，产生大部分ATP以驱动细胞的生命活动^[10]。线粒体的主要功能氧化磷酸化，是通过沿呼吸链的电子转移实现的，在此过程中的副产物ROS，在电子与氧相互作用到达ETC的末端复合体之前所产生，既为重要的信号分子又是高活性物质，可诱导各种细胞成分的损伤，ROS在连接线粒体功能障碍和与衰老相关的生理表型中可能发挥着重要作用^[11]。线粒体在调解氨基酸的生物合成、脂肪酸氧化、类固醇代谢、中间代谢途径、钙平衡、清除自由基等方面还具有至关重要的作用^[9]。

线粒体功能障碍在多细胞生物中具有多效性。线粒体功能障碍与神经退行性疾病和神经肌肉疾病、缺血再灌注损伤、糖尿病、肥胖、遗传性线粒体疾病及癌症的发生相关^[8,12,13]。线粒体功能障碍是胰岛素抵抗、肥胖和2型糖尿病的影响因素^[14]。神经元对线粒体功能障碍显得尤为脆弱且多种线粒体疾病导致神经退化。线粒体功能障碍也可导致ATP产生减少、线粒体钙缓冲能力破坏及ROS生成。线粒体促进神经元的衰老和与年龄有关的神经退行性疾病，主要与mtDNA突变的积累、ROS产生、线粒体代谢异常和贮钙改变有关^[12,15,16]。衰老也是神经退行性疾病包括运动神经元疾病最重要的危险因素^[12,17]。线粒体还是细胞死亡和程序性细胞死亡的关键调节者，可能参与控制肌肉萎缩及神经系统退化过程^[18]。线粒体退化引起的神经系统疾病往往与特定大脑区域的细胞丧失相关，胱冬肽酶依赖性及非依赖性的途径似乎参与了与神经退行性疾病相关的神经元的损伤。衰老大鼠Bax基因转录增加及Bcl-2蛋白减少与这些动物中观察到的细胞凋亡增加相关^[19]。细胞死亡也与其他衰老过程相关，包括：ROS含量增加导致线粒体分裂并促进神经细胞死亡^[20,21]，增加胞质溶胶Ca²⁺浓度水平及改变线粒体Ca²⁺缓冲，促进线粒体去极化或增加激活线粒体通透性转换(mitochondrial permeability transition，MPT)^[22]。

肿胀是线粒体功能障碍的标志及通透性转换的一个指示器。线粒体外膜破裂，作为线粒体基质肿胀的结果，随后致凋亡蛋白，如胱冬肽酶酶原、凋亡诱导因子(apoptosis inducing factor，AIF)、Smac/DIABLO蛋白和细胞色素c，释放进入细胞质^[23]。MPT是细胞凋亡的中心环节，可以通过线粒体通透性转换孔(MPTP)开放介导，因此可能在衰老的心肌病理中发挥作用^[24]。MPTP以多蛋白复合体形式存在，目前组成未知，跨线粒体内外膜。研究证实亲环蛋白-D在孔道开放中的作用，而调节作用归因于ANT^[25]，VDAC的参与最近被排除^[26]。

MPT在基质高钙条件下被诱导，尤其是在伴随氧化应激、高磷酸及低腺嘌呤核苷酸浓度时被诱导^[27]。高钙和氧化应激条件触发MPTP开放，引起包括 H₂O 等小分子突然涌入，导致膜电位改变，线粒体肿胀和外膜破裂，释放膜间隙促凋亡蛋白(细胞色素c、AIF和核酸内切酶G)^[28]。MPT诱导破坏内膜的通透性屏障，从而破坏膜电位和pH梯度^[23]。ROS通过降低线粒体膜电位及促使MPTP开放作为细胞凋亡信号分子^[29]。MPTP开放是缺血再灌注后细胞死亡的主要原因，MPTP开放使分子量低于1500 Da的溶质对线粒体内膜通透性突然增加，导致基质肿胀，释放细胞色素c。MPTP开放由线粒体Ca²⁺超载、膜电位降低和氧化应激所引发^[30]。诱导MPTP与不可逆损伤、细胞死亡的启动有关^[31]。

细胞凋亡随着年龄的增长显著增加，并可能引发肌症和其他与年龄相关的功能下降。许多研究将细胞凋亡速率与肌症或骨骼肌功能的标志相关联^[32,33]。在人类中，凋亡细胞的百分比随年龄增加^[34]。人和动物研究表明，胱冬肽酶非依赖性途径随年龄上调，而胱冬肽酶依赖性途径并非如此^[32]。研究发现老年人骨骼肌中AIF基因转录增加，但Bax、Bcl-2、胱冬肽酶-3表达没有改变^[35]，胱冬肽酶-3或-7活性没有改变^[34]。研究发现MPTP也变得更容易被打开^[36,37]，胱冬肽酶非依赖性的细胞凋亡蛋白AIF和核酸内切酶G的含量与活性随年龄增加^[36,38]。最近研究表明，细胞凋亡的敏感性和标志是年龄和纤维类型特异性的^[36,39-40]。

除ROS源作用，越来越多的证据表明线粒体在信号的整合和放大中的作用。线粒体可通过胱冬肽酶依赖或非依赖性的信号传导机制诱导细胞凋亡^[32,41]。胱冬肽酶依赖的信号传导依赖于从线粒体内释放细胞色素c，其触发称为胱冬肽酶的半胱氨酸蛋白酶级联作用，导致细胞凋亡。细胞色素c和其他促凋亡因子从线粒体释放，细胞色素c与凋亡蛋白酶活化因子-1(Apaf-1)和胱冬肽酶原-9结合形成复合体，称为凋亡体，凋亡体然后分裂并激活胱冬肽酶原-9，作用于胱冬肽酶-3，胱冬肽酶-3依次激活 DNA 酶以降解 DNA，并启动细胞降解。在胱冬肽酶非依赖性的途径中，线粒体释放AIF和核酸内切酶G，然后诱导染色质凝聚及DNA片段化。凋亡触发剂的释放通过2种机制调节：(1)促凋亡蛋白(如Bax)和抗凋亡蛋白(如Bcl-2)的平衡，特别是来自Bcl-2家族的，其控制OMM稳定性并形成线粒体凋亡诱导通道；(2)MPTP，促凋亡因子从线粒体释放时发生线粒体片段化，这一步取决于通过动力素相关蛋白1(dynamin-related protein 1，Drp1)增加分裂以及阻止线粒体融合^[39,42]。

线粒体是影响细胞死亡和存活信号的一个关键集成点，其中氧化磷酸化系统中一个关键的电子载体，细胞色素c，从线粒体膜间隙释放到胞质溶胶，作为细胞凋亡的诱导事件^[43]。在某些情况下，这些事件的发生似乎需要氧化磷酸化系统的功能，而在其他情况下，氧化磷酸化功能障碍本身敏化细胞凋亡，甚至可直接诱导凋亡。氧化磷酸化功能障碍导致凋亡过程失调，使一些细胞不适当地自杀，而其他细胞，持续地受到各种不同损伤，虽未死亡，却导致生理功能衰退，也许可致细胞衰老。影响细胞凋亡的线粒体内信号本身可能是复杂的，涉及电化学质子梯度、ROS含量、代谢物和离子浓度及ATP水平的组合^[44]。

线粒体对许多细胞凋亡通路作为精细调控点，决定生或死，并发送多种信息给核及细胞质靶。因此，重要的决定将不取决于细胞核而是取决于线粒体。mtDNA缺失和线粒体功能缺失对核基因表达均有明显影响^[45]。2013年线粒体功能障碍被 Cell 杂志列为衰老的九大标志之一^[46]。可见，线粒体信号体系也参与细胞的动态平衡，负责细胞核→线粒体和线粒体→细胞核双向信息交换。机体95%以上的ROS来自线粒体电子漏，ROS水平升高可诱发线粒体膜电位降低和细胞凋亡^[47,48]。如何控制线粒体内ROS的生成并改善线粒体生物能学，防护线粒体损伤是研究者今后关注的热点。